联苯

Buphenyl®（苯丁酸钠）片剂
Buphenyl®（苯丁酸钠）粉末

[bu'fen-əl]
（苯基丁酸钠）

仅Rx

联苯说明

口服丁苯丁酸钠片剂和口服，鼻胃或胃造口管的丁苯丁酸钠粉末含有苯基丁丁酸钠。苯基丁酸钠是一种灰白色结晶性物质，可溶于水并具有很强的咸味。苯基丁酸钠也可自由溶于甲醇，几乎不溶于丙酮和乙醚。化学上称为4-苯基丁酸，钠盐，分子量为186，分子式为C 10 H 11 O 2 Na。

化学结构：

每片丁苯丁醚含有500毫克苯丁酸钠和非活性成分微晶纤维素NF，硬脂酸镁NF和胶体二氧化硅NF。

每克联苯粉末包含0.94克苯基丁酸钠和非活性成分硬脂酸钙NF和胶体二氧化硅NF。

丁苯-临床药理学

苯丁酸钠是一种前药，并迅速代谢为苯乙酸。乙酸苯酯是一种代谢活性化合物，可通过乙酰化作用与谷氨酰胺结合形成苯基乙酰基谷氨酰胺。苯乙酰谷氨酰胺然后被肾脏排泄。以摩尔计，它可与尿素（每个都含两摩尔的氮）相媲美。因此，苯乙酰谷氨酰胺为排泄氮提供了另一种媒介。

药代动力学

一般：

尚未在主要患者人群（新生儿，婴儿和儿童）中进行药代动力学研究，但药代动力学数据是从正常成年人中获得的。

吸收率：

在禁食条件下，单剂5克苯基丁酸钠钠片剂的单剂量C最大值为218 µg / mL，在1小时内会出现血浆苯基丁酸的峰值水平。在禁食条件下，单剂量5克苯基丁酸钠钠粉末（最大C值为195 µg / mL）后1小时内，血浆苯丁酸的峰值水平出现。食物对丁酸苯酯吸收的影响尚不清楚。

性格：

苯丁酸钠及其代谢产物的总体处置尚未完全表征。然而，已知该药物被代谢为乙酸苯酯，随后代谢为苯乙酰谷氨酰胺。口服5克（片剂）后，分别在给药后15分钟和30分钟检测到血浆丁酸苯酯和乙酸苯酯的血浆水平，此后不久就检测出苯乙酰基谷氨酰胺。对于C max （µg / mL），T max （小时）和消除半衰期（小时）而言，丁酸苯酯的药代动力学参数分别为218、1.35和0.77，而乙酸苯酯的药代动力学参数分别为48.5、3.74和1.15。 。
口服5克粉末后，分别在给药后15分钟和30分钟检测到血浆丁酸苯酯和乙酸苯酯的血浆水平，此后不久就检测出苯乙酰基谷氨酰胺。对于C max （µg / mL），T max （小时）和消除半衰期（小时），丁酸苯酯的药代动力学参数分别为195、1.00和0.76，而乙酸苯酯的药代动力学参数分别为45.3、3.55和1.29 。
苯丁酸钠的新陈代谢的主要部位是肝脏和肾脏。

排泄：

大部分给药化合物（约80-100％）在24小时内通过结合产物苯乙酰谷氨酰胺被肾脏排泄。对于每克苯丁酸钠，估计可产生0.12-0.15克之间的苯基乙酰谷氨酰胺氮。

药效学：

在患有尿素循环障碍的患者中，苯并decreased可降低血浆氨谷氨酰胺水平升高。它以苯乙酰基谷氨酰胺的形式增加了排泄的氮。

特殊人群

在丁酸苯酯和乙酸苯酯的药代动力学中发现了明显的性别差异，但对于苯乙酰基谷氨酰胺则没有。女性血浆丁酸苯酯和乙酸苯乙酸酯的药代动力学参数（AUC和C max ）比男性高约30％至50％。

