Benefix（静脉注射）

BeneFIX的适应症和用法

BeneFIX®，凝血因子IX（重组），在成人和儿童患者的血友病B（先天性因子IX缺乏或圣诞病）的人凝血因子表示：

• 控制和预防出血
• 围手术期管理

使用限制

BeneFIX并不表示为：

• 其他因素缺乏症的治疗（例如，因素II，VII，VIII和X），
• 用VIII因子抑制剂治疗A型血友病
• 香豆素诱导的抗凝作用的逆转，
• 低水平的肝依赖凝血因子治疗出血。

BeneFIX剂量和管理

仅在重建后静脉内使用

• 每个BeneFIX小瓶均具有小瓶中注明的国际单位（IU）的重组IX因子（rFIX）效价。
• 在具有血友病B治疗经验的医生的指导下开始治疗。
• BeneFIX的治疗剂量和持续时间取决于IX因子缺乏症的严重程度，出血的部位和程度以及患者的临床状况，IX因子的年龄和恢复情况。
• BeneFIX的剂量可能与血浆来源的IX因子产品的剂量不同[见临床药理学（12） ] 。处于观察到的因子IX恢复低端的受试者可能需要将BeneFIX的剂量向上调整至根据经验计算的初始剂量的两倍（2X），以实现预期的循环因子IX活性的提高。
• 使用IX因子活性测定法监测患者，以确保达到所需的IX因子活性水平。使用IX因子活性，药代动力学参数（例如半衰期和恢复）以及考虑临床情况来滴定剂量，以便适当调整剂量。
• 尚未确定通过连续输注施用BeneFIX的安全性和有效性[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

剂量

计算初始剂量

使用以下公式计算BeneFIX的初始剂量：

平均恢复

成年患者（≥15岁）

在成年人中，每千克体重平均BeneFIX的国际单位（IU）可使因子IX的循环活性增加0.8±0.2 IU / dL（0.4至1.2 IU / dL）。使用以下公式估算剂量，每施用IU / kg体重，因子IX平均增加0.8 IU / dL：

儿科患者（<15岁）

在儿科患者中，平均每千克体重BeneFIX一个国际单位将IX因子的循环活性提高0.7±0.3 IU / dL（范围0.2至2.1 IU / dL;中位数为0.6 IU / dL / IU / kg ）。使用以下公式估算剂量，每施用IU / kg体重，因子IX平均增加0.7 IU / dL：

给药剂量应根据患者的临床反应进行调整。患者的药代动力学（例如，半衰期，体内恢复）和对BeneFIX的临床反应可能有所不同。尽管可以通过上述计算来估算剂量，但强烈建议在可能的情况下进行适当的实验室检查，包括IX因子活性测定。

控制和预防出血发作及围手术期管理的剂量指南

准备和重建

提供以下程序作为BeneFIX制备和重组的一般指导。

制备

1. 在执行以下步骤之前，请务必洗手。
2. 在重组过程中使用无菌技术（意味着干净无菌）。
3. 打开其无菌容器后，请尽快使用所有成分进行该产品的重构和给药，以最大程度地减少不必要的暴露于大气中。
4. 合并：如果每次输注需要一个以上的BeneFIX小瓶，请按照以下说明重新配制每个小瓶。取下稀释剂注射器，将样品瓶适配器留在原处，然后使用单独的大型鲁尔锁注射器抽回每个样品瓶中重新配制的内容物。在准备将大型鲁尔锁注射器连接到下一个样品瓶适配器之前，请勿拆卸稀释剂注射器或大型鲁尔锁注射器。

重组

1. 如果冷藏，让冻干的BeneFIX小瓶和预填充的稀释剂注射器达到室温。
2. 从BeneFIX小瓶上卸下塑料翻盖，露出橡胶塞的中心部分。
   
   
3. 用提供的酒精棉签擦拭小瓶顶部，或使用其他消毒液，然后使其干燥。清洁后，请勿用手触摸橡胶塞或使其接触任何表面。
4. 从透明的塑料瓶适配器包装中撕下盖子。不要从包装中取出适配器。
5. 将小瓶放在平坦的表面上。将适配器保持在包装中的同时，将样品瓶适配器放在样品瓶上，然后用力向下按包装，直到适配器的尖钉刺穿样品瓶塞。
   
