贝克斯特拉

Bextra说明

伐地考昔在化学上被称为4-（5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基）苯磺酰胺，并且是二芳基取代的异恶唑。具有以下化学结构：

伐地考昔的经验公式为C 16 H 14 N 2 O 3 S，分子量为314.36。 Valdecoxib是一种白色结晶性粉末，在25°C和pH 7.0下相对不溶于水（10 µg / mL），可溶于甲醇和乙醇，并且可溶于有机溶剂和碱性（pH = 12）水溶液。

口服的Bextra片剂含有10 mg或20 mg伐地昔布。非活性成分包括乳糖一水合物，微晶纤维素，预胶化淀粉，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，聚山梨酯80和二氧化钛。

Bextra-临床药理学

作用机理

Valdecoxib是一种非甾体类抗炎药（NSAID），在动物模型中具有抗炎，镇痛和解热的特性。据信作用机理是由于主要通过抑制环氧合酶-2（COX-2）而抑制前列腺素的合成。在人体内治疗性血浆浓度下，伐地考昔不会抑制环氧合酶-1（COX-1）。

药代动力学

Valdecoxib在约3小时内达到最大血浆浓度。与静脉内注射瓦尔地昔布相比，口服贝昔达后瓦尔地昔布的绝对生物利用度为83％。

单次服用伐地考昔（1-400毫克）后证明剂量成比例。如果使用多次剂量（每天最多100毫克/天，共14天），则BAU剂量超过10毫克时，通过AUC测量的伐地考昔暴露量将以比例方式增加。到第4天，达到稳态的伐地考昔血浆浓度。

表1显示了伐地考昔在健康男性受试者中的稳态药代动力学参数。

在需要调整剂量的药代动力学参数中，没有发现临床上明显的年龄或性别差异。

Bextra可以带或不带食物一起服用。当贝克斯高脂餐时，食物对伐地考昔的血浆峰值浓度（C max ）或吸收程度（AUC）均无明显影响。然而，达到血浆峰值浓度的时间（T max）被延迟了1-2小时。用抗酸药（铝/氢氧化镁）给予贝克司对伐地昔布的吸收速率或吸收程度均无明显影响。

在浓度范围（21–2384 ng / mL）内，伐地考昔的血浆蛋白结合率约为98％。口服给药后，伐地考昔的稳态表观分布体积（Vss / F）约为86L。伐地考昔及其活性代谢物优先分配到红血球中，血与血浆的浓度比约为2.5：1。该比率随时间和治疗血药浓度保持大致恒定。

在人类中，伐地考昔经历广泛的肝代谢，涉及P450同工酶（3A4和2C9）和非P450依赖性途径（即葡萄糖醛酸化）。将Bextra与已知的CYP 3A4和2C9抑制剂（例如fluconazole和ketoconazole）同时给药可能导致valdecoxib的血浆暴露增加（请参见注意事项—药物相互作用）。

已在人血浆中鉴定出一种伐地昔布的活性代谢产物，其浓度约为伐地昔布的10％。这种代谢产物是一种比母体更弱的COX-2特异性抑制剂，它也能进行广泛的代谢，占尿和粪便中排泄的伐地昔布剂量的不到2％。由于其在全身循环中的浓度较低，因此不太可能对Bextra的疗效产生重大影响。

Valdecoxib主要通过肝代谢消除，少于5％的剂量在尿液和粪便中未改变地排泄。约70％的剂量以代谢产物的形式排泄在尿中，约20％的伐地昔布N-葡糖醛酸排泄。伐地考昔的表观口腔清除率（CL / F）约为6 L / hr。平均消除半衰期（T 1/2）为8-11小时，并随年龄增长而增加。

特殊人群

在老年受试者（> 65岁）中，体重调节的稳态血浆浓度（AUC （0-12hr） ）比年轻受试者高约30％。无需根据年龄调整剂量。

未对18岁以下的小儿患者进行Bextra研究。

迄今为止，尚未在临床和药代动力学研究中发现由于种族引起的药代动力学差异。

在中度（Child-Pugh B级）肝功能不全的患者中，伐地考昔的血浆浓度显着增加（130％）。在临床试验中，超过推荐剂量的Bextra剂量与体液retention留有关。因此，对于轻度至中度肝功能损害和体液retention留的患者，应谨慎开始使用Bextra治疗。不建议在严重肝功能不全（Child-Pugh C级）患者中使用Bextra。