在没有尿素循环障碍但肝功能受损的患者中，苯丁酸钠的代谢和排泄不受影响。但是，此信息是从未经验证的，不受控制的案例研究中获得的。

联苯的适应症和用法

在患有尿素循环疾病（涉及氨基甲酸酯磷酸合成酶（CPS），鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）或精氨酸琥珀酸合成酶（AS）不足的患者）的慢性管理中，丁苯胺可作为辅助治疗。在所有新生儿缺乏症（完全的酶缺乏症，在生命的头28天之内出现）的所有患者中均适用。在患有高氨性脑病病史的迟发性疾病（部分酶缺乏症，在生命的第一个月后出现）的患者中也应指出。重要的是尽早进行诊断并立即开始治疗以提高生存率。任何急性高氨血症发作都应视为危及生命的紧急事件。
联苯必须与限制饮食中的蛋白质结合使用，在某些情况下还必须补充必需氨基酸。 （请参见“剂量和管理”部分的“营养补充”小节。）
以前，即使通过腹膜透析和必需氨基酸或其无氮类似物治疗，新生儿发作的疾病在生命的第一年几乎都是致命的。但是，在进行血液透析时，使用其他排泄氮的途径（苯丁酸钠，苯甲酸钠和苯乙酸钠），限制饮食中的蛋白质以及在某些情况下补充必需的氨基酸，可以确定出生后但在出生后诊断为新生儿的存活率。生命的第一个月几乎是80％。大多数死亡发生在急性高氨性脑病发作期间。新生儿疾病患者的智力低下发生率很高。接受IQ测试的人智力发育迟缓的发生率如下：鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症为100％（接受测试的患者为14/14）；精氨酸-琥珀酸合成酶缺乏症，88％（接受测试的患者为15/17）；和氨基甲酰磷酸合成酶缺乏症占57％（接受测试的患者为4/7）。在大多数智障患者中，迟发型严重。
在妊娠期间被诊断并在任何高氨血症性脑病发作之前接受治疗的患者中，存活率为100％，但即使在这些患者中，大多数患者随后也表现出认知障碍或其他神经系统缺陷。
在迟发性缺乏症患者中，包括因鸟氨酸转氨酶缺乏症而杂合的女性，这些患者从高氨血症性脑病中康复，然后长期接受苯丁酸钠和饮食蛋白限制治疗，生存率为98％。该组患者的两例死亡发生在高氨血症性脑病发作期间。但是，没有足够的文献证明对治疗方案的依从性，无法评估对苯丁醚和饮食蛋白的限制，以防止如果认真坚持就可以防止精神退化和高氨血症性脑病复发。这些接受测试的大多数患者（30/46或65％）的智商处于中等至低水平/边界智障范围内。通过治疗不太可能逆转先前存在的神经系统损害，并且某些患者的神经系统恶化可能会继续。
即使在治疗上，大多数需要使用该药的患者也会复发急性高氨性脑病。
除非选择进行原位肝移植，否则可能需要终生使用苯。
（有关联苯的生化作用，请参见《临床药理学》的“药效学”小节）。

禁忌症

联苯不宜用于治疗急性高氨血症，这是一种医疗急症。

警告事项

每片丁苯丙片含有62毫克钠（9.2％w / w）（相当于每克丁酸苯基丁酸钠124毫克钠[12.4％w / w]），丁苯丁粉每100克粉末含11.7克钠，相当于每克苯基丁酸钠（12.4％w / w）中含有125 mg钠。如果充血性心力衰竭或严重肾功能不全的患者以及有水肿而有钠sodium留的临床状态，则应谨慎使用丁苯。
由于丁苯在肝脏和肾脏中代谢，而苯乙酰基谷氨酰胺主要由肾脏排泄，因此，对肝，肾功能不全或先天性β氧化错误的患者服用该药物时要格外小心。已知丙磺舒会抑制许多有机化合物（包括马尿酸）的肾脏转运，并且可能影响联苯醚及其代谢产物的结合产物的肾脏排泄。
使用皮质类固醇可能会导致体内蛋白质分解并增加血浆氨水平。

