生物胸腔

生物炭疫苗的适应症和用法

BioThrax是一种疫苗，可用于主动免疫以预防由炭疽芽孢杆菌引起的疾病，该疫苗针对18岁至65岁之间职业或其他活动使其极有可能接触的人。由于一般人群的炭疽感染风险较低，因此不建议常规免疫。尚未确定BioThrax在暴露后环境中的安全性和有效性。

生物炭疽疫苗的剂量和给药

行政准备

为每位患者使用单独的1或1.5英寸23或25英寸规格的无菌针头和注射器，以避免传播病毒性肝炎和其他传染性病原。

彻底摇动瓶子，以确保取出时悬浮液均匀。给药前目视检查颗粒物和变色。如果产品变色或有可见的颗粒物，请丢弃样品瓶。

剂量和时间表

免疫包括在0和4周以及6、12和18个月时进行一系列5次肌肉注射。为该疫苗的每次顺序注射选择不同的注射部位。请勿与注射器中的任何其他产品混合。在接受了全系列疫苗接种之前，不应认为个人受到保护。请勿静脉内或皮内注射BioThrax。

对于那些仍处于危险之中的人，建议每年肌注0.5 mL加强注射。

当有医学指征时，例如患有凝血障碍或正在接受影响凝血的药物（例如华法林）的人，BioThrax可以通过皮下途径给药。

剂型和优势

BioThrax可作为无菌悬浮液装在5毫升多剂量小瓶中，每个小瓶包含10剂。有关成分的完整列表，请参见说明部分（ 11 ） 。

禁忌症

在以前服用BioThrax后有过敏或类似过敏反应史的人禁用BioThrax的使用。

警告和注意事项

胶乳

可能有乳胶敏感性病史的患者应谨慎使用，因为小瓶塞含有干燥的天然橡胶，可能引起过敏反应。

过敏反应

给药前，应检查患者的医学免疫史，以了解可能的疫苗敏感性和/或以前的疫苗相关不良反应，以确定是否存在任何免疫禁忌症。 [请参阅禁忌症第（ 4 ）节]必须提供适当的医疗和监督，以管理疫苗接种后可能出现的过敏反应。 [见禁忌症部分（ 4 ）]

怀孕

怀孕类别D：
除非已确定接种疫苗的潜在好处大于对胎儿的潜在风险，否则不应为孕妇接种炭疽疫苗。一项大型观察性研究的结果检查了1998年至2004年间在怀孕期间接受过炭疽疫苗的美军服役的37,140名婴儿中出生缺陷的发生率，这些结果表明，在妊娠早期的婴儿中出生缺陷的发生率略高（赔率= 1.18，95％置信区间：0.997，1.41），与早孕期以外接种疫苗的妇女婴儿和未接种疫苗的妇女相比。 ¹虽然与在怀孕以外接种疫苗的妇女所生的婴儿相比，出生缺陷率的增加在统计学上并不显着，但除非已确定疫苗接种的潜在益处大于对胎儿的潜在风险，否则不应为孕妇接种炭疽疫苗。

在使用怀孕兔子的发育毒性研究中评估了BioThrax对胚胎-胎儿和断奶前发育的影响。一组兔子在妊娠前和器官发生期间（妊娠第7天）两次服用BioThrax。第二组兔子在妊娠前和妊娠第17天施用两次BioThrax。BioThrax通过肌肉注射以0.5 ml /兔/次的剂量施用。没有观察到对交配，生育，怀孕，分娩，泌乳，胚胎胎儿或断奶前发育的不利影响。在这项研究中，没有发现疫苗相关的胎儿畸形或其他畸胎迹象。

给孕妇服用时，BioThrax可能会造成胎儿伤害。如果在怀孕期间使用该疫苗，或者如果患者在免疫系列期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