已对具有不同程度肾功能不全的患者研究了伐地考昔的药代动力学。由于肾脏对伐地考昔的清除对其处置并不重要，因此即使在严重肾功能不全的患者或接受肾透析的患者中，也未发现伐地考昔清除率的临床显着变化。在接受血液透析的患者中，伐地考昔的血浆清除率（CL / F）与肾功能正常（基于肌酐清除率）的健康老年受试者的血浆清除率（CL / F约6至7 L / hr。）相似。

非甾体抗炎药与肾功能恶化有关，不建议在晚期肾病中使用（参见注意事项—肾脏影响）。

药物相互作用

有关以下药物相互作用研究的定量信息，请参见预防措施-药物相互作用。

伐地考昔同时经历P450（CYP）依赖和非P450依赖（葡萄糖醛酸化）代谢。体外研究表明，在治疗浓度下，伐地昔布不是CYP 1A2、3A4或2D6的重要抑制剂，而是CYP 2C9的弱抑制剂和CYP 2C19的弱至中度抑制剂。 P450介导的伐地考昔的代谢途径主要涉及3A4和2C9同工酶。使用原型抑制剂和这些同工酶的底物，可获得以下结果。并用一种已知的CYP 2C9 / 3A4抑制剂（氟康唑）和一种CYP 3A4抑制剂（酮康唑）可增强valdecoxib的总血浆暴露（AUC）。将valdecoxib与CYP 3A4诱导剂（苯妥英）并用会降低valdecoxib的总血浆暴露（AUC）。 （请参阅预防措施-药物相互作用。）

伐地考昔与华法林（一种CYP 2C9底物）的共同给药会导致R-华法林和S-华法林的血浆暴露以及华法林的药效学效应（国际归一化比率-INR）有少量但统计学上显着的增加。 （请参阅预防措施-药物相互作用。）

伐地昔布与地西epa（一种CYP 2C19 / 3A4底物）的共同给药会导致地西az的暴露增加，但其主要代谢产物去甲基地西not却没有。 （请参阅预防措施-药物相互作用。）

伐地考昔与格列本脲（一种CYP 2C9底物）（40 mg伐地考昔QD与10 mg格列本脲BID）共同给药导致格列本脲暴露增加。 （请参阅预防措施-药物相互作用。）

伐地考昔与口服避孕药1 mg炔诺酮/0.035 mg炔雌醇（CYP 3A4底物）的共同给药导致炔诺酮和炔雌醇的暴露增加。 （请参阅预防措施-药物相互作用。）

伐地昔布与奥美拉唑（一种CYP 3A4 / 2C19底物）的共同给药导致奥美拉唑的暴露增加。 （请参阅预防措施-药物相互作用。）

伐地考昔与右美沙芬（一种CYP 2D6 / 3A4底物）的共同给药导致右美沙芬的血浆水平升高，高于正常水平CYP 2D6受试者的水平。即使这样，这些水平也比CYP 2D6弱代谢者中的水平低了近5倍。 （请参阅预防措施-药物相互作用。）

伐地昔布与苯妥英钠（一种CYP 2C9 / 2C19底物）的共同给药不会影响苯妥英钠的药代动力学。

valdecoxib或其可注射的前药与CYP 2C9（丙泊酚）和CYP 3A4（咪达唑仑，阿芬太尼，芬太尼）的底物共同给药不会抑制这些底物的代谢。

临床研究

Bextra片剂在骨关节炎（OA），类风湿关节炎（RA）和原发性痛经的治疗中已证明其功效和临床效用。

骨关节炎

在五项双盲，随机，对照试验中，对Bextra评估了膝盖或髋部骨关节炎的体征和症状的治疗，其中3918名患者接受了3至6个月的治疗。在3种OA症状改善方面，Bextra被证明优于安慰剂：（1）WOMAC（西安大略和麦克马斯特大学）骨关节炎指数，综合了OA的疼痛，僵硬和功能指标，（2）整个患者疼痛评估，以及（3）总体患者总体评估。两项为期3个月的OA关键试验通常显示，在10毫克/天剂量的这些区域中，这些变化在统计学上与安慰剂有显着差异，与萘普生对照相当。伐地考昔每日20 mg剂量未见其他益处。

