Xhance的适应症和用法

Xhance®喷鼻剂的适应症为患者18岁以上的老年人治疗鼻息肉。

Xhance剂量和用法

鼻息肉

成人（18岁及18岁以上）：Xhance鼻喷雾剂的推荐剂量为每天两次在每个鼻孔中喷1剂（每次喷剂93 mcg氟替卡松丙酸酯）（每日总剂量372 mcg）。在某些鼻孔中，每天两次，每次两次，每次2剂（每次喷剂93 mcg丙酸氟替卡松）也可能有效（每天总剂量744 mcg）。每个鼻孔每天两次的最大每日总剂量不应超过2喷雾剂（每日总剂量744 mcg）。

患者应定期使用Xhance，因为其有效性取决于定期使用。个别患者的发作时间会有所不同，症状缓解的程度也有所不同。

尚无超过推荐剂量的Xhance的安全性和疗效。

行政资讯

仅通过鼻内途径管理Xhance，避免直接喷洒在鼻中隔上。每次使用前都要摇晃Xhance。初次使用前，请先轻轻摇动Xhance，然后再按压瓶子7次或直到出现细雾为止。将喷雾直接喷向空气，远离面部。当Xhance≥7天未使用时，请摇晃并向面部远离空气的2个喷雾剂重新注油。

通过将泵喷雾喷入一个鼻孔，同时吹入（呼出）设备的吹口，将Xhance吸入鼻子。要进行Xhance处理，请将锥形鼻架的锥形尖端深深插入一个鼻孔中，并在鼻架和鼻孔之间形成紧密的密封。接下来，将挠性烟嘴放入嘴中，并根据需要弯曲以保持紧密密封。吹入烟嘴，然后继续吹动，将瓶子向上推以启动喷雾泵。在致动时继续吹口，而不是通过鼻子吸气或呼气，对于实现预期的药物沉积很重要。全剂量重复另一个鼻孔中的过程。

剂型和优势

鼻喷雾剂：每106毫克喷雾剂可递送93 mcg氟替卡松丙酸酯。一个装置可提供120次计量喷雾。

禁忌症

对任何成分过敏的患者禁用Xhance [参见警告和注意事项（ 5.3 ）和说明（ 11 ） ]。

警告和注意事项

局部鼻效应

鼻出血，鼻糜烂和溃疡

在为期16周的安慰剂对照临床试验中，Xhance治疗的患者比接受安慰剂的患者发生鼻epi，鼻糜烂和鼻溃疡的发生率更高[见不良反应（ 6.1 ） ]。

鼻中隔穿孔

鼻内应用Xhance的患者有鼻中隔穿孔的报道。在为期16周的安慰剂对照临床试验中，有1例（0.3％）Xhance治疗的患者出现鼻中隔穿孔，而无安慰剂治疗的患者则出现鼻中隔穿孔。该患者先前有鼻/鼻窦手术史。 Xhance治疗的三名（0.3％）患者在3到12个月的无对照开放标签试验中出现了鼻中隔穿孔。

与任何长期的鼻腔局部治疗一样，使用Xhance超过几个月或更长时间的患者应定期检查鼻粘膜可能的变化。如果发现中隔穿孔，请中断Xhance。避免将Xhance直接喷在隔垫上。

念珠菌感染

在Xhance的临床试验中，已观察到白色念珠菌的局部感染。 8例（0.9％）患者在3到12个月的无对照开放性试验中出现白色念珠菌感染（鼻，咽，食道或肠道）。如果发生这种感染，则可能需要进行适当的局部治疗并终止Xhance。使用Xhance的患者应定期检查鼻和口咽粘膜中是否有念珠菌感染的证据。

伤口愈合不良

由于皮质类固醇对伤口愈合的抑制作用，最近经历过鼻溃疡，鼻腔手术或鼻外伤的患者应避免使用Xhance，直到伤口愈合。

青光眼和白内障

鼻和吸入的皮质类固醇，包括丙酸氟替卡松，可能导致青光眼和/或白内障的发展。在为期16周的安慰剂对照临床试验中，有4例（1.2％）接受Xhance治疗的患者发生了白内障，而安慰剂组有3例（1.9％）。在这些患者中，有2例接受Xhance治疗的患者报告了荚膜下白内障，而没有接受安慰剂治疗的患者。在持续3到12个月的无对照，开放标签试验中，有11名患者（1.2％）出现了新的或恶化的白内障，其中没有一个是囊下的。因此，对于视力变化或有眼内压升高（IOP），青光眼和/或白内障病史的患者，应进行密切监测。

