Xermelo的适应症和用法

Xermelo被指定与生长抑素类似物（SSA）治疗联合用于SSA治疗控制不充分的成人，用于治疗类癌综合症腹泻。

Xermelo剂量和管理

对于腹泻未通过SSA治疗有效控制的患者，成人Xermelo的推荐剂量为每日250毫克，每日三次。

行政

• 与食物一起服用Xermelo [请参阅临床药理学（ 12.3 ），临床研究（ 14 ）] 。
• 当将短效奥曲肽与Xermelo组合使用时，应在给药Xermelo后至少30分钟使用短效奥曲肽[参见临床药理学（ 12.3 ），临床研究（ 14 ）] 。
• 如果错过剂量，请在常规时间服用下一个剂量。不要同时服用2剂，以弥补错过的剂量。
• 如果出现严重的便秘，请停用Xermelo [见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

剂型和优势

片剂：250 mg替曲三汀乙酯；白色至灰白色，有涂层，呈椭圆形，一侧凹有“ TE”，另一侧凹有“ 250”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

便秘

Xermelo减少肠蠕动的频率。在一项为期12周的安慰剂对照试验中，患者每天排便4次或以上，在接受Xermelo推荐剂量以上治疗的45名患者中，有2名报告便秘。一名患者的便秘严重，导致住院。在延长的36周内，高于推荐剂量的115例患者中有10例报告便秘：1例出现肠穿孔，1例阻塞。在另一项为期12周的安慰剂对照试验中，患者每天的排便次数少于4次，接受推荐剂量的Xermelo治疗的25名患者中有4名报告便秘。考虑到患有转移性类癌的患者可能胃肠道壁完整性受损，请监测服用Xermelo的患者的便秘情况和/或严重，持续或恶化的腹痛。如果出现严重的便秘或严重的持续性或加重性腹痛，请停止Xermelo的使用[见用法和用量（ 2 ），不良反应（ 6.1 ）] 。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Xermelo在一项90名患有转移性神经内分泌肿瘤和类癌综合征腹泻的患者的双盲，安慰剂对照临床试验中进行了研究。尽管使用稳定剂量的SSA治疗至少3个月，患者仍报告每天排便4至12次[参见临床研究（ 14 ）] 。安慰剂或Xermelo 250 mg每天服用3次，持续12周。并用抗腹泻药（例如洛哌丁胺）的比例为43％（安慰剂和Xermelo组分别为36％和51％），胰酶替代药物的使用比例为39％（安慰剂和Xermelo组为36％和42％）在12周的双盲试验期间，分别有29％的患者（和安慰剂和Xermelo组分别为24％和33％）和阿片类镇痛剂。

下表1列出了在试验的12周安慰剂对照期间，Xermelo组的不良反应发生率至少为5％（N = 45），大于安慰剂的发生率（N = 45）。

在另一项针对类癌综合征腹泻且每天排便次数少于4次的患者的安慰剂对照临床试验中，腹痛（包括上腹和下腹痛，腹胀和胃肠道痛）的以下其他不良反应（表1中未列出） ）在Xermelo治疗组中至少有5％的患者报告了便秘和便秘​​，并且发生率高于安慰剂[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

较不常见的不良反应：

以下是在临床试验的12周安慰剂对照期间，少于5％接受Xermelo的患者中发生的不良反应的列表：

研究：碱性磷酸酶增加，丙氨酸氨基转移酶增加和天冬氨酸氨基转移酶增加。

据报道，在试验的12周双盲期后的36周开放标签延长期内，使用Xermelo治疗的一名患者出现粪便瘤。

药物相互作用

CYP3A4底物

Xermelo的同时使用可能通过减少其全身暴露而降低作为CYP3A4底物的药物（例如，咪达唑仑）的功效。监测次优疗效，并在必要时考虑增加伴随CYP3A4底物的剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