   
6. 如图所示，握住柱塞杆。避免与柱塞杆的轴接触。牢固推动并旋转，将柱塞杆的螺纹端连接到稀释剂注射器柱塞上。
   
   
7. 扣上盖子的穿孔，从稀释剂注射器上拆下防篡改塑料尖端的盖子。请勿触摸瓶盖或注射器尖端的内部。可能需要重新盖上稀释剂注射器（如果不立即使用重构的BeneFIX），因此将盖子的顶部放在干净的表面上的最不易受到环境污染的地方。
   
   
8. 将包装提离适配器，然后丢弃包装。
   
   
9. 将小瓶放在平坦的表面上。通过将尖端插入适配器的开口中，将稀释剂注射器连接到样品瓶适配器上，同时牢牢地推动并顺时针旋转注射器直至固定。
   
   
10. 缓慢按下柱塞杆，将所有稀释剂注入BeneFIX小瓶中。
    
    
11. 在不卸下注射器的情况下，轻轻旋转小瓶中的内容物直至粉末溶解。
12. 倒转小瓶，然后将溶液缓慢吸入注射器。
    
    
13. 逆时针轻轻拉动并旋转注射器，从小瓶适配器上卸下注射器。丢弃带有适配器的样品瓶。
14. 重新配制的溶液应透明无色。如果不是，请丢弃并使用新的试剂盒。如果不立即使用该溶液，请重新盖上注射器盖。请勿触摸注射器尖端或盖子内部。
15. 将复原后的溶液储存在室温下，并在3小时内使用。

注意： BeneFIX重组后会包含聚山梨酯80，已知该聚山梨酯80可以提高从聚氯乙烯（PVC）中提取邻苯二甲酸二-（2-乙基己基）酯（DEHP）的速率。在BeneFIX的制备和给药过程中应考虑到这一点，包括重构后在PVC容器中经过的储存时间。重要的是，应严格遵守有关剂量和给药的建议[请参见剂量和给药方法（ 2.1，2.3） ] 。

注意：此套件随附的输液器管路不包含DEHP。

行政

仅在重构后用于静脉使用。

尚未确定通过连续输注给药的安全性和有效性[见警告和注意事项（5.2） ] 。

• 只要溶液和容器允许，在使用前检查BeneFIX溶液是否有颗粒物质和变色。
• 使用此套件中提供的管子，提供的预填充稀释剂注射器或单个无菌一次性塑料注射器管理BeneFIX。
• 请勿将BeneFIX与其他药品混入或混入同一管或容器中。

行政

1. 将注射器连接到提供的输液器导管的路厄端。
2. 施加止血带，并用试剂盒中提供的酒精棉签擦拭皮肤，以准备注射部位。
   
   
3. 进行静脉穿刺。将输液管上的针头插入静脉，然后取下止血带。在几分钟内静脉内注入重构的BeneFIX。根据患者的舒适度调整给药速率。
   
   
   
   注意：已经报道了使用BeneFIX时，管道/注射器中的红细胞发生凝集。没有观察到与这种观察有关的不良事件。为了最大程度地减少凝集的可能性，重要的是限制进入管路的血液量。血液不应进入注射器。如果在导管或注射器中观察到红细胞凝集，请丢弃所有材料（导管，注射器和BeneFIX溶液），并以新包装恢复给药。
4. 完成BeneFIX处理后，取出并丢弃输液器。将所有未使用的溶液，空的小瓶以及用过的针头和注射器放在适当的容器中。

剂型和优势

BeneFIX以白色冻干粉形式提供，其剂量如下：

• 250 IU
• 500 IU
• 1000 IU
• 2000 IU
• 3000 IU

禁忌症

BeneFIX禁止用于对产品或其成分（包括仓鼠蛋白）具有威胁生命的立即过敏反应（包括过敏反应）的患者。

警告和注意事项

过敏反应

BeneFIX已报道包括过敏反应在内的超敏反应，并表现为瘙痒，皮疹，荨麻疹，荨麻疹，面部肿胀，头晕，低血压，恶心，胸部不适，咳嗽，呼吸困难，喘息，潮红，不适（全身性）和疲劳。通常，这些事件与因子IX抑制剂的发展密切相关。

密切监视患者是否有急性超敏反应的体征和症状，尤其是在最初接触产品的早期阶段。由于可能会与IX因子浓缩物发生过敏反应，因此应在医学监督下进行IX因子的初次（约10至20）给药，可以为过敏反应提供适当的医疗护理。劝告患者停止使用该产品，并联系他们的医生和/或立即寻求紧急护理。如果出现症状，立即停止给药并开始适当的治疗。