过敏反应，包括过敏反应

Xhance是已知对丙酸氟替卡松或任何Xhance成分过敏的患者的禁忌症。如果发生此类反应（例如过敏反应，血管性水肿，荨麻疹，接触性皮炎，皮疹，低血压和支气管痉挛），请中止Xhance [见禁忌症（ 4 ）和不良反应（ 6.1 ） ]。

免疫抑制

使用抑制免疫系统药物的人比健康人更容易受到感染，并可能使现有感染恶化。例如，使用皮质类固醇的易感成年人，水痘和麻疹的病程可能更严重甚至致命。在没有这些疾病或未进行适当免疫的成年人中，应特别注意避免接触。皮质类固醇给药的剂量，途径和持续时间如何影响发生传播性感染的风险尚不清楚。还不清楚潜在疾病和/或先前的皮质类固醇治疗对风险的贡献。如果患者暴露于水痘，则可能需要预防使用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）。如果患者暴露于麻疹，则可能需要使用合并的肌内免疫球蛋白（IG）进行预防。 （有关完整的VZIG和IG处方信息，请参阅相应的包装插页。）如果出现水痘，可以考虑使用抗病毒药进行治疗。

如果存在呼吸道活动性或静止性肺结核感染的患者，应谨慎使用皮质类固醇。系统性真菌，细菌，病毒或寄生虫感染；或单纯眼疱疹[见不良反应（ 6.1 ） ]。

下丘脑-垂体-肾上腺轴效应

当鼻内皮质类固醇（如Xhance）以高于推荐剂量的剂量使用或以易感个体以推荐剂量使用时，可能会出现皮质亢进和肾上腺抑制。由于丙酸氟替卡松可以吸收到循环系统中，并且在高剂量时具有全身活性，因此不应超过推荐的Xhance剂量，以避免下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）功能障碍。丙酸氟替卡松吸入气雾剂治疗4周后，丙酸氟替卡松血浆水平与对刺激皮质醇产生的抑制作用之间存在关系。由于存在对皮质醇产生影响的个体敏感性，因此医师在开处方时应考虑这些信息。

应仔细观察接受Xhance治疗的患者是否存在全身性皮质类固醇作用的任何证据，例如皮质激素过多和肾上腺抑制（包括肾上腺危机）。如果出现此类影响，应缓慢减少Xhance的剂量，以与减少全身性皮质类固醇激素的公认程序一致，并应考虑采用其他治疗鼻部症状的治疗方法。在肾上腺反应不足的情况下，应特别注意患者术后或压力期间的观察。

用局部皮质类固醇替代全身性皮质类固醇可伴有肾上腺功能不全的迹象。另外，一些患者可能会出现皮质类固醇戒断症状（例如，关节和/或肌肉疼痛，疲劳，抑郁）。从全身性皮质类固醇戒断后，需要数月才能恢复HPA功能。先前接受全身性皮质类固醇长时间治疗并转入局部皮质类固醇的患者应仔细监测是否存在急性肾上腺功能不全，以应对诸如创伤，手术，感染（尤其是肠胃炎）或其他与严重电解质损失有关的压力。在患有哮喘或其他需要长期全身性皮质类固醇治疗的临床疾病的患者中，全身性皮质类固醇剂量的迅速减少可能会严重加剧其症状[见不良反应（ 6.1 ）和临床药理学（ 12.2 ） ]。

与强细胞色素P450 3A4抑制剂的药物相互作用

使用强力细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂（例如ritonavir，atazanavir，clarithromycin，indinavir，itraconazole，nefazodone，nelfinavir，saquinavir，ketoconazole，telithromycin，conivaptan，lopinavirant引起的类固醇不良反应，推荐使用cloconhance而不是vorconazole的X线抑制剂）可能会发生作用[参见药物相互作用（ 7.1 ）和临床药理学（ 12.3 ） ]。

降低骨矿物质密度

长期口服含皮质类固醇的产品到肺中，已观察到骨矿物质密度（BMD）下降。关于骨折等长期后果，BMD小变化的临床意义尚不清楚。骨矿物质含量降低的主要危险因素，例如长时间的固定，骨质疏松症的家族史，绝经后的状况，吸烟，老年，营养不良或长期服用会降低骨量的药物（例如抗惊厥药，口服皮质类固醇）的患者），应按照既定的护理标准进行监控和治疗。

一项为期160年，接受氯氟烃（CFC）推进的丙酸氟替卡松雾化吸入剂88或440 mcg的哮喘的160名受试者（年龄在18至40岁的男性，年龄在18至50岁的男性）的2年试验显示，BMD在BMD时无统计学意义通过双能量X射线吸收法在腰椎L1至L4区域评估的任何时间点（双盲治疗的24、52、76和104周）。

