Xaracoll

1.适应症和用途

Xaracoll适用于成人，可在腹股沟疝修补手术后长达24小时内放置在手术部位，以产生术后镇痛作用。

使用限制

在其他外科手术中，包括骨科和骨科手术，尚未确定安全性和有效性[见警告和注意事项（5.5）] 。

2.剂量和给药

重要剂量和管理信息

• Xaracoll将由经验丰富的临床医生或由经验丰富的临床医生管理，这些医生应精通与布比卡因接触引起的剂量相关毒性和其他急性紧急情况的诊断和管理。
• 局麻药的毒性作用是加和的。 Xaracoll植入后96小时内应避免额外的局部麻醉剂给药。如果根据临床需要无法避免额外使用Xaracoll进行局部麻醉，请监测患者与局部麻醉性全身毒性有关的神经和心血管作用[请参阅警告和注意事项（5.1），药物相互作用（7），过量（10）] 。
• 仅在可立即提供以下物品时，才使用Xaracoll：氧气，其他复苏药物，心肺复苏设备以及适当管理毒性反应和相关紧急情况所需的人员资源[请参阅警告和注意事项（5.1），不良反应（6），过量） （10）]。
• Xaracoll是作为无菌产品提供的，应使用无菌技术进行处理。 Xaracoll被设计为即用型产品，除了根据需要切割单个植入物以适应手术空间外，无需任何准备。
• Xaracoll的每个单剂量包装（袋）均包含三个植入物，这些植入物的总剂量为300 mg盐酸布比卡因。使用前请检查外包装袋和内泡罩包装。如果包装受损，请勿使用Xaracoll。
• Xaracoll的颜色为白色至灰白色，厚度均匀，尺寸约为5厘米×5厘米×0.5厘米。如果Xaracoll变色，含有异物或塌陷，压缩或变形，请勿使用。
• 避免过度处理和压缩Xaracoll。
• 放置之前，避免Xaracoll与液体接触。将Xaracoll植入物干燥放入手术部位。预润湿可能导致布比卡因从Xaracoll提前释放。

推荐剂量

• Xaracoll用于单剂量给药。 Xaracoll的推荐剂量为300毫克（3 x 100毫克植入物）。
• 尚未在临床试验中研究每位患者超过300 mg（3 x 100 mg植入物）的Xaracoll剂量。

放置说明

• 包含各个植入物的外袋和内泡罩包装均设计为可剥开的。无菌剥离打开外包装袋，然后取出并无菌剥离三个装有Xaracoll的内部泡罩包装。为避免在植入之前切割植入物，请勿使用剪刀或手术刀打开泡罩包装。
• 小心地从内部泡罩包装中取出Xaracoll，并在使用前检查每个植入物。
• 使用无菌技术，将每个Xaracoll植入物切成两半，然后再放入手术部位。将三半放在网孔放置位置的下方，将三半放在皮肤闭合的下方。
• 一旦将Xaracoll放置在手术部位并弄湿，可能会变得难以移动。放置后移动Xaracoll时请小心。

兼容性注意事项

尚未研究使用Xaracoll将其他局部麻醉剂（包括盐酸布比卡因）施用于手术部位的情况。

Xaracoll进行的研究表明，常用的手术材料（不可吸收的外科缝合线，延迟的可吸收的外科缝合线和手术网）不会受到Xaracoll的影响。

当施加局部消毒剂如碘伏（例如，聚维酮碘®），允许手术部位干燥施用Xaracoll之前。

3.剂量形式和强度

Xaracoll（盐酸布比卡因）植入物

• 每个植入物100 mg盐酸布比卡因（相当于88.8 mg布比卡因）;每个植入物的颜色为白色至灰白色，尺寸约为5厘米×5厘米×0.5厘米

4.禁忌症

Xaracoll禁忌于：

• 对酰胺类的任何局部麻醉剂或对Xaracoll的任何其他成分过敏的患者。
• 接受产科宫颈旁阻滞麻醉的患者。在该技术中使用布比卡因已导致胎儿心动过缓和死亡。

5.警告和注意事项

剂量相关毒性

局麻药的安全性和有效性取决于正确的剂量，正确的技术，适当的预防措施以及紧急情况的准备。局麻药的毒性作用是加和的。 Xaracoll植入后的96小时内应避免额外的局部麻醉剂给药。如果根据临床需要无法避免额外使用Xaracoll进行局部麻醉，请监测患者局部麻醉全身毒性相关的神经和心血管作用。服用Xaracoll后，应仔细，持续地监测心血管和呼吸（通气充足）生命体征和患者的意识状态。

