BAT肉毒杆菌毒素

BAT肉毒杆菌毒素的适应症和用法

BAT [肉毒中抗毒素七价（A，B，C，D，E，F，G）–（马鞭草）]是免疫球蛋白片段的混合物，已被证明可用于有症状的肉毒中毒的治疗，已记录或怀疑是肉毒杆菌神经毒素血清型A，成人和小儿患者的B，C，D，E，F或G。

BAT的有效性基于肉毒中毒动物模型中的功效研究。

BAT肉毒杆菌毒素的剂量和给药

BAT仅用于静脉内使用。

剂量和给药

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每个小瓶BAT均含有针对A，B，C，D，E，F和G型血清抗毒素的最低效力[请参阅剂型和强度（ 3剂型和强度）

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对于成人，儿科和婴儿患者组，根据表1施用BAT剂量。有关按体重计算儿科剂量的详细信息，请参阅表2。

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根据表1中的不同输注速率，通过缓慢静脉输注在生理盐水中按1:10稀释后，管理所有BAT剂量。

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在整个输液过程中监测生命体征。如果可以忍受，则可以逐渐增加输液速度，直至达到最大输液速度，并在剩余的给药过程中持续进行。如果患者出现不适或与输液相关的不良反应，请降低输液速度。

根据表2按体重计算儿科BAT剂量。

制备

1。

将小瓶升至室温。

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如果冷冻，将小瓶放入36至46°F（2至8°C）的冰箱中解冻，直至内容物解冻约14小时。

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将产品置于室温下一小时，然后在98.6°F（37°C）的水浴中融化，即可快速融化产品。

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请勿在微波炉中解冻该产品。不要重新冷冻小瓶。

2。

检查样品瓶，以确保密封或样品瓶没有损坏。如果损坏，则丢弃小瓶。

3。

在准备过程中，请勿摇动小瓶，以免产生泡沫。

4。

通过将小瓶中的BAT溶液添加到IV袋中的适当量的盐水中，在0.9％氯化钠注射液USP（盐水）中稀释1:10。请勿使用任何其他稀释剂。由于每个小瓶的填充量随批号的不同而变化（每个小瓶大约10至22毫升），因此需要90至200毫升的盐水。取出小瓶中的所有内容物以获得小瓶中的总体积。如果需要分装小瓶（用于儿科给药），则应取出小瓶的全部内容物，以确保准确计算剂量[表2]。

5，

给药前目视检查产品中是否有颗粒物和变色。如果溶液浑浊，混浊或含有少量半透明至白色的蛋白质颗粒，请勿使用。

6。

使用带有恒定输液泵的静脉管线。使用15微米无菌，无热原，低蛋白结合的在线过滤器。

7。

BAT小瓶仅供一次性使用，不含防腐剂。刺破后，使用小瓶内容物准备输液袋并尽快给药。

8。

丢弃所有未使用的部分。

剂型和优势

BAT是一种纯化的F（ab'） 2加上源自马血浆的F（ab'） 2相关免疫球蛋白片段的无菌溶液，其含有对肉毒杆菌神经毒素A，B，C，D，E，F和G的抗毒素活性。

每个一次性使用的小瓶，无论大小或填充量如何，都具有以下最低的抗毒素功效：

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4,500 U血清A型抗毒素，

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3,300 U血清B型抗毒素，

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3,000 U血清C型抗毒素，

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600 U血清D型抗毒素，

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5,100 U血清E型抗毒素，

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3,000 U血清F型抗毒素，以及

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600 U血清型G抗毒素。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

过敏反应

BAT给药后可能发生严重的超敏反应，包括过敏反应和类过敏反应。先前曾接受过马匹抗蛇毒/抗毒素治疗，对马，哮喘或花粉症有过敏史的患者更有可能对BAT产生严重的过敏反应。在适当的环境中，使用适当的设备，包括肾上腺素在内的药物和经过过敏，过敏和电击处理培训的人员来管理BAT。

在BAT输注期间和之后，监视所有患者的急性过敏反应的体征和症状（例如荨麻疹，瘙痒，红斑，血管性水肿，支气管痉挛伴喘息或咳嗽，喘鸣，喉头水肿，低血压，心动过速）。如果发生超敏反应，请立即停止BAT的使用并进行适当的紧急护理。立即使用诸如肾上腺素之类的药物紧急治疗急性超敏反应。