对生长的影响

鼻内注射皮质类固醇可能会导致儿科患者生长速度下降。在儿科患者中尚未确定Xhance的安全性和有效性[参见在特定人群中的使用（ 8.4 ） ]。

不良反应

全身和局部使用皮质类固醇激素可能导致以下情况：

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鼻腔局部影响：鼻出血，糜烂，溃疡，中隔穿孔，白色念珠菌感染和伤口愈合不良[见警告和注意事项（ 5.1 ） ]

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白内障和青光眼[见警告和注意事项（ 5.2 ） ]

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过敏反应，包括过敏反应[见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.3 ） ]

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免疫抑制[见警告和注意事项（ 5.4 ） ]

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HPA轴效应，包括生长减少[请参阅警告和注意事项（ 5.5和5.8 ） ]

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降低骨矿物质密度[参见警告和注意事项（ 5.7 ） ]

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对生长的影响[见警告和注意事项（ 5.8 ） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下文所述的安全性数据是基于两项安慰剂对照临床试验得出的，该试验评估了采用呼气输送系统的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的剂量，从每天两次93 mcg到每天两次372 mcg。两项试验的持续时间均为16周，另外还有8周的开放标签扩展期。该试验共纳入643名患有双侧鼻息肉并伴有中度或重度鼻塞的成年受试者，其中161人每天两次接受93 mcg，160人每天两次接受186mcg，161人每天两次接受372mcg和161人接受安慰剂。汇总的总体安全性数据包括296名（46.0％）女性，347名（54.0％）男性，584名（90.8％）白人，39名（6.1％）黑人，9名（1.4％）亚洲人和11名（1.7％）被分类为其他。在这些患者中，有45名（7％）年龄在65岁以上。

表1显示了每天两次Xhance 186 mcg和372 mcg受试者的不良反应，发生率≥3％，比安慰剂更常见。

Xhance的其他不良反应发生率<3％但≥1％，并且比安慰剂更常见，包括：鼻干燥，鼻窦炎，口咽痛，牙痛，眼内压升高，头晕，腹部不适和体重增加。

每天两次用Xhance 186 mcg治疗的受试者的5.0％，每天两次用372 mcg治疗的受试者的1.2％，由于不良反应而从开放试验扩展到临床试验，而安慰剂治疗的受试者为4.3％。

基于性别的不良反应发生率没有临床相关差异。临床试验未包括足够数量的非高加索患者或65岁及65岁以上的患者，以分别确定他们对白种人或年轻患者的反应是否不同。

在患有和不患有鼻息肉的慢性鼻窦炎患者中进行3到12个月的无对照，开放标签试验期间观察到的不良反应与每天两次接受Xhance 372 mcg的鼻息肉相似，与临床试验中对鼻息肉患者的不良反应相似。

药物相互作用

细胞色素P450 3A4抑制剂

丙酸氟替卡松是CYP3A4的底物。不建议使用强效CYP3A4抑制剂（如ritonavir，atazanavir，clarithromycin，indinavir，itraconazole，nefazodone，nelfinavir，saquinavir，ketoconazole，telithromycin，conivaptan，lopinavir，voriconazole）与Xhance cortic发生不良反应，因为可能增加全身不良反应，因此不建议使用。

利托那韦

在健康受试者中使用丙酸氟替卡松鼻腔喷雾剂进行的药物相互作用试验显示，利托那韦（一种强CYP3A4抑制剂）可显着增加血浆丙酸氟替卡松的暴露量，从而显着降低血清皮质醇浓度[见临床药理学（ 12.3 ） ]。在上市后使用期间，有报道称接受丙酸氟替卡松与利托那韦的患者发生临床上显着的药物相互作用，导致全身性皮质类固醇激素作用，包括库欣综合征和肾上腺抑制。

酮康唑

口服丙酸氟替卡松（1000 mcg）和酮康唑（200 mg每天一次）的共同给药导致血浆丙酸氟替卡松的暴露增加了1.9倍，血浆曲线下皮质醇的面积减少了45％（AUC），但没有效果对尿皮质醇的排泄。

在特定人群中的使用

怀孕

出版文献中有关孕妇吸入或鼻内使用丙酸氟替卡松的现有数据尚未报道与不良的发育结局有明确的关联。在动物中，观察到皮下注射母体丙酸氟替卡松的毒性剂量小于人类最大推荐每日吸入剂量（MRHDID）时皮质类固醇的致畸性，胎儿体重降低和/或大鼠，小鼠和兔子的骨骼变化。 mcg / m 2为基础。但是，通过对大鼠吸入丙酸氟替卡松可降低胎儿体重，但在母体毒性剂量（以mcg / m 2为基础小于MRHDID时）不会引起致畸作用（参见数据）。口服皮质类固醇激素的经验表明，与人类相比，啮齿类动物更容易受到皮质类固醇激素的致畸作用。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的估计风险分别为2％至4％和15％至20％。