中枢神经系统（CNS）毒性的早期预警迹象是躁动不安，焦虑，言语不连贯，头晕，口角麻木和刺痛，金属味，耳鸣，头晕，视力模糊，震颤，抽搐，中枢神经系统抑郁或嗜睡。延迟适当剂量管理的毒性，任何原因引起的通气不足和/或敏感性改变，可能导致酸中毒，心脏骤停，甚至可能导致死亡。根据临床情况考虑手术切除Xaracoll。

高铁血红蛋白血症

据报道高铁血红蛋白血症的病例与局部麻醉药的使用有关。尽管所有患者都有高铁血红蛋白血症的风险，但患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，先天性或特发性高铁血红蛋白血症，心脏或肺功能不全，6个月以下的婴儿以及同时接触氧化剂或其代谢物的患者更容易发生该病的临床表现。如果这些患者必须使用局部麻醉剂，建议密切监测高铁血红蛋白血症的症状和体征。

高铁血红蛋白血症的迹象可能立即发生，也可能在暴露后数小时延迟，其特征是皮肤发紫和/或血液异常变色。高铁血红蛋白水平可能会继续上升；因此，需要立即治疗以防止更严重的中枢神经系统和心血管不良反应，包括癫痫发作，昏迷，心律不齐和死亡。考虑去除Xaracoll并停止使用任何其他氧化剂。根据体征和症状的严重程度，患者可能会对支持治疗（例如氧气治疗，水合作用）作出反应。更严重的临床表现可能需要用亚甲蓝，交换输血或高压氧治疗。

肝功能不全患者的毒性风险

由于酰胺类局部麻醉药（例如布比卡因）是通过肝脏代谢的，因此考虑对接受Xaracoll治疗的中度至重度肝功能不全患者进行布比卡因全身毒性监测，以加强监测[见在特定人群中使用（8.6）] 。

心血管功能受损患者使用的风险

心血管功能受损（例如，低血压，心脏传导阻滞）的患者可能无法补偿与Xaracoll产生的AV传导延长相关的功能改变。密切监视患者的血压，心率和ECG变化。

未经批准使用会延迟骨愈合的风险

除开腹腹股沟疝修补术外，Xaracoll在外科手术中的安全性和有效性尚未确定，并且Xaracoll未获批准用于这些其他外科手术（例如整形外科手术）。一项评估截骨手术后盐酸布比卡因植入物对大鼠影响的研究表明，骨愈合受到抑制[参见非临床毒理学（13.2）] 。

6.不良反应

报告了以下临床上显着的不良反应，并在标签的“警告”部分中进行了描述：

• 剂量相关毒性[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 高铁血红蛋白血症[见警告和注意事项（5.2）]

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在11项临床研究中评估了Xaracoll的安全性，其中包括两项针对接受开放式单侧腹股沟疝修补术的患者的3期双盲，安慰剂植入物对照研究。总的来说，有612名患者接受了单剂量的Xaracoll治疗，总剂量范围为100 mg至300 mg盐酸布比卡因。 Xaracoll治疗的患者年龄在18至85岁之间（中位年龄为51岁），其中男性88％，白人88％，非裔美国人9％，其他所有种族3％。

在包括各种手术模型评估的Xaracoll药物开发计划中，安慰剂植入物治疗组有1例患者死亡，有16例经历了一项或多项严重不良事件。 Xaracoll治疗组有11名患者，安慰剂植入或比较治疗组有5名患者。 Xaracoll治疗组报告的严重不良反应包括伤口感染和血清肿。在膀胱吊带手术期间，在给予150 mg布比卡因胶原植入物的早期制剂后约四个小时，有一个患者的症状和体征与局部麻醉性全身毒性（LAST）一致。最后的治疗包括给予脂质乳剂和手术切除Xaracoll植入物。