BeneFIX包含痕量的仓鼠（CHO）蛋白。用该产品治疗的患者可能对这些非人类哺乳动物蛋白产生超敏反应。

血栓栓塞并发症

上市后已有关于通过中央静脉导管连续输注BeneFIX的患者发生血栓事件的报道，包括危重新生儿的危及生命的上腔静脉综合征（SVC） [见不良反应（6.2） ] 。尚未确定通过连续输注进行BeneFIX给药的安全性和有效性[参见剂量和给药方法（2.1，2.3 ） ] 。

肾病综合症

据报道，在具有因子IX抑制剂的血友病B患者中，用因子IX产品诱导免疫耐受后出现肾病综合征，并且对因子IX有过敏反应史。尚未确定使用BeneFIX诱导免疫耐受的安全性和有效性。

中和抗体（抑制剂）

已经报道了在施用BeneFIX后中和抗体（抑制剂） [参见不良反应（6.1） ] 。通过适当的临床观察和实验室测试，评估使用BeneFIX开发IX因子抑制剂的患者。如果未达到预期的血浆IX因子活性水平，或者如果未使用预期的剂量控制出血，则执行测定因子IX抑制剂浓度的测定。

IX因子抑制剂患者在随后用IX因子攻击时发生严重超敏反应或过敏反应的风险增加。 2评估发生过敏反应的患者是否存在抑制剂，并密切监测患有抑制剂的患者的急性超敏反应的体征和症状，尤其是在首次接触产品的早期阶段[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

监控实验室测试

• 当临床指示时，通过一阶段凝血测定法监测患者的IX因子活性水平，以确认是否已达到并维持足够的IX因子水平[见剂量和给药方法（2.1） ] 。
• 如果未达到预期的因子IX活性血浆水平，或者使用推荐剂量的BeneFIX无法控制出血，请监测患者的抑制剂形成情况。确定Bethesda单位（BU）中的IX因子抑制剂水平。

不良反应

最严重的不良反应是全身性超敏反应，包括支气管痉挛反应和/或低血压和过敏反应，以及高滴度抑制剂的出现，因此有必要采用替代因子IX的替代疗法。

在临床试验中观察到的最常见的不良反应（频率> PTP或PUP的5％）为头痛，头晕，恶心，注射部位反应，注射部位疼痛和皮肤相关的超敏反应（例如皮疹，荨麻疹）。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在先前治疗的患者（PTP）中使用BeneFIX进行的不受控制的开放标签临床研究期间，在38.5％（65名患者中的25名）受试者中报告了113例与BeneFIX疗法相关的已知或未知不良反应（有些受试者报告不止一个事件），总共接受了7573次输液。这些不良反应总结在表2中。

在总共接受了5538次输注的63位先前未经治疗的患者（PUP）中，在与BeneFIX有已知或未知关系的9.5％的患者（63位中有6位）中报告了10种不良反应。表3总结了这些事件。

免疫原性

在具有65种PTP（定义为具有超过50天的暴露天数）的临床研究中，在一名患者中观察到了低滴度抑制剂。抑制剂是暂时性的，患者继续研究并且在研究完成时（检测到抑制剂后约15个月）具有正常的IX因子恢复药代动力学。

在儿科PUPs的临床研究中，在63位患者中有2位（3.2％）观察到了抑制剂的发展，两者都是分别在暴露7天和15天后检测到的高滴度（> 5 BU）抑制剂。两名患者均退出研究。

抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将BeneFIX抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

血栓栓塞并发症

监测参加PTP，PUP和手术研究的所有受试者的血栓形成临床证据。在PUP或手术对象中没有血栓并发症的报道。一名PTP受试者经历了肾梗塞（见表2 ）。在输注前和输注后长达24小时内，对41名PTP和7名手术对象进行了血栓形成能力（纤维蛋白肽A和凝血酶原片段1 + 2）的实验室研究。这些研究的结果尚无定论。在BeneFIX输注后29名PTP受试者中纤维蛋白肽A水平升高，其中22名基线水平也升高。手术对象没有证据表明凝血激活显着增加。

上市后经验

据报道，BeneFIX出现以下售后不良反应：IX因子恢复不足，治疗反应不足，抑制剂发展[见临床药理学（12） ] ，过敏反应[见警告和注意事项（5.1） ] ，血管性水肿，呼吸困难，低血压，和血栓形成。