短效奥曲肽

将短效奥曲肽与Xermelo并用可显着降低telotristat乙基和telotristat活性代谢产物的全身暴露。如果需要将短效奥曲肽与Xermelo联合治疗，则应在施用Xermelo后至少30分钟使用短效奥曲肽[见临床药理学（ 12.3 ），临床研究（ 14 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有关于孕妇使用Xermelo的人类数据可告知与药物相关的风险。在动物生殖研究中，在器官形成过程中以高达750 mg / kg /天的剂量（在RHD暴露量的9倍[推荐的人类剂量]）向大鼠口服口服口服三苯三嗪乙酯，未观察到对胚胎胎儿发育的影响。 。在250毫克/千克/天或更高的剂量下（剂量为RHD暴露量的15倍左右），在器官发生过程中用口服三苯乙妥英乙酯治疗怀孕的兔子会产生母体毒性和植入后损失，并在500毫克/千克/天的情况下减少胎儿体重一天（大约是RHD暴露量的33倍）。在一项产前/产后发育研究中，在母体口服剂量为500 mg / kg / day（约为RHD暴露量的5倍）的出生后第0至4天，观察到大鼠后代死亡率增加。通过泌乳发生器官发生[见数据] 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在器官生成过程中，口服泰洛司他乙酯以高达750 mg / kg /天的剂量（约为RHD活性代谢物的AUC（血浆浓度-时间曲线下的面积）的9倍）对大鼠进行胚胎-胎儿发育研究。对胚胎胎儿发育无害。

在器官发生过程中口服泰洛司他乙基治疗的怀孕兔子，剂量为250和500 mg / kg / day时，植入后损失的发生率增加（约为RHD活性代谢产物的AUC的15倍），并且在出生时胎儿体重减少观察到500 mg / kg /天（RHD中活性代谢物的AUC的33倍左右）。在250和500 mg / kg / day时，对胚胎胎儿发育的不利影响与母体毒性（体重增加和/或死亡率受损）有关。在125 mg / kg /天，未观察到对胚胎胎儿发育的不利影响（约为RHD活性代谢物的AUC的5倍）。

在大鼠中通过泌乳在器官发生过程中口服100、200和500 mg / kg /天的telotristat乙酯进行了产前/产后发育研究。在产妇剂量为500 mg / kg / day的产后第0至4天，观察到幼仔死亡率的增加（约为RHD活性代谢产物的AUC的5倍）。在存活的后代中，通过母体剂量高达500 mg / kg / day的后代成熟，未观察到发育异常或对生长，学习和记忆或生殖性能的影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳或动物乳中存在三苯乙妥司他乙基，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。局部胃肠道和全身接触泰洛司他乙基对母乳喂养婴儿的影响尚不清楚。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Xermelo的临床需求以及Xermelo或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

临床注意事项

监测母乳喂养婴儿的便秘症状。

儿科用

Xermelo在小儿患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在Xermelo的一项临床试验中，有45位患者中有19位（42％）年龄在65岁以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

Xermelo说明

Xermelo（telotristat乙基）片剂含有telotristat乙基，它是色氨酸羟化酶抑制剂teletristat的ipetate。依托泊司他特泊酯是[[S]-乙基2-氨基-3-（4-（2-氨基-6-（（R）-1-（4-氯-2-（3-甲基- 1H-吡唑-1-基）苯基）-2,2,2-三氟乙氧基）嘧啶-4-基）苯基）丙酸酯]，然后水解为活性代谢物（S）-2-氨基-3-（4 -（2-氨基-6-（（R）-1-（4-氯-2-（3-甲基-1H-吡唑-1-基）苯基）-2,2,2-三氟乙氧基）嘧啶-4-酰基）苯基）丙酸。

依替贝特的分子式为C 27 H 26 ClF 3 N 6 O 3• C 9 H 9 NO 3 ，分子量为754.2。游离碱（调三三乙基）的分子量为575.0。

化学结构：

telotristat etiprate是白色至类白色固体。溶解度是25°C下pH的函数；在pH 1（0.1N HCl）下，溶解度大于71 mg / mL，在pH 3磷酸盐缓冲液下，溶解度为0.30 mg / mL，在pH 5至9下，溶解度可忽略不计。在有机溶剂中，替罗西坦etiprate可自由溶于甲醇，可溶于丙酮和微溶于乙醇。

每个Xermelo片剂均含有250 mg替洛司他乙基酯（游离碱），相当于328 mg依替洛司他依替泊特。 Xermelo片剂的非活性成分包括：胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，无水乳糖，聚乙二醇/ PEG，硬脂酸镁，聚乙烯醇（水解部分），滑石粉和二氧化钛。