Xaracoll给药后最常见的不良反应（发生率大于或等于2％且高于安慰剂植入物）为消化不良，头痛，阴囊肿胀，震颤，发热，视力模糊和血清肿。常见的切口部位不良反应（Xaracoll或安慰剂植入物组的发生率大于或等于2％或更高，与非植入物对照治疗组相比）为肿胀疼痛，其他并发症，手术后出院，红斑，裂开和炎。

在第3阶段安慰剂对照试验中报告了不良反应

在两项3期研究中，共有619例患者接受了开放性腹股沟疝修补术。病人在手术后接受全身麻醉和标准对乙酰氨基酚治疗，此外还需要静脉和口服吗啡。 Xaracoll给药后最常见的不良反应（发生率大于或等于2％且高于安慰剂植入物）为切口部位肿胀，消化不良，头痛，震颤，视力模糊，血清肿，阴囊肿胀，发热，口服感觉不足和手术后放电如表1所示。

上市后经验

据报道，自愿报告有下列不良反应，它们采用不同的布比卡因配方，通过不同的途径和不同的适应症给药。由于这些反应中有许多是自愿报告的，这些人口的大小不确定，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

布比卡因的不良反应是与其他酰胺类局部麻醉药有关的不良反应。这类药物不良反应的主要原因是血浆水平过高，这可能是由于剂量过大，无意中进行血管内注射或代谢缓慢降解所致。

需要立即采取对策的最常见的急性不良反应与中枢神经系统和心血管系统有关。这些不良反应通常与剂量有关，并且归因于血浆水平高，这可能是由于剂量过量，从注射部位快速吸收，耐受性降低或局部麻醉溶液的无意血管内注射引起的。

神经系统疾病：不良反应的特征在于中枢神经系统的兴奋和/或沮丧，包括躁动不安，焦虑，头晕，耳鸣，视力模糊，震颤，惊厥，嗜睡，神志不清，呼吸停止，恶心，呕吐，发冷，瞳孔收缩。

除硬膜外或尾部给药途径后的神经系统影响包括持续麻醉，感觉异常，虚弱和麻痹，所有这些反应缓慢，不完全或没有恢复。

与使用局部麻醉剂相关的不良神经系统反应的发生率可能与所施用的局部麻醉剂的总剂量有关，并且还取决于所用的特定药物，给药途径和患者的身体状况。

心脏疾病：高剂量导致高血浆水平和相关的心肌抑制，心输出量减少，心脏传导阻滞，低血压，心动过缓，室性心律失常，包括室性心动过速和室颤，以及心脏骤停。

免疫系统疾病：由于对布比卡因或其他制剂成分敏感，因此发生了过敏型反应。这些反应的特征是荨麻疹，瘙痒，红斑，血管神经性水肿（包括喉头水肿），心动过速，打喷嚏，恶心，呕吐，头晕，晕厥，晕厥，出汗过多，体温升高和严重低血压。已经报道了酰胺型局麻药组成员之间的交叉敏感性。

7.药物相互作用

局部麻醉药

局麻药的毒性作用是累加的。 Xaracoll植入后96小时内应避免额外的局部麻醉剂给药。如果根据临床需要无法避免额外使用Xaracoll进行局部麻醉，请监测患者局部麻醉全身毒性相关的神经和心血管作用[见剂量和用法（2.1） ，警告和注意事项（5.1） ，过量（10） ] 。

血红蛋白血症相关药物

同时使用以下药物（包括其他局部麻醉剂）的患者，接受局麻药治疗的患者可能发生高铁血红蛋白血症的风险增加：

8.在特定人口中的使用

怀孕

风险摘要

没有针对孕妇使用Xaracoll进行的研究来告知药物相关不良发展结果的风险。在动物研究中，当布比卡因以临床相关剂量在器官发生过程中皮下给予怀孕的兔子皮下注射时，注意到胎胚致死性。在大鼠产前和产后发育研究（从植入到断奶的给药）中观察到幼崽的存活率降低了，其剂量水平相当于每日最大推荐人类剂量（MRHD）。根据动物数据，告知孕妇胎儿的潜在风险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

人工或分娩

局部麻醉剂迅速穿过胎盘[见药代动力学（12.3） ] 。毒性的发生率和程度取决于所执行的程序，所用药物的类型和数量以及给药的技术。产妇，胎儿和新生儿的不良反应涉及中枢神经系统，周围血管张力和心脏功能的改变。