由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

上市后有血栓事件的报道，包括危重新生儿危及生命的SVC综合征，同时通过中央静脉导管接受BeneFIX持续输注。周围血栓性静脉炎和DVT的病例也已有报道。在某些情况下，BeneFIX是通过连续输注给药的，这不是批准的给药方法[参见剂量和给药方法（2） ] 。尚未确定通过连续输注施用BeneFIX的安全性和有效性[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

尚未使用BeneFIX，凝血因子IX（重组）进行动物繁殖和泌乳研究。尚不清楚BeneFIX给予孕妇是否会影响生殖能力或对胎儿造成伤害。只有在需要时，才应将BeneFIX应用于孕妇。

人工与分娩

没有关于因子IX替代疗法对分娩和分娩的影响的信息。仅在需要时使用。

护理母亲

尚不知道这种药物是否会排泄到人乳中。由于许多药物是从人乳中排泄的，因此，如果对哺乳母亲服用BeneFIX，应格外小心。

仅在需要时使用。

儿科用

已在先前治疗的（PTP）和先前未治疗的小儿患者（PUP）中评估了BeneFIX的安全性，功效和药代动力学[参见临床研究（14）和不良反应（6） ] 。平均而言，在15岁以下的小儿患者中观察到较低的恢复[见临床药理学（12.3） ] 。可能需要调整剂量[参见剂量和用法（2.1） ] 。

老人用

BeneFIX的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。老年患者的剂量选择应个体化[见剂量和用法（2.1） ] 。

BeneFIX说明

BeneFIX，凝血因子IX（重组），是通过重组DNA技术生产的纯化蛋白。该产品配制成无菌，无热原，冻干粉剂，旨在重新配制用于静脉注射。它可在一次性小瓶中使用，该小瓶包含标记的因子IX活性量，以国际单位（IU）表示。每个小瓶标称包含250、500、1000、2000或3000 IU的重组凝血因子IX。使用针对世界卫生组织（WHO）因子IX浓缩物国际标准的体外一阶段凝血测定法确定效价（以IU为单位）。 1 IU是1 mL合并的正常人血浆中存在的IX因子活性量。冷冻干燥的药物产品复溶后，赋形剂的浓度为0.234％氯化钠，8 mM L-组氨酸，0.8％蔗糖，208 mM甘氨酸，0.004％聚山梨酯80。BeneFIX的比活度大于或等于200 IU每毫克蛋白质。 BeneFIX不包含任何防腐剂，并且所有剂量强度在重构后都能产生澄清无色的溶液。

凝血因子IX是BeneFIX中的活性成分。它具有与人因子IX的Ala 148等位基因形式相同的一级氨基酸序列，并具有与内源性因子IX相似的结构和功能特征。

BeneFIX不是源自人血。它是由具有广泛特征的转基因中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系产生的。在BeneFIX的细胞培养，纯化和配制过程中，不使用动物或人类来源的添加剂。储存的细胞库不含人血或血浆产品。 CHO细胞系将重组因子IX分泌到确定的细胞培养基中，并且重组因子IX通过不需要单克隆抗体步骤的四步色谱法纯化过程进行纯化。该方法还包括膜纳米过滤步骤，该步骤能够保留表观分子量> 70,000 Da的分子（例如大蛋白和病毒颗粒）。通过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳评估，BeneFIX是单一组分。

BeneFIX-临床药理学

作用机理

BeneFIX暂时替代了有效止血所需的缺失凝血因子IX。

药效学

血友病B患者的活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长。用IX因子浓缩液治疗可能会通过暂时替代IX因子使aPTT正常化。 BeneFIX的使用会增加血浆中IX因子的水平，并可以暂时纠正这些患者的凝血功能障碍。

药代动力学

在37例先前接受治疗的成年患者（> 15岁）中，以单次静脉注射50 IU / kg的先前销售的BeneFIX（用无菌注射用水重建）后，每10分钟输注一次，与输注前相比平均增加输注的每IU / kg循环因子IX活性水平为0.8±0.2 IU / dL（每IU / kg范围为0.4至1.4 IU / dL），平均生物半衰期为18.8±5.4小时（11至36小时） 。