动物资料

在整个器官发生期间，通过皮下途径给怀孕大鼠和小鼠给药的胚胎胎儿发育研究中，丙酸氟替卡松对这两种物种均具有致畸性。在存在母体毒性的情况下，在大鼠胎儿中观察到了卵泡囊肿，体重减轻和骨骼变化，其剂量大约等于MRHDID（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量为100 mcg / kg /天）。在MRHDID的约0.4倍（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量为30 mcg / kg /天）时，未观察到大鼠的不良反应水平（NOAEL）。在小鼠胎儿中观察到裂和胎儿骨骼变化，其剂量约为MRHDID的0.3倍（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量为45 mcg / kg /天）。观察到小鼠NOAEL的剂量约为MRHDID的0.1倍（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量为15 mcg / kg /天）。

在一项胚胎胎儿发育研究中，在整个器官发生期间，通过吸入途径给怀孕的大鼠给药，丙酸氟替卡松在存在母体毒性的情况下产生的胎儿体重减少和骨骼变化减少，其剂量约为MRHDID的0.34倍（mcg / m 2基础，孕妇吸入剂量为25.7 mcg / kg /天）；但是，没有任何致畸性的证据。观察到的NOAEL剂量约为MRHDID的0.1倍（以mcg / m 2为基础，孕妇吸入剂量为5.5 mcg / kg /天）。

在通过整个器官发生过程中皮下途径给药的怀孕兔子的胚胎胎儿发育研究中，丙酸氟替卡松在存在母体毒性的情况下使胎儿体重降低，其剂量约为MRHDID的0.02倍或更高（mcg / m 2）母体皮下剂量为0.57 mcg / kg /天）。致畸性是明显的，这是由于发现1个胎儿的left裂所致，其剂量约为MRHDID的0.1倍（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量为4 mcg / kg /天）。在兔胎儿中观察到NOAEL的剂量约为MRHDID的0.002倍（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量为0.08 mcg / kg /天）。

皮下注射给小鼠和大鼠并口服给兔子后，丙酸氟替卡松穿过胎盘。

在从妊娠后期到分娩和哺乳期（妊娠第17天至产后第22天）给药的妊娠大鼠的产前和产后发育研究中，丙酸氟替卡松与幼崽体重的减少无关，并且对发育标志没有影响，学习，记忆，反射或生育能力，是MRHDID的0.7倍（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量最高为50 mcg / kg /天）。

哺乳期

没有关于母乳中丙酸氟替卡松的含量，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的可用数据。丙酸氟替卡松存在于大鼠乳汁中（见数据）。在人乳中还检测到其他皮质类固醇。但是，口服吸入治疗剂量后血浆中丙酸氟替卡松的浓度较低，因此，人母乳中的丙酸氟替卡松浓度可能相应较低[见临床药理学（ 12.3 ） ]。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Xhance的临床需求以及Xhance或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

在哺乳期大鼠中皮下注射丙酸氟替卡松丙酸酯的剂量约为成人MRHDID的0.1倍（以mcg / m 2为基础），可测出牛奶中的水平。

儿科用

Xhance在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

对生长的影响

对照临床试验表明，鼻内注射皮质类固醇对儿童患者可能会导致生长速度降低。在没有HPA轴抑制的实验室证据的情况下观察到了这种效果，这表明与某些常用的HPA轴功能测试相比，生长速度是小儿患者全身性皮质类固醇暴露的更敏感指标。这种与鼻内皮质类固醇相关的生长速度降低的长期影响，包括对最终成人身高的影响，尚不清楚。鼻内激素治疗终止后“追赶”生长的潜力尚未得到充分研究。接受鼻内糖皮质激素治疗的儿科患者的生长情况应定期进行监测（例如，通过测速法）。应权衡长时间治疗的潜在生长效应与获得的临床益处以及与替代疗法相关的风险。

对照临床试验表明，口服吸入肺中的皮质类固醇可能会导致儿科患者生长减少。在这些试验中，平均生长速度降低约为1厘米/年（范围：0.3至1.8厘米/年），并且似乎取决于剂量和暴露时间。尚不知道口服糖皮质激素对肺部治疗1年以上对生长速度的影响，包括对最终成年身高的影响。接受皮质类固醇激素治疗的儿童和青少年的生长情况应进行常规监测（例如，通过测速法）[见警告和注意事项（ 5.8 ） ]。

老人用

Xhance的临床试验并未包括足够多的65岁及65岁以上的受试者，以确定他们对年轻人的反应是否不同。鼻内或口服氟替卡松的其他临床报道还没有发现老年患者和年轻患者反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肝功能不全