数据

动物资料

当盐酸布比卡因以临床相关剂量皮下注射给怀孕的大鼠和兔子时，会产生发育毒性。

在器官发生期间（植入至硬pa闭合），盐酸布比卡因分别以4.4、13.3和40 mg / kg的剂量皮下给予大鼠，并以1.3、5.8和22.2 mg / kg的剂量给予兔子。在大鼠中未观察到高达40 mg / kg的胚胎-胎儿效应，该剂量可导致母体致死率增加。以60千克妇女的mg / m 2体表面积（BSA）计算时，该剂量约为每日最大推荐人剂量（MRHD）300毫克的1.3倍。在没有母体毒性的情况下，在高剂量（基于BSA的MHRD的1.4倍）下，兔子的胚胎胎儿死亡增加。胎儿的未观察到的不良反应水平约为MRHD的0.4倍（基于BSA）。

在大鼠的产前和产后发育研究（从植入到断奶的给药）以4.4、13.3和40 mg / kg / day的皮下剂量进行时，在高剂量下观察到幼崽存活率降低。以BSA为基础，高剂量约为每日MRHD的1.3倍。

哺乳期

风险摘要

据报道布比卡因会从人乳中排泄，这提示哺乳期婴儿理论上可能会接触到一定剂量的药物。没有有关该药物在母乳喂养婴儿中的作用或该药物对产奶量的影响的可用信息。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Xaracoll的临床需求以及Xaracoll或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在Xaracoll 3期研究的患者总数中（N = 411），有60名年龄大于或等于65岁的患者和14名年龄大于或等于75岁的患者。在这些患者和年轻患者之间未观察到疗效和安全性的总体差异。 Xaracoll的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在疗效或安全性方面存在差异，但是不能排除某些老年患者具有更高的敏感性。

在布比卡因的临床研究中，老年和年轻患者之间观察到各种药代动力学参数的差异。已知布比卡因基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更有可能肾功能下降，因此监测肾功能可能有用。尚未研究年龄（老年人与年轻人）对Xaracoll药代动力学的影响。

肝功能不全

酰胺类局部麻醉药（例如布比卡因）被肝脏代谢。患有严重肝病的患者由于无法正常代谢局麻药，因此更有可能产生毒性血浆浓度和潜在的局麻药全身毒性。考虑在中度至重度肝病患者中增加对局部麻醉剂全身毒性的监测[见警告和注意事项（5.3） ，临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全

已知布比卡因基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。患有严重肾脏疾病的患者可能更容易接受酰胺类局部麻醉药的潜在毒性。考虑增加对肾病患者局部麻醉药全身毒性的监测[见临床药理学（12.3） ]。

10.过量

临床表现

局麻药引起的急症一般与局麻药治疗期间遇到的高血浆浓度有关[见警告和注意事项（5.1） ，不良反应（6） ] 。

如果不立即治疗，由布比卡因的直接作用引起的同时伴有缺氧，高碳酸血症，酸中毒和心肌抑制的抽搐可能会导致心律不齐，心动过缓，心搏停止，心室纤颤或心脏骤停。可能发生呼吸异常，包括呼吸暂停。如果发生心脏骤停，成功的结局可能需要长期的复苏努力。

管理

系统性毒性反应管理的第一步包括立即注意建立和维护专利气道，以及使用能够通过面罩立即使气道产生正压的输送系统，以100％氧气进行有效的辅助或受控通气。如果在维持呼吸道通畅方面遇到困难，或者需要长期（辅助或控制）通气支持，则可以在首次通过口罩给氧气后，使用临床医生熟悉的药物和技术进行气管插管。

如有必要，使用药物治疗抽搐。静脉推注苯二氮卓类药物将抵消与Xaracoll有关的CNS刺激。采取通风措施后，立即评估循环的充分性。循环性抑郁症的支持治疗可能需要提前心脏生命支持措施。

根据临床情况考虑手术切除Xaracoll。

11.说明

Xaracoll含有布比卡因，一种酰胺类局部麻醉药，作为活性药物成分。每个Xaracoll胶原植入物（5厘米×5厘米×0.5厘米）均包含100毫克布比卡因HCl（相当于88.8毫克布比卡因）和75毫克纯化的I型胶原。

每个植入物都单独包装在无菌泡罩包装中。将三个植入物包装在一次性无菌袋中，以容纳总计300 mg盐酸布比卡因（相当于266.4 mg布比卡因）和225 mg纯化的I型胶原。