类风湿关节炎

与安慰剂相比，Bextra在RA的体征和症状方面显示出与安慰剂相比显着降低，这通过ACR（美国风湿病学会）20改善来衡量，复合改善被定义为压痛和关节肿胀改善了20％，并且以下五项中的三项改善了20％：整体患者，医师整体，患者疼痛，患者功能评估和C反应蛋白（CRP）。在四项双盲，随机，对照研究中，评估了Bextra对类风湿关节炎的体征和症状的治疗，其中3444例患者接受了3至6个月的治疗。两项为期3个月的关键性试验将伐地昔布与萘普生和安慰剂进行了比较。这些试验中ACR20反应的结果如下（表2）所示。 Bextra在类风湿性关节炎中的试验允许同时使用皮质类固醇和/或可缓解疾病的抗风湿药（DMARDs），例如甲氨蝶呤，金盐和羟氯喹。伐地考昔每日20 mg剂量未见其他益处。

原发性痛经

在两项针对中度至重度原发性痛经的女性进行的安慰剂对照研究中，将Bextra与550 mg萘普生钠进行了比较。对于Bextra 20 mg，镇痛作用发生在60分钟内。 Bextra 20 mg的镇痛作用的起效，程度和持续时间与550 mg萘普生钠相当。

安全研究

进行了三项安慰剂对照研究（两项冠状动脉搭桥术（CABG）外科手术研究，主要针对经心肺搭桥进行内侧胸骨切开术的患者和一项普通外科手术研究），以评估研究药物帕瑞昔布钠（肠胃外给药）的安全性。 -Valdecoxib药物和valdecoxib。患者接受帕瑞昔布钠治疗至少3天，然后过渡到伐地昔布治疗，总治疗时间为10-14天。所有患者在治疗期间均接受标准的镇痛镇痛，所有患者在随机分组之前以及在两次CABG手术研究中均接受小剂量阿司匹林。

除了常规的不良事件报告外，独立委员会还根据预先定义对预先指定的感兴趣的不良事件进行了裁决，该委员会对治疗分配不知情。在这三项研究中，积极治疗和安慰剂之间的常规不良事件总体情况相似。

首次CABG外科手术研究评估了接受静脉内帕瑞昔布钠40 mg bid治疗的患者至少3天，随后接受缬地昔布40 mg bid（帕瑞昔布钠/伐地考昔组）（n = 311）或安慰剂/安慰剂（n = 151）治疗的患者）进行为期14天的双盲安慰剂对照研究。评估了9种预先指定的不良事件类别（心血管血栓栓塞事件，心包炎，充血性心力衰竭的新发作或加重，肾衰竭/功能障碍，上消化道溃疡并发症，主要的非胃肠道出血，感染，非感染性肺部并发症和死亡）。与安慰剂/安慰剂治疗组相比，帕瑞昔布/伐地考昔治疗组的心血管/血栓栓塞事件（心肌梗塞，局部缺血，脑血管意外，深静脉血栓形成和肺栓塞）的发生率显着（p <0.05）。静脉内给药期间（分别为2.2％和0.0％）和整个研究期间（分别为4.8％和1.3％）。帕瑞昔布/伐地考昔治疗可增加手术伤口并发症（多数涉及胸骨伤口）的发生率。

在第二项较大的CABG外科手术研究中，评估了四个预先指定的事件类别（心血管/血栓栓塞；肾功能不全/肾衰竭；上消化道溃疡/出血；手术伤口并发症）。患者在CABG手术后24小时内被随机分为：帕瑞昔布初始剂量40 mg IV，然后20 mg IV Q12H至少持续3天，然后接受valdecoxib PO（20 mg Q12H）（n = 544）其余时间10天的治疗期；安慰剂IV，接着是valdecoxib PO（n = 544）；或安慰剂IV，接着是安慰剂PO（n = 548）。与安慰剂/安慰剂治疗组（0.5％）相比，帕瑞昔布/伐地考昔治疗组（2.0％）检测到心血管/血栓栓塞类别事件的发生率显着更高（p = 0.033）。与安慰剂治疗相比，安慰剂/伐地考昔治疗与CV血栓栓塞事件的发生率也更高，但这种差异并未达到统计学意义。安慰剂/伐地考昔治疗组中的三个心血管血栓栓塞事件发生在安慰剂治疗期间。这些患者未接受伐地昔布治疗。在所有三个治疗组中发生率最高的预先确定的事件涉及外科伤口并发症的类别，包括深部外科手术感染和胸骨伤口愈合事件（请参见下表）。