炭疽病病史

炭疽病病史可能会增加发生严重局部不良反应的可能性。

免疫能力改变

如果对免疫功能低下的人（包括接受免疫抑制治疗的人）施用BioThrax，则免疫反应可能会减弱。

疫苗有效性的局限性

BioThrax疫苗可能无法保护所有人。在完整的免疫计划完成之前，人们受到保护的程度尚不清楚。

不良反应

临床研究中观察到的最常见（≥10％）局部（注射部位）不良反应为压痛，疼痛，红斑和手臂运动受限。最常见（≥5％）的全身性不良反应为肌肉疼痛，头痛和疲劳。

在接受BioThrax的患者的上市后监视期间，已观察到严重的过敏反应，包括过敏性休克。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将产品在临床试验中观察到的不良反应率直接与另一产品在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在一项公开标签的安全性研究中对局部和全身反应进行了监测，该研究通过皮下途径对大约7,000名纺织工人，实验室工作人员和其他处于危险中的个人给药了15,907剂量的BioThrax。在为期5年的研究过程中，报告了以下局部反应：24（占剂量的0.15％）严重局部反应（定义为直径大于120 mm的水肿或硬结或伴有明显的手臂活动受限或明显腋淋巴结压痛），150（占给药剂量的0.94％）中度局部反应（直径大于30 mm但小于120 mm的水肿或硬结）和1,373（占给药剂量的8.63％）轻度局部反应（仅红斑或硬结直径小于30毫米）。在5年的报告期内报告了4例全身反应（<0.06％的给药剂量）。据报道这些反应是短暂的，包括发烧，发冷，恶心和全身酸痛。美国疾病预防控制中心（CDC）赞助了一项随机，双盲，安慰剂对照的多中心临床研究[NCT00119067]，其中纳入了1,564名健康志愿者[请参阅临床研究部分（ 14 ）] 。这项研究的目的是评估（1）将疫苗的施用途径从皮下（SQ）更改为肌内（IM），以及（2）减少剂量数量对BioThrax的安全性和免疫原性的影响。对前1,005名受试者的计划分析比较了七个月期间的四个治疗组，其中受试者总共接受了三（3）或四（4）剂BioThrax剂量。指示受试者在前两剂后完成疫苗接种后的14天日记卡，在随后的剂量后完成28天的日记卡，以捕获主动和主动的不良事件。还从临床检查中收集了不良反应数据，这些数据是在每次注射之前和之后15至60分钟，每次注射之后1至3天以及注射3和4之后28天进行的。表1中提供了分析中的各个治疗组。

表2和表3分别​​显示了在临床检查中观察到的前瞻性定义的局部和全身性不良反应的发生率（百分比）。

注射部位（局部）反应的分析表明，与SQ途径相比，IM途径施用疫苗导致统计学上显着的反应原性降低（即皮肤不良反应）。通过IM途径给予BioThrax的受试者，注射部位的不良反应（包括温暖，压痛，瘙痒，红斑，硬结，水肿和结节）持续发生的频率较低，持续时间较短。除肌肉疼痛（仅增加发生）外，给药途径对全身不良反应的发生或持续时间没有统计学上的显着影响。大多数局部和全身不良反应的严重程度为轻度或中度。报告的发生严重不良反应的参与者的比例非常低（<1％）。在这项研究中观察到，接受BioThrax疗法的女性报告的注射部位不良反应明显多于男性。无论使用何种途径，都可以看到这种性别相关的差异，但在通过SQ途径接种疫苗的人群中更为明显。女性的全身不良反应也比男性多（特别是疲劳，肌肉疼痛和头痛），但这些性别差异不受给药途径的影响。大多数研究参与者报告说，注射疫苗后立即感觉到短暂的疼痛或烧灼感。疼痛在视觉模拟量表上的评分为0-10。与IM给药（26％）相比，SQ给药（41％）发生率更高（> 3）。女性参与者通常比男性参与者体验到更高的疼痛量表评分。

在该研究中很少报告严重的不良反应，但被发现可能与BioThrax给药有关的两（2）个重要的严重不良反应包括：过敏反应和ANA阳性自身免疫性疾病表现为中度双侧关节痛。掌指（MCP）关节。报告的大多数严重不良反应与疫苗接种无关。在这项研究中报告的总共44例怀孕中，未观察到婴儿结局的独特模式，大多数怀孕并不复杂，足月健康的婴儿已分娩。在大约早孕期（n = 15）内接受疫苗接种的妇女中，有2例报告了自然流产的报告，还有1例健康的足月轻度右杆畸形婴儿的报告。

表4显示了在研究第7个月中，≥2％的参与者发生了不良事件（不包括注射部位反应），并且不包括那些发生率低于安慰剂组的不良事件。

上市后经验

在批准使用BioThrax后发现了以下不良事件。由于这些事件是由不确定大小的人群自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