对于有过敏反应风险的患者，以可获得的最低速率（<0.01 mL / min）开始BAT给药并进行监测。

延迟的过敏反应（血清病）

BAT给药后可能会发生延迟的过敏反应（血清病，例如发烧，荨麻疹或斑丘疹，肌痛，关节痛和淋巴结病），通常在输注后10-21天。监测患者过敏反应延迟的体征和症状。

如果怀疑过敏反应延迟（血清病），请进行适当的医疗护理。

输液反应

寒冷，发烧，头痛，恶心和呕吐可能与输液速度有关。还可出现关节痛，肌痛和疲劳或血管迷走反应。在整个输液期间以及输液后立即仔细观察患者这些输液反应的发生。

如果患者经历输液反应并进行对症治疗，请降低输液速度。如果症状恶化，请中断输液并进行适当的医疗护理。

干扰血糖测试

BAT中包含的麦芽糖可能会干扰某些类型的血糖监测系统，即那些基于葡萄糖脱氢酶吡咯并喹啉醌（GDH-PQQ）方法的监测系统。这可能会导致葡萄糖读数错误地升高以及不适当的胰岛素管理，从而导致危及生命的低血糖症。如果低血糖状态被错误提高的结果掩盖，则真正的低血糖病例可能得不到治疗[参见药物相互作用（7药物相互作用）] 。

传染性传染病

由于BAT是由马血浆制成的，因此可能存在传播传染性因子（例如病毒）的风险。筛选马血浆池中是否存在某些传染原，并且BAT的生产过程包括灭活和去除某些病毒的措施[请参阅说明（11描述）] 。尽管采取了这些措施，此类产品仍可能传播疾病。没有病毒传播病例与使用最佳可行技术有关。

报告医生认为由BAT传播给Emergent BioSolutions Canada Inc.的所有感染，电话为1-800-768-2304。在向患者服用该产品之前，应与患者或其法定监护人讨论该产品的风险和益处[请参阅患者咨询信息（ 17患者咨询信息） ] 。

不良反应

在临床试验中，≥5％的健康志愿者中观察到最常见的不良反应是头痛，恶心，瘙痒和荨麻疹。

在临床研究中，≥1％的患者报告的最常见不良反应为发热，皮疹，发冷，恶心和水肿。

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

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过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1过敏反应） ]

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迟发的过敏反应/血清病[请参阅警告和注意事项（ 5.2迟发的过敏反应（血清病） ）

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输液反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3输液反应） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在一项随机，双盲，平行臂试验中，评估了BAT在健康受试者中的安全性，并确定了静脉内（IV）给药后BAT中包含的7种肉毒杆菌抗毒素血清型的药代动力学特征，将40名受试者随机分组接受一个（n = 20）或两个小瓶（n = 20）的BAT。

在第二项平行，随机，双盲药效学试验中，将26名健康受试者随机接受生理盐水（n = 16）或安慰剂（0.9％生理盐水； n = 10）的BAT。

在所有健康受试者中，最常见的不良反应是头痛（9％），瘙痒（5％），恶心（5％）和荨麻疹（5％）。在不到4％的受试者中报告的其他不良反应包括发热和喉咙不适。所有报告的不良反应均被视为轻度或中度。没有严重不良反应的报道。据报道有两种中度的急性过敏反应，需要提前终止输注和治疗。如果受试者知道但可以忍受，则将反应预定义为轻度。预定义中度反应为不适，足以干扰正常的日常活动。

在疾病控制与预防中心（CDC）赞助的一项开放性观察性扩展访问临床研究中，共有231名疑似或确诊为肉毒中毒的受试者暴露于BAT中。

大多数成人（213/216）和儿科（13/15）受试者接受一剂BAT。三名成人受试者接受了第二剂BAT的治疗，两名儿科受试者分别接受了两次婴儿剂量（成人剂量的10％）。第二剂的给药从第一剂的七个小时到一个月不等。