普通外科手术：在第三项研究（一项大型（N = 1050）大型骨科/普通外科手术试验）中，患者接受帕瑞昔布初始剂量40 mg静脉注射，然后接受Q12H静脉内注射20 mg至少3天，然后接受valdecoxib PO（20持续10天的治疗期剩余时间（mg Q12H）（n = 525），或先用安慰剂IV，再用安慰剂PO（n = 525）。在这些手术后患者中，与安慰剂治疗相比，帕瑞考昔钠/伐地考昔的总体安全性无显着差异，包括上述第二项CABG手术研究所述的四个预先指定的事件类别（请参见下表）。

治疗组之间未观察到显着差异

禁忌使用Bextra进行冠状动脉搭桥手术后立即治疗术后疼痛，并且不宜在这种情况下使用（请参阅禁忌症）。

尚未进行Bextra超过一年的随机对照临床试验，也没有进行能够检测慢性病中心血管事件差异的研究。

在一项针对骨关节炎和类风湿关节炎的10项随机对照临床研究的分析中，有4531名患者接受了Bextra，剂量从10毫克到80毫克不等，持续6至52周。这些患者中的大多数接受Bextra疗程的时间不超过12周。该分析比较了接受Bextra治疗的患者中严重心血管事件的发生率与接受安慰剂（N = 1142）或NSAID治疗（N = 2261）的患者发生这些事件的发生率。在该分析中，接受Bextra，安慰剂和NSAID的患者在经暴露调整后的严重心血管血栓栓塞事件发生率方面未发现明显差异。

在超过12个月的临床试验中尚未对Bextra进行过研究。

在超过800例OA患者中，以Bextra每日10和20 mg的剂量进行了预定的上消化道内窥镜评估，这些患者参加了两项使用活性比较剂和安慰剂对照进行的为期3个月的随机研究（研究3和研究4）。这些研究招募了在基线时无内镜溃疡的患者，并比较了内镜溃疡的发生率，内镜溃疡的定义为内镜下见到的任何十二指肠溃疡，只要其深度“明确”且直径至少为3 mm。

在两项研究中，与活跃的比较者相比，在研究期间，每日10 mg Bextra与内窥镜胃十二指肠溃疡的发生率在统计学上显着较低相关。图1总结了研究3和研究4中安慰剂，伐地昔布和主动对照组的胃十二指肠溃疡的发生率。

在一项随机为期6个月的1217例OA和RA患者中进行了预定的上消化道内窥镜评估，比较了valdecoxib 20 mg BID（每天40 mg）和40 mg BID（每天80 mg）（推荐治疗剂量的4至8倍）萘普生500 mg BID（研究5）。这项研究还正式评估了肾上腺皮质激素治疗剂量作为主要结局的肾脏事件。肾终点定义为以下任何一项：水肿新/增加，充血性心力衰竭新/增加，血压升高（血压；收缩压> 20 mm Hg，舒张压> 10 mm Hg），血压新/升高治疗，利尿剂治疗的新/增加，肌酐增加超过30％（如果基线<0.9 mg / dL，则增加> 1.2 mg / dL），BUN增加超过200％或> 50 mg / dL，24小时尿蛋白增加至> 500 mg（如果基线为0–150 mg，如果基线为151–300，则为> 750；如果基线301–500，则为> 1000），血清钾增加至> 6 mEq / L，或血清钠减少至<130 mEq / L。

图2总结了研究5中发现的胃十二指肠溃疡的发生率和肾脏事件。与萘普生相比，在研究期间，每天40 mg和每天80 mg的Bextra与内窥镜胃十二指肠溃疡的发生率相比在统计学上显着较低。每天Bextra 80 mg组和萘普生之间肾脏事件的发生率显着不同。尚不知道使用Bextra的超剂量（推荐治疗剂量的4至8倍）观察到的肾脏事件的临床相关性（请参阅预防措施-肾脏效应）。