Xermelo-临床药理学

作用机理

telotristat是telotristat乙基的活性代谢产物，是色氨酸羟化酶的抑制剂，其介导5-羟色胺生物合成中的限速步骤。特拉三司他对色氨酸羟化酶的体外抑制能力是特拉三司他乙基的29倍。 5-羟色胺在介导胃肠道的分泌，运动，炎症和感觉中起作用，并且在类癌综合征患者中过量产生。通过抑制色氨酸羟化酶，泰洛司他和泰洛司他乙酯减少了外周血清素的产生，并减少了类癌综合征腹泻的频率。

药效学

在健康受试者中，每天三次服用500 mg泰洛司他乙基酯（推荐剂量的两倍），持续14天，与基线相比，全血血清素和24小时尿液5-羟吲哚乙酸（u5-HIAA）降低。最早在治疗5天后观察到24小时u5-HIAA降低。

在患有转移性神经内分泌肿瘤和类癌综合症腹泻的患者中，每天用Xermelo 250 mg治疗3天后6和12周，其24小时u5-HIAA较基线降低，而安慰剂并未降低u5-HIAA。

心脏电生理学

在建议剂量250毫克的6倍剂量下，Xermelo不会将QT间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

吸收性

对健康受试者单次口服telotristat乙酯后，telotristat乙酯被吸收并代谢成其活性代谢物telotristat。特拉莫司他乙基的峰值血浆浓度在0.5至2小时内达到，而特拉莫司他的血浆峰值浓度在1至3小时内。此后血浆浓度以双相方式下降。在健康受试者禁食的情况下，单次服用500 mg替洛三司特乙酯（推荐剂量的两倍）后，替洛三司特乙酯的平均C max和AUC 0-inf分别为4.4 ng / mL和6.23 ng•hr / mL。 。泰洛司他的平均C max和AUC 0-inf分别为610 ng / mL和2320 ng•hr / mL。在以下情况下，在100 mg（最小推荐剂量的0.4倍至1000 mg [最高推荐剂量的4倍]）的范围内，单剂量施用telotristat乙基和峰值浓度后，telotristat乙基和telotristat的峰值血浆浓度和AUC似乎与剂量成比例。禁食的条件。

每天三剂500 mg替洛司他乙酯多次给药后，稳定状态下的替洛司他乙酯和替洛司他两者的累积量均可以忽略不计。

在接受SSA治疗的患有转移性神经内分泌肿瘤和类癌综合征腹泻的患者中，泰洛司他乙基和泰洛司他的中值T max分别约为1和2小时。每天三餐服用500 mg替洛三司特乙酯，患者进餐后，替洛三司特乙酯的平均C max和AUC 0-6hr分别约为7 ng / mL和22 ng•hr / mL。替曲司他的平均C max和AUC 0-6hr分别约为900 ng / mL和3000 ng•hr / mL。特拉三司他乙基和特拉三司他的药代动力学参数是高度可变的，具有约55％的变异系数。

食物效应

与食物一起服用500毫克的Xermelo剂量（建议剂量的两倍）会导致Telotristat乙基和Telotristat的暴露量增加。服用高脂膳食后，全身暴露于telotristat乙酯的全身暴露显着增加，与禁食状态相比，C max和AUC 0-inf分别升高112％和264％。在健康受试者中于进食条件下单次施用500 mg替洛三司他乙基后，替洛三司他乙基的平均C max和AUC 0-inf分别为10.5 ng / mL和21.6 ng•hr / mL。与禁食状态相比，高脂餐时泰洛司他的C max和AUC 0-inf值也分别增加了47％和33％。在喂食条件下，泰洛司他的平均C max和AUC 0-inf分别为908 ng / mL和2980 ng•hr / mL。 [参见剂量和给药（ 2 ）] 。

分配

泰洛司他乙基和泰洛司他均大于99％与人血浆蛋白结合。

体外数据表明端粒稳定剂是P-糖蛋白的底物。

消除

在健康受试者中单次口服500 mg替罗三司他乙酯后，表观三衰期对于telotristat乙酯约为0.6小时，对于telotristat约为5小时。在健康受试者中，每天口服500 mg替曲司他10次（推荐剂量的两倍）后，每天口服500 mg替曲司他和稳态剂量的表观总稳态清除率（CL / F ss ）分别为2.7和152 L / hr。 。