尚未对患有肝功能不全的受试者使用Xhance进行正式的药代动力学试验。由于丙酸氟替卡松主要通过肝脏代谢清除，因此肝功能受损可能导致丙酸氟替卡松在血浆中积聚。因此，应密切监测肝病患者。

肾功能不全

还没有在肾功能不全的受试者中进行过Xhance的正式药代动力学试验。

过量

长期过量服用可能会导致皮质亢进的体征/症状[见警告和注意事项（ 5.5 ） ]。向健康人类志愿者每天两次鼻内给予丙酸氟替卡松2 mg（推荐日剂量的2.7至5.4倍），连续7天。丙酸氟替卡松报告的不良事件与安慰剂相似，并且在实验室安全性测试中未观察到临床上明显的异常。已经在人类志愿者中研究了高达16 mg的单次口服剂量，没有报道急性毒性作用。健康志愿者经口吸入1.76或3.52 mg丙酸氟替卡松的耐受性良好。通过肺部吸入给予丙酸氟替卡松的剂量为1.32 mg，每天两次，连续7到15天，对健康的人类志愿者具有良好的耐受性。在志愿者中，每天重复口服剂量最高可达80毫克，持续10天；对于患者，每天重复口服剂量最高可达10毫克，持续14天。不良反应的程度为轻度或中度，在活跃和安慰剂治疗组中的发生率相似。

Xhance说明

Xhance的活性成分是丙酸氟替卡松，一种皮质类固醇，化学名称为S- （氟甲基）6α，9-二氟-11β，17-二羟基-16α-甲基-3氧代雄烷-1,4-二烯-17β-硫代碳酸盐17丙酸及以下化学结构：

丙酸氟替卡松是一种白色粉末，500.57的分子量，和经验式是C 25 H 31 F 3 O 5 S.它是几乎不溶于水，易溶于二甲基甲酰胺，略溶于丙酮和二氯甲烷中，微溶于在96％的乙醇中。

Xhance（丙酸氟替卡松）鼻喷雾剂，鼻腔给药，剂量为93 mcg，具有呼气输送系统，该输送系统可通过粒径为0至5微米的微细丙酸氟替卡松水悬浮液进行局部鼻内给药。计量，雾化喷雾泵和呼气。 Xhance还包含微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，葡萄糖，苯扎氯铵，聚山梨酯80，乙二胺四乙酸二钠和纯净水，pH值为5至7。

初次使用之前，请先轻轻摇动Xhance，然后按琥珀色玻璃瓶7次，直到出现细雾为止。灌注后，Xhance包含120个计量喷雾。当Xhance≥7天未使用时，请通过将2股喷雾剂释放到空气中（远离面部）再次进行灌注[参见剂量和用法（ 2.2 ）和患者使用说明]。

灌注后，每次喷雾都会通过圆锥形的鼻架将93 mcg的氟替卡松丙酸酯溶于106 mg的水悬浮液中。该系统还具有灵活的烟嘴。该设备内有一个不可拆卸的琥珀色玻璃瓶，带有计量喷雾泵，一个喷头和一个防止呼吸的压力，直到按下瓶子为止。可移动的橙色盖同时盖住鼻架和吹口。

Xhance-临床药理学

作用机理

丙酸氟替卡松是一种具有抗炎活性的合成三氟皮质类固醇。丙酸氟替卡松已显示出对人糖皮质激素受体的结合亲和力，是地塞米松的18倍，几乎是倍氯米松17-单丙酸酯（BMP）（倍氯米松双丙酸酯的活性代谢产物）的两倍，是后者的3倍以上。布地奈德。人体McKenzie血管收缩试验的数据与这些结果一致。这些发现的临床意义尚不清楚。

丙酸氟替卡松影响鼻息肉和相关炎症症状的确切机制尚不清楚。已经显示皮质类固醇对涉及炎症的多种细胞类型（例如肥大细胞，嗜酸性粒细胞，嗜中性粒细胞，巨噬细胞，淋巴细胞）和介质（例如组胺，类花生酸，白三烯，细胞因子）具有广泛的作用。皮质类固醇的抗炎作用有助于其功效。在7项针对成年人的试验中，丙酸氟替卡松鼻喷雾剂可减少66％的患者的鼻粘膜嗜酸性粒细胞（安慰剂为35％）和嗜碱性粒细胞的39％的患者（安慰剂为28％）。此外，研究表明，通过该装置传递到鼻子的呼气中存在的二氧化碳可能会影响炎症介质的活动和神经肽的活动，可能是通过作用机理，包括去除一氧化氮，pH值变化，或正压力。这些发现与长期症状缓解的直接关系尚不清楚。