该产品的可吸收和可生物降解的胶原蛋白成分起着惰性递送系统的作用，并通过从多孔胶原蛋白植入物中扩散而释放出布比卡因，并随着时间的流逝而溶解。

有效成分

盐酸布比卡因是1-丁基-N-（2,6-二甲基苯基）-2-哌啶甲酰胺盐酸盐一水合物，白色结晶粉末，可自由溶于95％乙醇，可溶于水，并微溶于丙酮。布比卡因的分子式为C 18 H 28 N 2 O，分子量为288.4。它具有以下结构式：

12.临床药理学

作用机理

布比卡因可能通过增加神经电刺激的阈值，减慢神经冲动的传播并降低动作电位的上升速度来阻止神经冲动的产生和传导。临床上，神经功能丧失的顺序是（1）疼痛，（2）体温，（3）触摸，（4）本体感受和（5）骨骼肌张力。

药效学

布比卡因的全身吸收对心血管系统和中枢神经系统产生影响。在以正常治疗剂量达到的血药浓度下，心脏传导，兴奋性，耐火性，收缩性和外周血管阻力的变化极小。但是，有毒的血液浓度会降低心脏传导和兴奋性，这可能导致房室传导阻滞，室性心律失常和心脏骤停，有时会导致死亡。另外，心肌收缩力降低并且发生外周血管舒张，导致心输出量和动脉血压降低。在意外的血管内注射布比卡因液体制剂后，这些心血管变化更有可能发生。

全身吸收后，布比卡因可引起中枢神经系统刺激，中枢神经系统抑制或两者。明显的中枢刺激表现为躁动不安，震颤和发抖发展为抽搐，然后抑郁和昏迷最终发展为呼吸停止。然而，布比卡因对延髓和较高的中枢具有主要的抑制作用。可能在没有事先激发状态的情况下发生了压下阶段。

药代动力学

开放性腹股沟疝修补术中Xaracoll在手术部位的局部放置导致布比卡因的血浆水平在第一个测量的时间点（0.5小时）和整个96小时的观察期内可检测到[见警告和注意事项（5.1） ] 。应用Xaracoll后布比卡因的全身血浆水平与局部疗效不相关。

吸收性

布比卡因的全身吸收率取决于给药的总剂量，给药途径和给药部位的血管。

表2列出了在疝气成形术中放置在手术部位后Xaracoll的药代动力学参数。

在Xaracoll临床程序中观察到的最高布比卡因血浆浓度为1230 ng / mL，这是在将3台Xaracoll 100 mg植入物（总布比卡因HCl剂量为300 mg）植入一名患者的手术部位后2小时发生的。

分配

布比卡因从Xaracoll释放后会被全身吸收。包括布比卡因在内的局部麻醉剂在某种程度上分布于人体的所有组织，在肝脏，肺，心脏和脑等高度灌注的器官中发现的浓度较高。

包括布比卡因在内的局部麻醉药似乎通过被动扩散穿过胎盘。扩散的速率和程度受（1）血浆蛋白结合程度，（2）电离程度和（3）脂质溶解度程度控制。胎儿/母亲局部麻醉药的比例似乎与血浆蛋白结合程度成反比，因为只有游离的，未结合的药物可用于胎盘转移。具有高蛋白结合能力（95％）的布比卡因具有较低的胎儿/母亲比率（0.2至0.4）。胎盘转移的程度还取决于药物的离子化程度和脂质溶解度。脂溶性非离子药物，如布比卡因，很容易从母体循环中进入胎儿血液。

消除

代谢

酰胺类局部麻醉药（如布比卡因）主要是通过与葡萄糖醛酸结合而在肝脏中代谢。 Pipecoloxylidine是布比卡因的主要代谢产物。从组织分布中消除药物在很大程度上取决于循环中结合位点能否将其携带到肝脏进行代谢。

排泄

布比卡因从Xaracoll释放并被系统吸收后，布比卡因的排泄量预计与其他布比卡因制剂相同。

肾脏是大多数局部麻醉药及其代谢产物的主要排泄器官。布比卡因只有6％不变地排泄在尿液中。

特定人群

年龄

局部麻醉药的各种药代动力学参数（如布比卡因）可能会随着患者年龄的增长而发生显着变化[参见老年用药（8.5） ]。

肝功能不全

局部麻醉药的各种药代动力学参数会因存在肝脏疾病而发生显着变化。患有肝病的患者，尤其是患有严重肝病的患者，可能更容易接受酰胺类局部麻醉药的潜在毒性[请参见在特定人群中使用（8.6） ]。