代谢

口服给药后，teleotristat乙酯通过羧酸酯酶水解为其活性代谢产物telotristat。 Telotristat会进一步代谢。在端粒三态代谢物中，氧化性脱氨基脱羧端粒三态代谢物与酸代谢物的全身暴露量约为端粒三态代谢物的35％。体外数据表明，telotristat乙基和telotristat不是CYP酶的底物。

排泄

在单次口服500 mg 14 C-telotristat乙基之后，在240小时内恢复了93.2％的剂量：在粪便中恢复了92.8％，在尿液中恢复不到0.4％。

特定人群

年龄与性别

人群药代动力学分析表明，年龄（18至83岁）和性别不影响telotristat的药代动力学。

肾功能不全

群体药代动力学分析表明，肌酐清除率（20至89 mL / min）不影响telotristat的药代动力学。未对需要透析的终末期肾病（ESRD）患者进行Xermelo研究。

肝功能不全

人群药代动力学分析表明，轻度肝功能不全（定义为总胆红素大于正常[ULN]上限的1至1.5倍，或AST比ULN上限大）不会影响telotristat的药代动力学。尚无中度或重度肝功能不全（定义为总胆红素大于ULN的1.5倍和AST的任何值）的影响。

药物相互作用研究

Telotristat乙酯对其他药物的影响

体外研究

在体外尚未充分研究telotristat乙基和telotristat诱导CYP酶（1A2和2B6）或抑制CYP酶（2B6、2C8和2C9）的潜力。

体外Telotristat乙基抑制P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抵抗蛋白（BCRP），但在临床相关浓度下Telotristat不能抑制P-gp和BCRP。然而，基于体外研究和体内发现，通过抑制BCRP的体内药物相互作用潜力很低。

根据体外研究，通过抑制有机阳离子转运蛋白1（OCT1），OCT2，有机阴离子转运蛋白1（OAT1），OAT3，有机阴离子转运蛋白1B1（OATP1B1），OATP1B3或胆盐输出泵，体内药物相互作用的潜力推荐的剂量下telotristat乙基和telotristat的（BSEP）转运蛋白含量低。

咪达唑仑（敏感的CYP3A4底物）

多次服用telotristat乙酯后，伴随咪达唑仑的全身暴露量显着降低。每天3次与500 mg替曲三司他联合治疗5天后，口服3 mg咪达唑仑，每日两次（推荐剂量的两倍）时，咪达唑仑的平均C max和AUC 0-inf分别降低25％和48％，与单独使用咪达唑仑相比。活性代谢物1'-羟基咪达唑仑的平均C max和AUC 0-inf也分别降低了34％和48％。咪达唑仑及其活性代谢物的全身暴露减少表明，端三唑乙基可能增加了1'-羟基咪达唑仑的葡萄糖醛酸化作用[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

非索非那定（敏感的P-gp底物）

当单次180 mg剂量的fexofenadine与500 mg的telotristat乙基乙酯的最终剂量每天3次（建议剂量的两倍）共同给药5天时，fexofenadine的C max和AUC增加16％。与P-gp底物的临床意义上的相互作用是不可能的。

其他药物对Teletristat乙基的影响

短效奥曲肽

施用单剂量500毫克的Xermelo（推荐剂量的两倍）和短效奥曲肽200 mcg并用后，泰洛司他乙基的平均C max和AUC 0-last分别降低86％和81％在健康受试者中皮下注射。替瑞司他的平均C max和AUC 0-last分别降低了79％和68％ [参见临床研究（ 14 ）] 。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在对转基因（Tg.rasH2）小鼠进行的为期26周的研究中，当口服剂量高达300 mg / kg / day时，telotristat乙基没有致瘤性。

在体外Ames试验，使用中国仓鼠卵巢细胞的体外染色体畸变试验以及在体大鼠微核试验中，Teletristatethyl均为阴性。

口服泰洛司他乙基的剂量高达500 mg / kg /天（约为RHD活性代谢物的AUC的5倍）对雄性或雌性大鼠的生育能力和生殖性能没有影响。

临床研究

对Xermelo进行为期12周的双盲，安慰剂对照，随机，多中心试验，研究对象是分化良好的转移性神经内分泌肿瘤和类癌综合征腹泻的成年患者，尽管使用了SSA，他们每天的排便量为4至12次稳定剂量治疗至少3个月。患者随机接受安慰剂或250毫克Xermelo治疗，每日3次。