CDC积极从治疗医生那里收集安全数据。但是，没有进行现场安全监控，疾病预防控制中心依靠治疗医生提供的随访信息来确定不良反应的报告频率。在接受BAT的231名受试者中，有228名受试者可获得安全信息。据报告所有受试者中有10％出现不良反应。最常见的不良反应是发热（4％），皮疹（2％），发冷（1％），恶心（1％）和浮肿（1％）。据报道，其他不良反应的受试者不到1％。没有受试者发生过敏反应。一名受试者在BAT给药期间经历了严重的血液动力学不稳定不良反应，其特征是心动过缓，心动过速和心搏停止。一名受试者在BAT给药后十二天出现轻度血清病（<1％），伴有肌痛，关节痛和尿黑。

上市后经验

BAT治疗的患者报告了以下超敏反应/过敏反应：

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过敏性休克

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血管性水肿

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荨麻疹

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。两项临床试验的所有受试者均在基线和研究结束时（第28天）使用经过验证的测定法测试了针对BAT的免疫原性。在两次试验过程中，有11名受试者发生了血清转化。每个临床试验的一名受试者在BAT给药期间发生中度过敏反应。两名受试者在基线和各自研究结束时抗BAT抗体均为阴性。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将BAT抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

药物相互作用

药物实验室的相互作用：血糖测试

BAT含有麦芽糖，它可能会干扰某些类型的血糖监测系统[请参阅警告和注意事项（ 5.4血糖测试的干扰） ]。接受BAT的患者仅应使用葡萄糖特异的测试系统。这种干扰会导致葡萄糖读数错误地升高，从而导致未经治疗的低血糖症或不适当的胰岛素给药，从而危及生命。

应当仔细检查血糖测试系统的产品信息，包括试纸的信息，以确定该系统是否适合与含麦芽糖的肠胃外系统配合使用。如果存在任何不确定性，请与测试系统的制造商联系，以确定该系统是否适合与含麦芽糖的肠胃外产品一起使用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有人类或动物数据可确定是否存在BAT相关风险。

哺乳期

风险摘要

没有数据可以评估母乳中是否存在最佳可行技术，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产/排泄的影响。

考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对BAT的临床需求以及BAT或潜在母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

尚未在儿科患者中确定BAT的有效性。可获得的儿科安全性数据有限。

根据CDC扩展访问临床研究，对15名儿科受试者（年龄10天至17岁；包括1名新生儿，3名婴幼儿，4名儿童和7名青少年）进行了BAT治疗。根据Salisbury规则[表2]，一名3岁的受试者和一名婴儿接受了两次婴儿剂量，而13名儿科受试者接受了一次儿童剂量。

在两个小儿科目中报告了两个不良反应。一名受试者在输注BAT后经历了发热反应的不良反应，而另一名受试者在BAT输注期间经历了以心动过速，心动过缓和心搏停止为特征的严重的血液动力学不稳定不良反应。

儿科患者的剂量基于索尔兹伯里法则。

老人用

尚未在老年受试者中确定BAT的安全性，药代动力学和有效性。

在CDC扩展访问临床研究中，有36名老年受试者接受了BAT。一名BAT患者在输注BAT后出现皮疹作为不良反应。

BAT肉毒中毒毒素描述

BAT [肉毒中抗毒素七价（A，B，C，D，E，F，G）–（马）]是从血浆制备的F（ab'） 2和F（ab'） 2相关抗体片段的无菌溶液从用特定血清型肉毒杆菌毒素和毒素免疫的马中获得。为了获得最终的七价产物，将七种抗毒素血清型混合。 BAT以20或50毫升的样品瓶尺寸提供，每瓶的填充量为10到22毫升。 BAT静脉注射。

每种抗毒素类型的制造过程包括：阳离子交换色谱法纯化免疫球蛋白级分；用胃蛋白酶消化产生F（ab'） 2以及与F（ab'） 2相关的免疫球蛋白片段；阴离子交换色谱法去除胃蛋白酶以及其他杂质和过滤。此外，制造过程还包括两个病毒灭活/去除步骤；溶剂/洗涤剂（S / D）处理和病毒过滤[表4]。

S / D处理步骤可有效灭活已知的脂质包裹病毒，例如马脑炎，马动脉炎，西尼罗河病毒，马传染性贫血，马疱疹病毒，狂犬病和马流感。 BAT制造过程还包括一个强大的过滤步骤，该步骤可有效降低某些脂质包裹的病毒（上文所列）以及非包裹病毒（包括马鼻病毒，马腺病毒和腺相关病毒以及马细小病毒）的水平。