图2高剂量安全性研究中内镜胃十二指肠溃疡的发生率和肾脏事件

还通过前瞻性设计的五项安慰剂和活性对照的为期12周的关节炎试验（包括995 OA或RA）的肾脏事件数据汇总分析（参见上述定义-Supratherapeutic剂量）评估了valdecoxib与安慰剂和常规NSAIDs相比的肾功能患者每天服用valdecoxib 10 mg。在此分析中观察到的每日10 mg伐地昔布（3％），布洛芬800 mg TID（7％），萘普生500 mg BID（2％）和双氯芬酸75 mg BID（4％）观察到的肾脏事件发生率显着高于安慰剂治疗的患者（1％）。在所有治疗组中，大多数肾脏事件是由于水肿的发生或血压的恶化。

对参加四项上消化道内镜研究的具有危险因素（年龄，低剂量阿司匹林使用，既往溃疡病史）的患者进行亚组分析。表3总结了所看到的趋势。

内窥镜研究结果与临床上严重的严重上消化道事件发生率之间的相关性尚未确定。

在针对年轻人和老年人（≥65岁）的四项临床研究中，Bextra 10至40 mg BID的长达7天的单次和多次剂量对血小板聚集没有影响。

Bextra的适应症和用法

Bextra片剂适用于：

• 用于缓解骨关节炎和成人类风湿关节炎的体征和症状。
• 用于治疗原发性痛经。

禁忌症

对磺胺类药物已表现出过敏型反应的患者，不应给予Bextra。

Bextra片剂禁用于对伐地昔布过敏的患者。服用阿司匹林或非甾体抗炎药后出现哮喘，荨麻疹或过敏型反应的患者不宜使用Bextra。在此类患者中，可能会出现对NSAID的严重，极致命的过敏性反应（请参阅警告-过敏性反应和预防措施-先前存在的哮喘） 。

Bextra是在冠状动脉搭桥术（CABG）手术后立即用于治疗术后疼痛的禁忌症，不应在这种情况下使用。 （请参阅临床研究-安全性研究）。

警告事项

胃肠道（GI）的影响—胃肠道溃疡，出血和穿孔的风险

使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）治疗的患者，随时可能发生严重的胃肠道毒性，例如出血，胃溃疡和穿孔，小肠或大肠，有或没有警告症状。轻微消化道问题（例如消化不良）很常见，也可能在NSAID治疗期间的任何时间发生。因此，即使没有先前的胃肠道症状，医师和患者也应保持警惕溃疡和出血。应该告知患者严重的胃肠道毒性的体征和症状，以及如果发生的话应采取的步骤。实验室定期监测的效用尚未得到证实，也未得到充分评估。在NSAID治疗中发生严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。已经证明，由NSAID引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔似乎发生在大约1％接受3至6个月治疗的患者和2-4％接受一年治疗的患者中。这些趋势持续存在，因此增加了在治疗过程中的某个时间发生严重胃肠道事件的可能性。但是，即使是短期治疗也并非没有风险。

有溃疡病史或胃肠道出血病史的患者应格外谨慎地服用NSAID。致命的胃肠道事件的大多数自发报告都发生在老年或虚弱的患者中，因此在治疗该人群时应格外小心。对于高危患者，应考虑不涉及NSAID的替代疗法。

研究表明，具有消化性溃疡疾病和/或胃肠道出血的既往史且使用NSAID的患者发生GI出血的风险比没有这两种风险因素的患者高10倍以上。除了过去的溃疡病史外，药物流行病学研究还发现了其他几种可能会增加胃肠道出血风险的联合疗法或合并病状，例如：口服糖皮质激素治疗，抗凝剂治疗，NSAID治疗时间更长，吸烟，酗酒，年纪大，身体健康状况差。 （请参阅临床研究-安全性研究。）

严重的皮肤反应

Valdecoxib含有磺酰胺部分，具有磺酰胺过敏史的患者可能有更大的皮肤反应风险。没有磺酰胺过敏史的患者也可能有发生严重皮肤反应的风险。

通过接受Bextra的患者的上市后监测，已报告了严重的皮肤反应，包括多形红斑，Stevens-Johnson综合征和毒性表皮坏死溶解（见不良反应—上市后经验）。据报道，史蒂文斯-约翰逊综合症和中毒的表皮坏死溶解性死亡。在治疗过程的早期，患者出现这些事件的风险似乎更高，大多数情况下都是在治疗的前两周内发生该事件。首次出现皮疹，粘膜病变或任何其他超敏反应迹象时，应停止使用Bextra。在上市后的经验中，已与其他COX-2抑制剂发生了严重的皮肤反应。与其他COX-2制剂相比，Bextra的这些事件的报道发生率似乎更高（请参阅盒装警告-严重的皮肤反应） 。