药效学

HPA轴效应

Xhance对HPA轴的潜在全身作用尚未评估。

24例健康受试者在口服8次丙酸氟替卡松44、110和220 mcg后，在24小时内收集的血清皮质醇浓度，尿皮质醇排泄量和尿中6-β-羟基皮质醇排泄量随着剂量的增加而降低。但是，在患有哮喘的患者中，每天两次口服丙酸氟替卡松44、110和220 mcg，至少连续4周两次，其血清皮质醇AUC 0-12h （n = 65）和24小时尿液中皮质醇的排泄量有所不同（n = 47）与安慰剂相比与剂量无关，并且通常不显着。

还研究了哮喘患者口服丙酸氟替卡松对HPA轴的潜在全身作用[见警告和注意事项（ 5.5 ）和不良反应（ 6 ） ]。在口服皮质类固醇依赖型哮喘患者中，在16周内，将每天两次以440或880 mcg剂量口服吸入气雾剂给予的丙酸氟替卡松与安慰剂进行了比较（基线时泼尼松的平均剂量范围：13至14 mg /天）试用。与口服皮质类固醇的维持治疗一致，参与该试验的大多数受试者在基线时均出现血浆皮质醇对短促突触素刺激的异常反应（峰值血浆皮质醇小于18 mcg / dL）（69％的受试者后来随机分配至安慰剂和随后有72％至78％的受试者随机接受丙酸氟替卡松（HFA）。在第16周时，接受安慰剂的8位受试者（73％）与接受丙酸氟替卡松（分别为每日440和880 mcg两次）的14位（54％）和13位（68％）受试者相比，刺激后皮质醇水平低于18 mcg / dL。

心脏电生理学

尚未进行专门设计用来评估Xhance对QT间隔的影响的研究。

药代动力学

Xhance的活性归因于母体药物丙酸氟替卡松。由于鼻内途径的生物利用度低，因此大部分药代动力学数据是通过其他给药途径获得的。

吸收性

呼气期间给予186 mcg Xhance的平均（SD）峰值暴露（C max ）和总暴露（AUC0 -∞ ）分别为17.2±7.40 pg / mL和111.7±49.75 pg·h / mL在健康受试者中服用372 mcg Xhance后，其分别为25.3±10.34 pg / mL和171.7±85.55 pg·h / mL。 Xhance轻度至中度哮喘患者服用372 mcg Xhance后的C max和AUC0 -∞分别为28.7±18.72 pg / h和222.6±84.60 pg·h / mL。

分配

静脉内给药后，丙酸氟替卡松的初始处置阶段迅速且与其高脂质溶解度和组织结合一致。分配量平均为4.2 L / kg。

丙酸氟替卡松与人血浆蛋白结合的百分比平均为99％。丙酸氟替卡松与红细胞弱而可逆地结合，而与人跨皮质素没有明显结合。

在不通过设备呼气的情况下使用Xhance鼻腔内的局部暴露情况会有所不同。

消除

静脉内给药后，丙酸氟替卡松显示出多指数动力学，并且最终消除半衰期约为7.8小时。丙酸氟替卡松的总血液清除率很高（平均：1093 mL / min），肾脏清除率不到总清除率的0.02％。

代谢：人类中唯一检测到的循环代谢物是丙酸氟替卡松的17β-羧酸衍生物，它是通过CYP3A4途径形成的。该代谢产物在体外对人肺细胞溶质的糖皮质激素受体的亲和力比母体药物低（约1/2000），而在动物研究中药理活性却微不足道。尚未在人体中检测到使用培养的人肝癌细胞在体外检测到的其他代谢产物。

排泄：少于放射性标记的口服剂量的5％以尿液形式作为代谢物排泄，其余以粪便形式作为母体药物和代谢物排泄。

特殊人群

没有在任何特殊人群中研究Xhance，也没有获得针对性别的药代动力学数据。

儿科：尚未在儿科患者中研究Xhance，并且尚未获得该产品的儿科特异性药代动力学数据。

肝，肾损害：使用Xhance正式的药代动力学研究尚未患者肝，肾功能损害进行。但是，由于丙酸氟替卡松主要通过肝脏代谢清除，因此肝功能受损可能导致丙酸氟替卡松在血浆中积聚。因此，应密切监测肝病患者。