由于以下一个或多个因素，列出了以下报告：（1）事件的严重性，（2）报告的数量或（3）与药物的因果关系强度。

• 血液和淋巴系统疾病

  淋巴结病

• 免疫系统疾病

  过敏反应（包括过敏反应，血管性水肿，皮疹，荨麻疹，瘙痒，多形性红斑，类过敏反应和史蒂文斯·约翰逊综合征）

• 神经系统疾病

  头痛，感觉异常晕厥，震颤，尺神经神经病变

• 肌肉骨骼，结缔组织和骨骼疾病

  关节痛，关节病，肌痛，横纹肌溶解，脱发

• 一般疾病和给药部位情况

  注射部位反应（包括疼痛，结节，水肿，硬结，红斑，温暖，瘙痒，蜂窝织炎），疲劳，发热，类似流感的症状

也很少收到关于多系统疾病的报告，多系统疾病被定义为涉及以下三个类别中的至少两个类别的慢性症状：疲劳，情绪认知和肌肉骨骼系统。

尚未确定死亡与BioThrax的使用有因果关系。

药物相互作用

与其他疫苗同时给药

尚未进行前瞻性对照临床研究来评估BioThrax与其他疫苗的同时给药。如果要与另一种注射疫苗同时接种BioThrax，则应在不同的注射部位施用疫苗。

BioThrax不应在同一注射器或小瓶中与任何其他疫苗混合。

免疫抑制疗法

免疫抑制疗法，包括化学疗法，皮质类固醇（大剂量使用超过2周）和放射疗法可能会降低BioThrax的反应。

在特定人群中的使用

怀孕和生育

怀孕： D类。请参阅“警告和注意事项”部分（ 5 ）

男性生育能力：在体外受精诊所进行了一项回顾性研究，以评估BioThrax是否会影响男性的生殖功能。这项研究比较了254位声称接受BioThrax的男性客户和791位未接受BioThrax的男性客户的精液参数，胚胎质量和妊娠结局。 ²事先接受BioThrax不会影响精液参数（包括浓度，运动性和形态），受精率，胚胎质量或临床妊娠率。

护理母亲

尚不知道BioThrax是否会从人乳中排出。由于许多药物是从人乳中排出的，因此，对哺乳妇女服用BioThrax时应格外小心。

儿科用

尚未确定BioThrax在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

BioThrax的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与65岁以下的成年人群的受试者反应不同。<30岁，30至<40岁，40至40岁的受试者进行亚组分析<50岁和> 50岁表明，> 50岁类别的受试者与年轻受试者相比，免疫反应在统计学上不显着，但数值上较低。

生物炭疫苗说明

BioThrax（吸附的炭疽疫苗）是一种无菌的乳白色悬浮液，用于肌肉注射，由无毒，无荚膜的炭疽芽孢杆菌菌株的微需氧培养物的无细胞滤液制成。生产培养物在化学成分确定的不含蛋白质的培养基中生长，该培养基由氨基酸，维生素，无机盐和糖组成。由无菌滤液培养液制成的最终产品包含在生长期间释放的蛋白质，包括83kDa保护性抗原蛋白质，并且不包含死细菌或活细菌。将最终产物配制为含有1.2 mg / mL的铝，以氢氧化铝的形式添加在0.85％的氯化钠中。最终产品被配制为含有25 µg / mL的苄索氯铵和100 µg / mL的甲醛，并添加为防腐剂。

Biothrax疫苗-临床药理学

作用机理

炭疽是一种由革兰氏阳性，形成芽孢的炭疽杆菌引起的人畜共患疾病。炭疽芽孢杆菌的孢子形式是该细菌在环境中的主要阶段，炭疽病主要通过摄取孢子而收缩。孢子对热，冷，干旱，紫外线和伽玛射线具有明显的抵抗力。在感染部位发芽后，细菌也可进入血液并导致败血症。

炭疽芽孢杆菌的毒力成分包括抗吞噬多肽胶囊和三种蛋白质，称为保护性抗原（PA），致死因子（LF）和浮肿因子（EF）。这些蛋白各自没有细胞毒性，但PA与LF或EF的组合分别导致细胞毒性致死毒素和水肿毒素的形成。尽管尚不清楚保护的免疫相关性，但针对PA的抗体可能会通过中和这些毒素的活性来促进保护。 ³炭疽杆菌PA相比其他蛋白质中可能存在的BioThrax，但他们对保护的贡献尚未确定。