过敏反应

在上市后的经验中，已报告接受Bextra的患者出现超敏反应（过敏反应和血管性水肿）（请参阅“不良反应-上市后的经验” ）。这些病例发生在对磺胺类药物没有过敏型反应史的患者中，也没有史无前例（见禁忌症）。患有阿司匹林三联症的患者不宜使用Bextra。这种症状复合物通常发生在患有鼻炎或无鼻息肉的哮喘患者中，或在服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后表现出严重的，潜在的致命性支气管痉挛（请参见禁忌症和预防措施—先前存在的哮喘）。

如果发生类过敏反应，应寻求紧急帮助。

冠状动脉搭桥手术

接受Bextra治疗的患者在冠状动脉搭桥手术后出现疼痛，发生心血管/血栓栓塞事件，深层外科手术感染或胸骨伤口并发症的风险更高。因此，在CABG手术后，Bextra被禁忌用于术后疼痛的治疗。 （参见禁忌症和临床研究-安全性研究） 。

晚期肾脏疾病

没有关于晚期肾脏疾病患者安全使用Bextra片剂的信息。因此，不建议在这些患者中使用Bextra进行治疗。如果必须开始使用Bextra进行治疗，建议密切监测患者的肾功能（请参阅预防措施-肾脏影响）。

怀孕

在妊娠晚期，应避免使用Bextra，因为它可能导致动脉导管过早闭合。

预防措施

一般

不能期望Bextra片剂替代皮质类固醇或治疗皮质类固醇不足。皮质类固醇的突然停用可能导致皮质类固醇反应性疾病加重。如果决定中止皮质类固醇激素治疗，则长期接受皮质类固醇激素治疗的患者应逐渐降低其治疗剂量。

伐地考昔在减少发烧和炎症中的药理活性可能会削弱这些诊断指标在检测假定的非感染性，疼痛性疾病并发症中的效用。

肝功能

服用NSAID的患者中，多达15％可能会发生一项或多项肝脏检查的临界升高。在NSAIDs的临床试验中，约1％的患者报告ALT或AST明显升高（约为正常上限的三倍或更多倍）。这些实验室异常可能会发展，可能保持不变或在持续治疗中保持短暂。 Rare cases of severe hepatic reactions, including jaundice and fatal fulminant hepatitis, liver necrosis and hepatic failure (some with fatal outcome) have been reported with NSAIDs. In controlled clinical trials of valdecoxib, the incidence of borderline (defined as 1.2- to 3.0-fold) elevations of liver tests was 8.0% for valdecoxib and 8.4% for placebo, while approximately 0.3% of patients taking valdecoxib, and 0.2% of patients taking placebo, had notable (defined as greater than 3-fold) elevations of ALT or AST.

A patient with symptoms and/or signs suggesting liver dysfunction, or in whom an abnormal liver test has occurred, should be monitored carefully for evidence of the development of a more severe hepatic reaction while on therapy with Bextra. If clinical signs and symptoms consistent with liver disease develop, or if systemic manifestations occur (eg, eosinophilia, rash), Bextra should be discontinued.

肾功能

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。 In these patients, administration of a nonsteroidal anti-inflammatory drug may cause a dose-dependent reduction in prostaglandin formation and, secondarily, in renal blood flow, which may precipitate overt renal decompensation. Patients at greatest risk of this reaction are those with impaired renal function, heart failure, liver dysfunction, those taking diuretics and Angiotensin Converting Enzyme (ACE) inhibitors, and the elderly.停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

Caution should be used when initiating treatment with Bextra in patients with considerable dehydration. It is advisable to rehydrate patients first and then start therapy with Bextra. Caution is also recommended in patients with preexisting kidney disease. (See WARNINGS — Advanced Renal Disease .)

Hematological Effects

Anemia is sometimes seen in patients receiving Bextra. Patients on long-term treatment with Bextra should have their hemoglobin or hematocrit checked if they exhibit any signs or symptoms of anemia.