进餐或点心前15分钟内或饭后1小时内给予研究药物[见剂量和给药方法（ 2 ）] 。所有患者均需坚持其基线SSA方案，并允许使用急救药物（短效奥曲肽）和止泻药（例如洛哌丁胺）以缓解症状。总共评估了90名患者的疗效。人口的平均年龄为63岁（范围为37至83岁），男性为50％，白人为90％。

主要功效终点是在12周的治疗期内平均每日排便次数相对于基线的变化。分析结果可见下表2 。平均值基于具有有效，不丢失数据的天数。当患者丢失数据超过6周时，与基线相比的变化视为零。一周中缺少数据的定义为患者在该周中至少缺少4天的日记数据。

在为期12周的研究中，早在1至3周时，观察到Xermelo和安慰剂之间的平均每周排便频率降低之间的差异，并持续了剩下的9周研究。

为了帮助解释排便减少的结果，下面的图1中显示了报告总体平均排便频率出现任何特定降低水平的患者比例。例如，随机分配给Xermelo的患者中有33％，随机分配给安慰剂的患者中有4％，其总体平均排便量相对于基线每天减少至少2次。

图1：类癌综合症腹泻患者的总比例，其总体平均排便频率发生变化

类癌综合症的其他症状（腹部疼痛或潮红）在Xermelo与安慰剂的比较中并未显示出改善。

在Xermelo和安慰剂组中，在12周的双盲治疗期内，用于急救疗法的每日短效奥曲肽平均注射量分别为0.3和0.7。在接受短效奥曲肽注射的患者亚组中，观察到的每天排便次数的减少和治疗差异通常与未接受抢救治疗的患者的减少和差异一致，并且与总体情况相似。以上表2中列出的数据[参见剂量和用法（ 2 ），药物相互作用（ 7.2 ）] 。

每天3次Xermelo 500 mg的第三个随机治疗组在主要终点没有显示出额外的治疗益处，并且比每天3次Xermelo 250 mg的不良反应发生率更高。因此，不建议每天3次使用Xermelo 500 mg [请参阅剂量和用法（ 2 ）]。

供应/存储和处理方式

供应方式

250 mg片剂：白色至灰白色的包衣椭圆形片剂，一侧刻有“ TE”，另一侧刻有“ 250”。

Xermelo每月分发一次，总共需要28天的治疗时间。每个每月的病例包含每周四包。每个每周装21片。

• NDC 70720-125-85：每月一盒84片。每个儿童抗药性每周包装都包含二十一250毫克片剂。

存储

储存在25°C（77°F）;允许在15°C到30°C（59°F到86°F）之间的偏移[请参阅USP控制的室温]。

病人咨询信息

建议患者：

• 如果他们出现严重的便秘或严重的持续性或加剧的腹痛，请停止Xermelo并联系其医疗保健提供者[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
• 与食物一起服用Xermelo [参见临床药理学（ 12.3 ），临床研究（ 14 ）] 。
• 当将短效奥曲肽与Xermelo组合使用时，应在给药Xermelo后至少30分钟使用短效奥曲肽[参见临床药理学（ 12.3 ），临床研究（ 14 ）] 。
• 如果错过剂量，请在常规时间服用下一个剂量。不要同时服用2剂，以弥补错过的剂量。

发行人：
TerSera Therapeutics LLC
伊利诺伊州迪尔菲尔德60015

主要显示面板-每周3x7包

打开：

1按住按钮

2拉出卡

每周套餐
21片
仅接收

Xermelo®

（telotristat乙基）片

250毫克
每片

TerSera
疗法

仅用于口服。
与所有药物一样，保持
放在儿童接触不到的地方。

NDC 70720-125-22

主要显示面板-28天案例标签

NDC 70720-125-85 28天案例

RX只有84片

Xermelo®
（telotristat乙基）片

250毫克
每片

TerSera
疗法

仅用于口服。

与所有药物一样，请放在儿童接触不到的地方。