在先前对先前治疗的患者（PTP）进行的随机，交叉药代动力学研究中，先前使用市场上出售的BeneFIX进行的体内恢复在统计学上显着低于使用血浆衍生的IX因子产品的恢复（降低28％，p <0.05）。 （pdFIX）。表4列出了BeneFIX和pdFIX的药代动力学数据。

生物学半衰期没有显着差异。与pdFIX相比，BeneFIX分子的结构差异显示出较低的回收率。在长达24个月的后续评估中，药代动力学参数与初始结果相似。

在随后的一项随机，交叉的药代动力学研究中，在24位先前接受治疗的患者（≥12岁）中，用0.234％氯化钠稀释液重构的BeneFIX与先前销售的BeneFIX（用无菌注射用水重构）在药代动力学上等效。剂量为75 IU / kg。此外，在重复给药BeneFIX 6个月后，对23名先前接受过治疗的患者进行了药代动力学参数的随访，发现与最初评估时相比没有变化。表5列出了药物动力学数据的摘要：

儿科患者（≤15岁）

十九名（19）先前接受治疗的小儿患者（4至≤15岁）接受了长达24个月的药代动力学评估。在研究过程中存在或不存在出血的情况下，在基线时年龄小于15岁的58名先前未经治疗的患者（PUPs）在输注后30分钟内进行了至少一项恢复评估。在60个月内，从这58个PUP中收集了总共202项恢复评估，并从PTP中进行了19项恢复评估，并按年龄组汇总在表6中。新生儿中有一项恢复评估，值为0.46。 IU / dL每IU / kg。总平均恢复和FIX消除半衰期值分别为每IU / kg 0.7±0.3 IU / dL和20.2±4.0小时。

来自57位接受了长达60个月的重复恢复测试的PUP受试者的数据表明，随着时间的推移，平均FIX恢复增量是一致的，如图1所示。

图1.随着时间的平均增量rFIX恢复

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

BeneFIX在Ames分析中显示为非致突变性，在染色体畸变分析中显示为非致死性。尚未进行致癌性或生育能力损害的研究。

临床研究

在临床研究中评估了BeneFIX的功效，其中总共128名受试者接受了BeneFIX的治疗，以按需治疗出血发作，预防出血（预防）或在外科手术中止血的管理（手术预防）。

对56个PTP和63个PUP进行了按需出血治疗或预防出血的治疗（参见表7和8 ）。 PTP的追踪中位数间隔为24个月（平均23.4±5.3个月），中位数为83.5。对PUP进行中位间隔37个月（平均38.1±16.4个月），中位暴露89天。

BeneFIX对55个PTP和54个PUP进行了止血治疗（参见表7 ）。成功处理的出血事件包括血管血栓形成以及软组织和肌肉的出血。没有报道有关出血发作严重程度的数据。在PTP中，按需治疗的总输注量的88％被评为“优秀”或“良好”反应。

在研究期间，以一定间隔定期用BeneFIX治疗总共20个PTP，以进行二次预防（定期给予FIX替代疗法以预防可能已经证明具有血友病性关节病或关节病临床证据的患者出血）。每周输注2次（请参阅表8 ）。为常规（主要和次要）预防，向BeneFIX给药了32个PUP（请参阅表8 ）。每周至少两次给BeneFIX二十四次PUP，每周一次给BeneFIX八次PUP。输注后48小时内，七个PTP总共发生了26次自发性出血。在5个PUP中，输注后48小时内有6个自发性出血。在每周接受一到两次预防的PTP中，有93％的预防性治疗被评为“优秀”或“有效”。

在PTP和PUP的手术环境中评估了止血的管理（见表9 ）。在28个PTP中执行了36项外科手术，其中进行了23项主要外科手术（包括6次复杂的拔牙）。在23个PUP中进行了30例外科手术。这些程序中有28个被认为是次要的。在整个手术过程中止血得以维持。但是，一名PTP受试者需要撤离手术伤口部位血肿，而另一名在拔牙后接受BeneFIX治疗的PTP受试者由于拔牙部位渗血而需要进一步的手术干预。没有任何受试者的血栓并发症的临床证据。

在PTP手术受试者中，循环因子IX活性的中位数增加为每IU / kg输注0.7 IU / dL（范围为0.3 – 1.2 IU / dL；平均为0.8±0.2 IU / dL / IU / kg）。 PTP手术对象的消除半衰期中值是19.4小时（范围10 – 37小时；平均21.3±8.1小时）。