预防措施

一般：

对苯丁酸钠或本制剂任何成分过敏的患者不应服用丁苯。
氟哌啶醇和丙戊酸可引起高氨血症。

苯乙酸酯对动物的神经毒性：

皮下注射给幼鼠190-474 mg / kg乙酸苯酯会导致增殖减少和神经元损失增加，并减少CNS髓磷脂。脑突触的成熟受到阻碍，大脑中功能性神经末梢的数量减少，从而导致脑部生长受损。产前大鼠幼崽暴露于乙酸苯酯会在皮质锥体细胞的第5层中产生损伤；树突棘比正常更长和更细，数量减少。

给患者的信息：

标签末尾会重新打印患者的单独信息插入内容的全文。

实验室测试：

血浆氨，精氨酸，支链氨基酸和血清蛋白水平应保持在正常范围内，血浆谷氨酰胺应保持在1000 µmol / L以下。应当定期监测血清丁酸及其代谢产物苯乙酸和苯乙酰谷氨酰胺的水平。

致癌，诱变，生育力受损：

尚未进行苯基丁酸钠的致癌性，致突变性和可育性研究。

怀孕：

怀孕类别C。尚未使用丁苯进行动物繁殖研究。还不知道，对孕妇服用丁苯后会引起胎儿伤害还是会影响生殖能力。
仅在明确需要的情况下，才应向孕妇服用联苯。

哺乳母亲：

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，因此在对哺乳期妇女服用苯丁醚时应格外小心。

儿科用途：

不建议将片剂用于体重不超过20公斤的新生儿，婴儿和儿童。 （请参阅剂量和用法。）

不良反应

临床不良事件的评估来自206例苯基丁酸钠治疗的患者。这些患者并没有系统地收集不良事件（临床和实验室），但是由65位共同研究者从患者访视报告中获得的。在该患者人群中，有时很难确定不良反应的因果关系，因为它们可能是由于潜在疾病，患者饮食受限，并发疾病或丁苯而引起的。此外，这些比率可能被低估了，因为它们主要是由父母或监护人而不是患者报告的。

临床不良事件
在女性患者中，报告的最常见的临床不良事件是闭经/月经功能障碍（月经周期不规律），其发生在23％的经期患者中。
所有患者中有4％出现食欲下降。分别在3％的患者中报告了体臭（可能是由代谢产物，乙酸苯酯引起的）和不良口感或味觉厌恶。
在2％或更少的患者中报告的其他不良事件是：

• 胃肠道：腹痛，胃炎，恶心和呕吐；一名患者发生便秘，直肠出血，消化性溃疡疾病和胰腺炎。
• 血液学：再生障碍性贫血和瘀斑分别发生于一名患者。
• 心血管：心律失常和水肿分别发生在一名患者中。
• 肾：肾小管性酸中毒
• 精神病：抑郁
• 皮肤：皮疹
• 杂项：头痛，晕厥和体重增加

据报道，癌症患者接受250到300毫克/千克/天的静脉注射苯乙酸14天，每隔4周重复一次，具有神经毒性。表现主要是嗜睡，疲劳和头昏眼花。伴有较少的头痛，消化不良，听觉减退，耳聋，神志不清，记忆力减退和原有神经病加重。这些不良事件的严重程度主要为轻度。停止注射乙酸苯酯时的急性起病和可逆性提示药物作用。