种族：在高加索人，非裔美国人，亚洲人或西班牙裔人口中，丙酸氟替卡松的清除率（CL / F）没有显着差异。

药物相互作用

细胞色素P450 3A4抑制剂

利托那韦：丙酸氟替卡松是CYP3A4的底物。 Coadministration of fluticasone propionate and the strong CYP3A4 inhibitor, ritonavir, is not recommended based upon a multiple-dose, crossover drug interaction trial in 18 healthy subjects. Fluticasone propionate aqueous nasal spray (200 mcg once daily) was coadministered for 7 days with ritonavir (100 mg twice daily). Plasma fluticasone propionate concentrations following fluticasone propionate aqueous nasal spray alone were undetectable (< 10 pg/mL) in most subjects, and when concentrations were detectable, peak levels (C max ) averaged 11.9 pg/mL (range: 10.8 to 14.1 pg/mL) and AUC 0-τ averaged 8.43 pg·h/mL (range: 4.2 to 18.8 pg·h/mL). Fluticasone propionate C max and AUC 0-τ increased to 318 pg/mL (range: 110 to 648 pg/mL) and 3102.6 pg·h/mL (range: 1207.1 to 5662.0 pg·h/mL), respectively, after coadministration of ritonavir with fluticasone propionate aqueous nasal spray. This significant increase in plasma fluticasone propionate exposure resulted in a significant decrease (86%) in serum cortisol AUC.

Ketoconazole : Coadministration of fluticasone propionate orally inhaled into the lungs (1000 mcg) and ketoconazole (200 mg once daily) resulted in a 1.9-fold increase in plasma fluticasone propionate exposure and a 45% decrease in plasma cortisol AUC, but had no effect on urinary excretion of cortisol.

Following orally-inhaled fluticasone propionate alone, AUC 2-last averaged 1559 pg·h/mL (range: 555 to 2906 pg·h/mL) and AUC 2-∞ averaged 2269 pg·h/mL (range: 836 to 3707 pg·h/mL). Fluticasone propionate AUC 2-last and AUC 2-∞ increased to 2781 pg·h/mL (range: 2489 to 8486 pg·h/mL) and 4317 pg·h/mL (range: 3256 to 9408 pg·h/mL), respectively, after coadministration of ketoconazole with orally-inhaled fluticasone propionate. This increase in plasma fluticasone propionate concentration resulted in a decrease (45%) in serum cortisol AUC.

Erythromycin : In a multiple-dose drug interaction study, coadministration of orally inhaled fluticasone propionate (500 mcg twice daily) and erythromycin (333 mg 3 times daily) did not affect fluticasone propionate pharmacokinetics.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Fluticasone propionate demonstrated no tumorigenic potential in mice at oral doses up to 1000 mcg/kg (approximately 7 times the MRHDID for adults on a mcg/m 2 basis) for 78 weeks or in rats at inhalation doses up to 57 mcg/kg (approximately equivalent to the MRHDID for adults on a mcg/m 2 basis) for 104 weeks.

Fluticasone propionate did not induce gene mutation in prokaryotic or eukaryotic cells in vitro. No significant clastogenic effect was seen in cultured human peripheral lymphocytes in vitro or in the in vivo mouse micronucleus test.

Fertility and reproductive performance were unaffected in male and female rats at subcutaneous doses up to 50 mcg/kg (approximately 0.7 times the MRHDID for adults on a mcg/m 2 basis).

临床研究

Treatment of Nasal Polyps in Adults 18 Years of Age and Older

The efficacy of Xhance was evaluated in two randomized, double-blind, parallel‑group, multicenter, placebo-controlled, dose-ranging trials in adults 18 years and older with nasal polyps and associated moderate to severe nasal congestion (NCT 01622569, NCT 01624662). The two trials included a total of 646 subjects [348 (53.9%) males and 298 (46.1%) females] with a mean age of 45.5 years. Subjects were randomized 1:1:1:1 to receive 93 mcg, 186 mcg, or 372 mcg twice daily or placebo for a period of 16 weeks. At baseline 35.7%, 79.0%, and 18.3% had polyps graded as mild, moderate, or severe, respectively. In addition, 90.6% of patients reported previous use of a topical steroid nasal spray for the treatment of nasal polyps and 53.6% reported previous sinus surgery or polypectomy.

The co-primary efficacy endpoints were 1) change from baseline to Week 4 in nasal congestion / obstruction averaged over the preceding 7 days of treatment and 2) change from baseline to Week 16 in bilateral polyp grade. Nasal congestion was rated by the patient on a 0 to 3 categorical severity scale (0 = none, 1 = mild, 2 = moderate, 3 = severe) at the time immediately prior to the next dose (instantaneous). Polyp grade was determined by the clinician using nasal endoscopy. Polyps on each side of the nose were graded on a categorical scale (0 = No polyps; 1 = Mild – polyps not reaching below the inferior border of the middle turbinate; 2 = Moderate – polyps reaching below the inferior border of the middle concha, but not the inferior border of the inferior turbinate; 3 = Severe – large polyps reaching below the lower inferior border of the inferior turbinate).

Efficacy was demonstrated for both Xhance 186-mcg twice daily and Xhance 372-mcg twice daily ( Table 2 ).