肾功能不全

肾脏疾病的存在，影响尿液pH值和肾血流量的因素可能会显着改变局部麻醉药的各种药代动力学参数[请参阅警告和注意事项（5.1） ，在特定人群中使用（8.7） ，老年患者使用（8.5） ] 。

13.非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

尚未在动物中进行长期研究以评估盐酸布比卡因的致癌性。

诱变

在细菌反向突变测定，体外哺乳动物细胞基因突变测定和体内哺乳动物红细胞微核测定中，布比卡因不具有致突变性或致死性。

生育能力受损

布比卡因对生育的影响尚未确定。

动物毒理学和/或药理学

与单独使用盐水，布比卡因或安慰剂胶原蛋白植入物相比，布比卡因拼贴基质植入物在大鼠截骨模型中延迟了骨愈合。这些延迟的临床意义尚不清楚。

14.临床研究

Xaracoll的有效性和安全性已在两项在全麻下进行腹股沟开放式腹股沟修补术的患者的随机，多中心，双盲，安慰剂对照的3期临床试验中评估。

在研究1中，招募了298名患者。平均年龄为53.2岁（19至86岁），患者主要为男性（96％）。在研究2中，招募了312名患者。平均年龄为49.7岁（18至85岁），患者主要为男性（98％）。在每个研究中，将三个Xaracoll植入物切成两半，每个植入物均包含100 mg盐酸布比卡因。将三半放入网状放置部位下方的疝气修补部位。闭合肌肉/筋膜层，将剩余的三半放在筋膜/肌肉闭合与皮肤闭合之间。安慰剂由三只不含布比卡因HCl的植入物组成，准备和放置方式相似。据报道使用低剂量利多卡因，局部或皮下注射用于静脉内导管放置，或在手术和放置Xaracoll之前在全身麻醉诱导期间静脉内使用。

患者在长达72小时的多个时间点使用0到10的数字评分量表对疼痛强度进行评分。术后立即根据需要允许患者接受胃肠外吗啡抢救药物。耐受口服摄入后，患者接受标准的对乙酰氨基酚方案（每天口服650 mg，每日3次），并根据需要提供速释口服吗啡（15 mg）。

主要结果指标是时间0到24小时之间的疼痛强度的时间加权总和（SPI24）。次要终点是从时间0到24小时的总使用阿片类药物镇痛（TOpA24），从时间0到48小时的总疼痛强度的时间加权总和（SPI48），从时间0到48小时的总阿片类药物镇痛（TOpA48） ，从时间0到72小时的疼痛强度的时间加权总和（SPI72）和从时间0到72小时的阿片类镇痛的总使用量（TOpA72）。

在研究1和研究2中，与SPI 24和TOpA24中的安慰剂相比，Xaracoll的治疗效果具有统计学意义。与SPI72和TOpA72中的安慰剂相比，Xaracoll的治疗效果无统计学意义。表3显示了术后最初24小时的平均疼痛强度总和。

SD =标准偏差； CI =置信区间；
SPI（疼痛强度总和）：

在Xaracoll和安慰剂治疗组中，在72小时内未接受阿片类药物挽救性镇痛的患者比例分别在研究1中为36％和22％，在研究2中分别为28％和12％。在研究1中，Xaracoll和安慰剂治疗组的首次阿片类药物止痛镇痛分别为11小时和1小时，在研究2中分别为6小时和1小时。

16.供应/存储和处理方式

Xaracoll (bupivacaine HCl) implant is supplied as three white to off-white sterile surgical implants (approximately 5 cm × 5 cm × 0.5 cm), each containing 100 mg bupivacaine HCl in individually sealed blister packages. A tray of three blister packages in a sterile pouch is provided in one carton. Xaracoll is available as:

• Four single-use cartons, each containing one pouch containing 3 x 100 mg implants (NDC 51715-100-04)
• Ten single-use cartons, each containing one pouch containing 3 x 100 mg implants (NDC 51715-100-10)

存储

Xaracoll should be stored at 20°C to 25°C (68°F to 77°F), excursions permitted between 15°C and 30°C (between 59°F and 86°F). Brief exposure to temperatures up to 40°C (104°F) may be tolerated provided the mean kinetic temperature does not exceed 25°C (77°F); however, such exposure should be minimized.