非临床毒理学

BioThrax尚未在非临床毒理学研究中进行评估。

临床研究

从1955-1959年进行了一项对照田间研究，该研究使用了1950年代开发的一种较早版本的基于保护性抗原的炭疽疫苗，该疫苗由有氧培养物中硫酸铝钾沉淀的无细胞滤液组成。 ⁴这项研究包括1249名工人[379接收的炭疽疫苗，414接受安慰剂，116次接收不完整的接种（带有疫苗或安慰剂）和340均在观察组（无处理）]在4台轧机在美国东北部的是处理进口动物皮。在接种疫苗之前，这些工厂的人炭疽病例（皮肤和吸入性）的年平均数为每100名雇员1.2例。在试验期间，四家工厂报告了26例炭疽病例-吸入5例，皮肤21例。在5例吸入病例中（其中4例致命），有2例接受了安慰剂，有3例属于观察组。在21例皮肤病例中，有15例接受了安慰剂，三例属于观察组，三例接受了炭疽疫苗。在疫苗组的这三例病例中，一例发生在服用预定的第三剂之前，一例发生在个人接受了预定的六剂中的第三剂（但没有后续剂量）之后的13个月，另一例发生在接受预定的第四剂疫苗。由于安慰剂组和疫苗组之间的炭疽病例比较包括吸入性病例和皮肤病例，因此该疫苗预防所有类型炭疽病的综合疗效为92.5％（较低的95％CI = 65％）。这项研究的功效分析包括所有炭疽病病例，无论其接触途径或疾病表现如何。

在1962年至1974年之间，疾病控制与预防中心（CDC）收集了有关美国工厂工人或工厂附近工人炭疽病发生情况的监测数据。 ⁵ ， ⁶在该时间段期间，接收到的任一的BioThrax或在现场试验中使用上述的早期保护基于抗原的炭疽疫苗的个体。 CDC鉴定的27例炭疽病例中，有24例发生在未接种疫苗的个体中。在接种疫苗的人中，有1例发生在给人接种一剂炭疽疫苗后发生，有2例发生在对人接种了2剂炭疽疫苗后。对于已接受至少三剂推荐的六剂炭疽疫苗的个体，未报告任何炭疽病例。

在2002年至2008年之间，美国疾病控制与预防中心（CDC）赞助了一项前瞻性双盲，随机，安慰剂对照研究，以评估改变从SQ到IM的给药途径并减少剂量数量（即省略第2周）对安全性和免疫原性的影响。剂量）[NCT00119067]。这项研究共纳入了1,564名18至61岁之间的健康平民男性和女性。受试者被随机分为六组之一。对前7个月随访的前1005名受试者进行了计划分析，以比较研究组在第8周（第4周剂量后4周）和第7个月（第6个月后一个月）的安全性和免疫原性）。这些名称在参考研究组的数据分析时使用：

A组（N = 165）在第0、2、4和6、12、18个月通过SQ途径接受了BioThrax的治疗，随后每年进行2次加强治疗（美国最初许可的途径/时间表）。 A组作为该研究的积极对照。

B组（N = 170）在第0、2、4和6、12、18月通过IM的IM途径接受了BioThrax，随后每年进行2次强化治疗。

C组（N = 501）在第0、4周（无第2周剂量）和第6个月通过IM给药途径接受BioThrax，之后采用各种时间表。 （C组代表来自3个随机组的数据进行分析，因为在第6个月的剂量计划是相同的。）

安慰剂组（N = 169）分别按照第0、2、4和6、12、18月的时间表，分别通过IM或SQ途径接受了盐水注射，随后每年进行2次强化治疗。

使用ELISA评估免疫反应，并报告为针对炭疽保护性抗原（PA）的IgG抗体的血清几何平均浓度（GMC）和几何平均滴度（GMT）。进行了B组与A组，C组与A组的非劣势性分析。这三个免疫原性终点是：（1）几何平均浓度（GMC）（µg / mL），（2）几何平均滴度（GMT）和（3）抗PA滴度比基线高4倍的百分比。在第8周和第7个月的时间点评估这些免疫原性终点。在第8周和第7月的时间点，所有三个主要终点的B组（IM路线）均不低于A组（SQ路线）（表5和6）。对于GMC和GMT，在第8周时间点的C组（缩写为IM路线）（表7）显示滴度上升4倍的百分比不亚于A组，但不亚于A组。但是，到第7个月的时间点为止（表8）。对于所有3个主要终点，C组均不亚于A组。第6周疫苗接种后，第2周剂量的消除不会影响免疫反应。

在完成完整的疫苗接种系列之前，对炭疽芽孢杆菌的防护水平尚不清楚。

在探索性亚组分析中，与通过SQ途径接种的男性受试者（A组）相比，在B组（IM途径）的B组男性受试者在8周的时间点免疫应答减弱。但是，到7个月时（即在接种第四剂疫苗之后），男性的免疫反应没有减弱。在7个月的时间点，男性受试者的IM和SQ路线之间观察到了非劣势性。表9总结了在第8周和第7月这三个时间点的三个免疫原性终点的按性别进行治疗的相互作用结果。