Bextra does not generally affect platelet counts, prothrombin time (PT), or activated partial thromboplastin time (APTT), and does not appear to inhibit platelet aggregation at indicated dosages (see CLINICAL STUDIES — Safety Studies — Platelets ).

Fluid Retention and Edema

Fluid retention and edema have been observed in some patients taking Bextra (see ADVERSE REACTIONS ). Therefore, Bextra should be used with caution in patients with fluid retention, hypertension, or heart failure.

Preexisting Asthma

哮喘患者可能患有阿司匹林敏感性哮喘。 The use of aspirin in patients with aspirin-sensitive asthma has been associated with severe bronchospasm, which can be fatal. Since cross reactivity, including bronchospasm, between aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs has been reported in such aspirin-sensitive patients, Bextra should not be administered to patients with this form of aspirin sensitivity and should be used with caution in patients with preexisting asthma.

给患者的信息

Bextra can cause GI discomfort and, rarely, more serious GI side effects, which may result in hospitalization and even fatal outcomes. Although serious GI tract ulcerations and bleeding can occur without warning symptoms, patients should be alert for the signs and symptoms of ulcerations and bleeding, and should ask for medical advice when observing any indicative sign or symptoms. Patients should be apprised of the importance of this follow-up (see WARNINGS — Gastrointestinal (GI) Effects — Risk of GI Ulceration, Bleeding, and Perforation ).

Patients should report to their physicians, signs or symptoms of gastrointestinal ulceration or bleeding, weight gain, or edema.

Patients should be instructed to discontinue treatment and seek medical attention at the first signs of a skin reaction (pruritus, rash, erythema, or mucosal lesions) (see WARNINGS — Serious Skin Reactions ).

Patients should also be instructed to seek immediate emergency help in the case of an anaphylactoid reaction (see WARNINGS — Anaphylactoid Reactions ).

Patients should be informed of the warning signs and symptoms of hepatotoxicity (eg, nausea, fatigue, lethargy, pruritus, jaundice, right upper quadrant tenderness, and flu-like symptoms). If these occur, patients should be instructed to stop therapy and seek immediate medical attention.

In late pregnancy, Bextra should be avoided because it may cause premature closure of the ductus arteriosus.

实验室测试

Because serious GI tract ulcerations and bleeding can occur without warning symptoms, physicians should monitor for signs and symptoms of GI bleeding.

药物相互作用

The drug interaction studies with valdecoxib were performed both with valdecoxib and a rapidly hydrolyzed intravenous prodrug form. The results from trials using the intravenous prodrug are reported in this section as they relate to the role of valdecoxib in drug interactions.

In humans, valdecoxib metabolism is predominantly mediated via CYP 3A4 and 2C9 with glucuronidation being a further (20%) route of metabolism. In vitro studies indicate that valdecoxib is a moderate inhibitor of CYP 2C19 (IC50 = 6 µg/mL or 19 µM) and 2C9 (IC50 = 13 µg/mL or 41 µM), and a weak inhibitor of CYP 2D6 (IC50 = 31 µg/mL or 100 µM) and 3A4 (IC50 = 44 µg/mL or 141 µM).

Concomitant administration of aspirin with valdecoxib may result in an increased risk of GI ulceration and complications compared to valdecoxib alone. Because of its lack of anti-platelet effect valdecoxib is not a substitute for aspirin for cardiovascular prophylaxis.

In a parallel group drug interaction study comparing the intravenous prodrug form of valdecoxib at 40 mg BID (n=10) vs placebo (n=9), valdecoxib had no effect on in vitro aspirin-mediated inhibition of arachidonate- or collagen-stimulated platelet aggregation.

Valdecoxib 10 mg BID did not show a significant effect on the plasma exposure or renal clearance of methotrexate.

Reports suggest that NSAIDs may diminish the antihypertensive effect of ACE-inhibitors. This interaction should be given consideration in patients taking Bextra concomitantly with ACE-inhibitors.

Clinical studies, as well as post-marketing observations, have shown that NSAIDs can reduce the natriuretic effect of furosemide and thiazides in some patients. This response has been attributed to inhibition of renal prostaglandin synthesis.