处理方式

Prior to surgical placement:

• Do not use if pouch or blister packaging has been compromised
• Avoid excessive handling
• Keep away from moisture
• Maintain sterility

17.患者咨询信息

Allergic-Type Reactions

Assess if the patient has had allergic-type reactions to amide-type local anesthetics or to other formulation ingredients [see Contraindications (4) , Adverse Reactions (6) ] .

高铁血红蛋白血症

告知使用局麻药的患者可能会导致高铁血红蛋白血症，这是一种严重的疾病，必须立即治疗。 Advise patients or caregivers to seek immediate medical attention if they or someone in their care experience the following signs or symptoms: pale, gray, or blue colored skin (cyanosis);头痛;心跳加快；气促;头昏眼花;或疲劳。

Innocoll Pharmaceuticals Limited
Athlone, Ireland N37 VW42

USA Patent Number: RE47,826 E

Sep 2020; Version 1.6

NDC 51715-100-03

Xaracoll ®

(bupivacaine HCl) implant

100 mg per implant

Pharmacist: Please dispense as 1 pouch

For surgical implantation

仅Rx

1 POUCH CONTAINING

3 x 100 mg STERILE IMPLANTS

LOT: EXP:

NDC 51715-100-03

Xaracoll ®

(bupivacaine HCl) implant

100 mg per implant

仅Rx

1 POUCH CONTAINING 3 x 100 mg STERILE IMPLANTS

Each implant contains: bupivacaine HCl 100 mg (equivalent to 88.8 mg bupivacaine)

Dosage: 3 implants equivalent to 300 mg of bupivacaine HCl

Store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions permitted between 15°C and 30°C (between 59°F and 86°F).

Do not use if pouch or blister packaging is damaged.

Pharmacist: Please dispense as 1 pouch

For surgical implantation

innocoll

Distributed by: Innocoll Pharmaceuticals Ltd. Athlone, Ireland N37 VW42

NDC 51715-100-10

Xaracoll ®

(bupivacaine HCl) implant

100 mg per implant

仅Rx

CONTAINS 10 SINGLE-USE CARTONS, EACH CONTAINING 1 POUCH CONTAINING 3 x 100 mg STERILE IMPLANTS

Each implant contains: bupivacaine HCl 100 mg (equivalent to 88.8 mg bupivacaine)

Dosage: 3 implants equivalent to 300 mg of bupivacaine HCl

Store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions permitted between 15°C and 30°C (between 59°F and 86°F).

Do not use if pouch or blister packaging is damaged.

Pharmacist: Please dispense as a single-use carton containing 1 pouch

For surgical implantation

发行人：

Innocoll Pharmaceuticals Ltd. Athlone, Ireland N37 VW42

innocoll

NDC 51715-100-04

Xaracoll ®

(bupivacaine HCl) implant

100 mg per implant

仅Rx

CONTAINS 4 SINGLE-USE CARTONS, EACH CONTAINING 1 POUCH CONTAINING 3 x 100 mg STERILE IMPLANTS

Each implant contains: bupivacaine HCl 100 mg (equivalent to 88.8 mg bupivacaine)

Dosage: 3 implants equivalent to 300 mg of bupivacaine HCl

Store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions permitted between 15°C and 30°C (between 59°F and 86°F).

Do not use if pouch or blister packaging is damaged.

Pharmacist: Please dispense as a single-use carton containing 1 pouch

For surgical implantation

innocoll

Distributed by: Innocoll Pharmaceuticals Ltd. Athlone, Ireland N37 VW42

注意：本文档包含有关布比卡因的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于商标名称Xaracoll。

对于消费者

适用于布比卡因：注射液

需要立即就医的副作用

布比卡因（Xaracoll中包含的活性成分）及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用布比卡因时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生或护士：