BAT由10％的麦芽糖和0.03％的聚山梨酯80配制而成。配制的散装物料包含约3-7 g％（30-70毫克/毫升）的蛋白质。

产物效价以基于小鼠中和测定法（MNA）的单位表示。 BAT的每个单位旨在中和血清型A，B，C，D，F和G的10,000小鼠腹膜内致死剂量的50％单位（MIPLD 50 ）肉毒杆菌神经毒素和中性血清型E的1,000 MIPLD 50 。

BAT肉毒中毒抗毒素-临床药理学

作用机理

BAT的作用机理是通过针对肉毒神经毒素（BoNT）A，B，C，D，E，F和G的马多克隆抗体片段（主要是F（ab'） 2和Fab）进行被动免疫。多克隆抗体片段与游离BoNT结合。这可以防止BoNT与胆碱能神经末梢的神经节苷脂锚定位点和蛋白受体相互作用。反过来，这防止BoNT内在化到靶细胞中。然后，抗体/抗原复合物被参与处理免疫复合物的器官从循环中清除。

关于抵消BoNT中毒所需的循环抗毒素量的实验证据尚未完全记录。与其他可比条件一样，治疗的结果在很大程度上取决于症状发作和给予抗毒素后所经过的时间间隔。

药效学

进行概念验证的临床剂量反应试验，使用的是脚的趾短伸肌（EDB）肌肉作为模型，用于测量暴露于肉毒杆菌毒素后的肌肉麻痹。在此模型中，BAT阻止受试者暴露于肉毒杆菌神经毒素（BoNT）血清型A和B后肌肉功能下降。用安慰剂（n = 10）治疗的受试者在3天内表现出大于50％的EDB肌肉功能丧失在试验的BAT组（n = 16）中，EDB的肌肉功能随时间推移保持稳定，这表明BAT在同时暴露于两种BoNT血清型A后长达28天有效保持肌肉功能和B。

药代动力学

在静脉内施用一瓶（n = 20）或两瓶（n = 20）BAT后，在健康人受试者中确定了七个肉毒中毒抗毒素血清型的药代动力学（PK）。表5汇总了各种PK参数。

PK参数根据测得的抗毒素血清型而变化。抗毒素血清型D和E的半衰期最短。抗毒素血清型B和C的半衰期最长。随着BAT剂量从一小瓶增加到两小瓶，AUC0 -∞和C max值呈剂量比例增加。另外，对于七个抗毒素血清型，两个治疗组之间的平均清除率值似乎相似，这表明在研究的剂量范围内BAT的剂量线性。

非临床毒理学

动物毒理学和/或药理学

没有对最佳可行技术或其成分进行毒理学研究。

使用受控人体试验对肉毒杆菌中毒的新治疗方案进行评估是不道德的

对于消费者

适用于肉毒杆菌毒素：静脉注射用肠胃外注射

副作用包括：

头痛，恶心，瘙痒，荨麻疹，发烧，皮疹，发冷，浮肿。

对于医疗保健专业人员

适用于肉毒杆菌毒素：可注射溶液

过敏症

罕见（0.1％至1％）：血清病

未报告频率：过敏反应

上市后报告：过敏性休克^[参考]

其他

常见（1％至10％）：发热，发冷，浮肿

罕见（0.1％至1％）：感觉紧张，胸部不适

未报告频率：输注反应^[参考]

心血管的

罕见（0.1％至1％）：血压升高

罕见（0.1％至1％）：血流动力学不稳定（给药期间心动过缓，心动过速和心搏停止），低血压^[Ref]

血液学

罕见（0.1％至1％）：白细胞计数增加^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：瘙痒，荨麻疹，皮疹

罕见（0.1％至1％）：多汗症，红斑

上市后报告：血管性水肿^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：恶心，喉咙不适^[Ref]

精神科

罕见（0.1％至1％）：躁动，焦虑^[Ref]

呼吸道

罕见（0.1％至1％）：支气管痉挛^[Ref]

泌尿生殖

罕见（0.1％至1％）：尿retention留^[Ref]

神经系统

常见（1％至10％）：头痛^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。