Steady state plasma exposure (AUC) of valdecoxib (40 mg BID for 12 days) was decreased by 27% when coadministered with multiple doses (300 mg QD for 12 days) of phenytoin (a CYP 3A4 inducer). Patients already stabilized on valdecoxib should be closely monitored for loss of symptom control with phenytoin coadministration. Valdecoxib did not have a statistically significant effect on the pharmacokinetics of phenytoin (a CYP 2C9 and CYP 2C19 substrate).

Drug interaction studies with other anticonvulsants have not been conducted. Routine monitoring should be performed when therapy with Bextra is either initiated or discontinued in patients on anticonvulsant therapy.

Dextromethorphan is primarily metabolized by CYP 2D6 and to a lesser extent by 3A4. Coadministration with valdecoxib (40 mg BID for 7 days) resulted in a significant increase in dextromethorphan plasma levels suggesting that, at these doses, valdecoxib is a weak inhibitor of 2D6. Even so, dextromethorphan plasma concentrations in the presence of high doses of valdecoxib were almost 5-fold lower than those seen in CYP 2D6 poor metabolizers suggesting that dose adjustment is not necessary.

Valdecoxib 40 mg BID for 7 days produced significant decreases in lithium serum clearance (25%) and renal clearance (30%) with a 34% higher serum exposure compared to lithium alone. Lithium serum concentrations should be monitored closely when initiating or changing therapy with Bextra in patients receiving lithium. Lithium carbonate (450 mg BID for 7 days) had no effect on valdecoxib pharmacokinetics.

The effect of valdecoxib on the anticoagulant effect of warfarin (1–8 mg/day) was studied in healthy subjects by coadministration of Bextra 40 mg BID for 7 days. Valdecoxib caused a statistically significant increase in plasma exposures of R-warfarin and S-warfarin (12% and 15%, respectively), and in the pharmacodynamic effects (prothrombin time, measured as INR) of warfarin. While mean INR values were only slightly increased with coadministration of valdecoxib, the day-to-day variability in individual INR values was increased. Anticoagulant therapy should be monitored, particularly during the first few weeks, after initiating therapy with Bextra in patients receiving warfarin or similar agents.

Ketoconazole and fluconazole are predominantly CYP 3A4 and 2C9 inhibitors, respectively. Concomitant single dose administration of valdecoxib 20 mg with multiple doses of ketoconazole and fluconazole produced a significant increase in exposure of valdecoxib. Plasma exposure (AUC) to valdecoxib was increased 62% when coadministered with fluconazole and 38% when coadministered with ketoconazole.

Glyburide is a CYP 2C9 substrate. Coadministration of valdecoxib (10 mg BID for 7 days) with glyburide (5 mg QD or 10 mg BID) did not affect the pharmacokinetics (exposure) of glyburide. Coadministration of valdecoxib (40 mg BID (day 1) and 40 mg QD (days 2–7)) with glyburide (5 mg QD) did not affect either the pharmacokinetics (exposure) or the pharmacodynamics (blood glucose and insulin levels) of glyburide. Coadministration of valdecoxib (40 mg BID (day 1) and 40 mg QD (days 2–7)) with glyburide (10 mg glyburide BID) resulted in 21% increase in glyburide AUC (0–12hr ) and a 16% increase in glyburide C max leading to a 16%decrease in glucose AUC (0–24hr ). Insulin parameters were not affected. Because changes in glucose concentrations with valdecoxib coadministration were within the normal variability and individual glucose concentrations were above or near 70 mg/dL, dose adjustment for glyburide (5 mg QD and 10 mg BID) with valdecoxib coadministration (up to 40 mg QD) is not indicated. Coadministration of glyburide with doses higher than 40 mg valdecoxib (eg, 40 mg BID) has not been studied.

Omeprazole is a CYP 3A4 substrate and CYP 2C19 substrate and inhibitor. Valdecoxib steady state plasma concentrations (40 mg BID) were not affected significantly with multiple doses of omeprazole (40 mg QD). Coadministration with valdecoxib increased exposure of omeprazole (AUC) by 46%. Drugs whose absorption is sensitive to pH may be negatively impacted by concomitant administration of omeprazole and valdecoxib. However, because higher doses (up to 360 mg QD) of omeprazole are tolerated in Zollinger-Ellison (ZE) patients, no dose adjustment for omeprazole is recommended at current doses. Coadministration of valdecoxib with doses higher than 40 mg QD omeprazo