发病率未知

• 焦虑
• 模糊的视野
• 灼烧，爬行，发痒，麻木，刺，“针刺”或刺痛感
• 胸痛或不适
• 寒冷，湿润，皮肤苍白
• 混乱
• 耳朵持续发出铃声或嗡嗡声或其他无法解释的声音
• 咳嗽
• 减少尿频和尿量
• 排尿困难（运球）
• 吞咽困难
• 灰心
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 睡意
• 激动
• 错误或异常的幸福感
• 快速或不规则心跳
• 感到悲伤或空虚
• 普遍的不适感
• 听力损失
• 荨麻疹，瘙痒，皮疹
• 没有协助就无法呼吸
• 易怒
• 食欲不振
• 失去兴趣或愉悦
• 恶心
• 排尿疼痛
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 躁动
• 癫痫发作
• 严重头痛
• 发抖
• 心律缓慢
• 减慢劳动
• 脖子或背部僵硬
• 出汗
• 胸闷
• 麻烦集中
• 睡眠困难
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐
• 脸部肌肉无力

不需要立即就医的副作用

布比卡因可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

发病率未知

• 射精异常
• 性能力或性欲下降
• 失去膀胱和肠管
• 生殖器感觉和性功能的丧失
• 腿没有感觉
• 麻木
• 无法移动腿

对于医疗保健专业人员

适用于布比卡因：复方散剂，注射剂，注射液，鞘内溶液，静脉内溶液

一般

最常报告的副作用是急性不良反应，需要立即采取对策与中枢神经系统和心血管系统有关。不良反应的主要原因是血浆水平过高，这可能是由于用药过量，无意中进行血管内注射或代谢缓慢降解所致。很难将药物本身引起的不良反应与神经阻滞的生理作用（例如，血压降低，心动过缓，暂时性尿retention留），直接（例如脊柱血肿）或间接（例如脑膜炎，硬膜外脓肿）或通过针刺或与脑脊漏相关的事件（例如硬膜后穿刺头痛）。 ^[参考]

心血管的

十分常见（10％或更多）：低血压，心动过缓

常见（1％至10％）：高血压

罕见（小于0.1％）：心脏骤停，心律不齐

未报告频率：心输出量减少，心脏传导阻滞，室性心动过速，室颤，心肌抑制，心血管衰竭，母亲低血压^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：感觉异常，硬膜后穿刺头痛，头晕

罕见（0.1％至1％）：轻瘫，感觉异常，惊厥，周围感觉异常，神志不清，震颤，头昏眼花，构音障碍

罕见（少于0.1％）：截瘫，瘫痪，神经病，蛛网膜炎，完全无意的脊髓阻滞，周围神经损伤

未报告频率：括约肌失去控制，脑膜炎，颅神经麻痹，晕厥，高/总的脊髓阻滞，口齿不清，嗜睡，脊髓血肿^[参考]

胃肠道

很常见（10％或更多）：恶心

普通（1％至10％）：呕吐

未报告频率：大小便失禁，吞咽困难，舌头麻木^[参考]

本地

未报告频率：持续麻醉^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：尿retention留，尿失禁

未报告频率：会阴部感觉丧失，性功能丧失^[参考]

呼吸道

罕见（小于0.1％）：呼吸抑制

未报告频率：呼吸停止，喉水肿，打喷嚏，呼吸麻痹，缺氧，高碳酸血症^[参考]

其他

罕见（0.1％至1％）：耳聋，耳鸣

未报告频率：碱性磷酸酶增加，胆红素增加，发冷，虚弱，败血性脑膜炎，分娩延迟，温度升高，钳子分娩增加，热感，感冒/麻木^[参考]

免疫学的

稀有（小于0.1％）：过敏反应，过敏性休克

未报告频率：过敏反应^[参考]

眼科

罕见（0.1％至1％）：视力不佳

稀有（少于0.1％）：复视

未报告频率：视力模糊，瞳孔缩小^[参考]

精神科

未报告的频率：躁动不安，焦虑，抑郁，激动，神经质，恐惧，欣快，神志不清^[Ref]

肝的

未报告频率：肝功能障碍，ALT增加，AST增加^[参考]

皮肤科

未报告频率：荨麻疹，瘙痒，红斑，血管性水肿，出汗过多，皮肤病变^[参考]

肌肉骨骼

罕见（0.1％至1％）：肌肉无力，背痛，肌肉抽搐

未报告的频率：关节疼痛，僵硬，运动减退

上市后报告：软骨分解^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。