There were no clinically relevant differences in effectiveness of Xhance across subgroups of patients defined by gender, age, or race.

Onset of action, evaluated by determining the starting period that the treatment effect of Xhance on daily instantaneous AM congestion score started to achieve statistical significance in comparison to placebo and roughly maintained thereafter, was generally observed within 2 weeks for both Xhance doses.

供应/存储和处理方式

Xhance (fluticasone propionate) nasal spray is supplied as a non-removable amber glass bottle fitted with a metered-dose manual spray pump unit inside the white Xhance device with a nasal applicator, valve mechanism, asymmetrical cone-shaped nosepiece, flexible mouthpiece, and orange cap in a box of 1 (NDC 71143-375-01) with FDA‑approved Patient Labeling [for proper use, see patient Instructions for Use ].

Each bottle contains a net fill content of 16 mL, and after priming will provide 120 metered sprays. Each metered spray delivers 93 mcg of fluticasone propionate in 106 mg of aqueous suspension through the cone‑shaped nosepiece. The correct amount of medication in each metered spray cannot be assured after 120 metered sprays even though the bottle is not completely empty. The bottle should be discarded when the labeled number of metered sprays has been used.

Store at room temperature (between 15°C and 25°C; 59°F and 77°F), excursions permitted from 15°C to 30°C (59°F to 86°F). Avoid exposure to extreme heat, cold or light. Shake Xhance before each use.

病人咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Patient Information and Instructions for Use ).

Local Nasal Effects

Inform patients that treatment with Xhance may lead to adverse reactions, which include epistaxis, nasal erosions, and nasal ulceration. Candida infection may also occur with treatment with Xhance. In addition, Xhance has been associated with nasal septal perforation and impaired wound healing. Patients who have experienced recent nasal ulcerations, nasal surgery, or nasal trauma should not use Xhance until healing has occurred [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ) ].

Glaucoma and Cataracts

Inform patients that glaucoma and cataracts are associated with long-term use of nasal and orally inhaled corticosteroids, including fluticasone propionate, and may increase the risk of some eye problems. Consider regular eye exams. Advise patients to notify their healthcare providers if a change in vision is noted while using Xhance [ see Warnings and Precautions ( 5.2 ) ].

Hypersensitivity Reactions, Including Anaphylaxis

Inform patients that hypersensitivity reactions, including anaphylaxis, angioedema, urticaria, contact dermatitis, rash, bronchospasm, and hypotension, may occur after administration of fluticasone. If such reactions occur during use with Xhance, patients should discontinue use of the product [ see Warnings and Precautions ( 5.3 ) ].

Immunosuppression

Warn patients who are on immunosuppressant doses of corticosteroids to avoid exposure to chickenpox or measles, and if they are exposed to consult their healthcare provider without delay. Inform patients of potential worsening of existing tuberculosis; fungal, bacterial, viral, or parasitic infections; or ocular herpes simplex [ see Warnings and Precautions ( 5.4 ) ].

皮质亢进和肾上腺抑制

Advise patients that Xhance may cause systemic corticosteroid effects of hypercorticism and adrenal suppression. Additionally, inform patients that deaths due to adrenal insufficiency have occurred during and after transfer from systemic corticosteroids. Patients should taper slowly from systemic corticosteroids if transferring to Xhance [ see Warnings and Precautions ( 5.5 ) ].

Reduction in Bone Mineral Density

Advise patients who are at an increased risk for decreased bone mineral density that the use of corticosteroids may pose an additional risk [ see Warnings and Precautions ( 5.7 ) ].

Reduced Growth Velocity

The safety and efficacy of Xhance use in pediatric patients has not been established. Inform patients that corticosteroids administered by oral inhalation into the lungs or intranasally may cause a reduction in growth velocity when administered to pediatric patients [ see Warnings and Precautions ( 5.8 ) ].

Use Twice Daily for Best Effect

Inform patients that they should use Xhance on a regular basis as directed. Xhance, like other corticosteroids, does not have an immediate effect on nasal polyps or symptoms. Individual patients will experience a variable time to onset and degree of symptom relief and the full benefit may not be achieved until treatment has been administered for up to 16 weeks or longer. Maximum benefit may not be reached for a period of months. Patients should not increase the prescribed dosage, but should contact their healthcare providers if symptoms do not improve or if the condition worsens.

If a patient missed a dose, the patient should be advised to take the dose as soon as they remember. The patient should not take more than the recommended dose for the day.

Keep Spray Out of Eyes and Mouth

Inform patients to avoid spraying Xhance in their eyes and mouth.

How to Use Xhance

It is important for patients to understand how to correctly administer Xhance nasal spray using the exhalation delivery system. Advise the patient to carefully read the patient