实验室不良事件：
在尿素循环异常患者中，按身体系统分类的实验室不良事件发生频率为：

• 代谢：酸中毒（14％），碱中毒和高氯血症（每个7％），低磷血症（6％），高尿酸血症和高磷血症（每个2％）以及高钠血症和低钾血症（每个1％）。
• 营养方面：低白蛋白血症（11％）和总蛋白减少（3％）。
• 肝：碱性磷酸酶升高（6％），肝转氨酶升高（4％），高胆红素血症（1％）。
• 血液学：贫血（9％），白细胞减少症和白细胞增多症（各4％），血小板减少症（3％）和血小板减少症（1％）。

建议临床医生常规进行尿液分析，血液化学概况和血液学检查。

过量

没有关于尿素循环障碍患者服用过量苯丁酸钠的不良经验的报道。
如果用药过量，请停药并采取支持措施。
血液透析或腹膜透析可能是有益的。

联苯的剂量和给药

仅用于口服。
指示对体重超过20公斤的儿童和成人使用Buphenyl Tablets。
体重不足20公斤的患者，尿素循环紊乱患者通常的丁苯片剂和散剂总日剂量为450–600 mg / kg /天，较大的患者为9.9–13.0 g / m 2 /天。每次进餐或进食时，应将片剂和散剂等分服用（即每天三至六次）。
丁苯散只能用于口服（通过口腔，胃造口术或鼻胃管）。粉末应与食品（固体或液体）混合后立即使用；然而，已证明当溶解在水中时，丁苯粉末在室温或冷藏下可稳定长达一周。苯基丁酸钠非常易溶于水（每10毫升5克）。当将丁苯粉末加到液体中时，仅苯丁酸钠会溶解，而赋形剂则不会。还没有确定食物对苯基丁酸钠的影响。
每茶匙（封闭的）分配3.2克粉末和3.0克苯基丁酸钠。每汤匙汤匙（封闭）分配9.1克粉末和8.6克苯基丁酸钠。
使用前轻轻摇动。
尚未确定每天剂量超过20克（40片）的安全性或有效性。

营养管理

为了促进生长和发育，应将血浆氨，精氨酸，支链氨基酸和血清蛋白的水平保持在正常范围内，而将谷氨酰胺的水平保持在1,000 µmol / L以下。特定年龄患者的最低每日蛋白质摄入量应取自例如“推荐饮食津贴”，第10版，美国国家科学院食品与营养委员会，1989年。必需氨基酸是年龄，残余尿素循环酶活性和苯基丁酸钠剂量的函数。
建议在推荐剂量的苯基丁酸钠的情况下，新生儿CPS和OTC缺乏症的婴儿在出生后的头4个月内最初的每日饮食蛋白质摄入量限制为约1.6 g / kg /天。如果可以忍受，在此期间每日蛋白质摄入量可能会增加到1.9 g / kg /天。蛋白质的耐受性将随着生长速率的降低而降低，这需要减少饮食中氮的摄入量。从4个月到1岁，建议婴儿至少接受1.4 g / kg /天，但建议为1.7 g / kg /天。从1-3岁开始，蛋白质摄入量应不少于1.2 g / kg /天；建议在此期间每天1.4 g / kg /天。对于至少6个月大的氨基甲酸酯磷酸合成酶缺乏症或鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的新生儿患者，建议每日摄入的蛋白质平均分为天然蛋白质和补充必需氨基酸。
精氨酸琥珀酸合成酶缺乏症和迟发性疾病（部分缺陷，包括鸟氨酸转氨甲酰酶杂合的女性）的患者最初可以接受饮食，该饮食应包含由年龄决定的最低每日天然蛋白质摄入量。血浆谷氨酰胺和其他氨基酸水平可耐受并决定蛋白质的摄入量。但是，许多具有部分缺陷的患者避免饮食中的蛋白质。
经确诊为新生儿发作的氨基甲酸酯磷酸合成酶或鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的患者需要并建议补充瓜氨酸；瓜氨酸的每日摄入量建议为0.17 g / kg /天或3.8 g / m 2 /天。
对于氨基甲酸酯磷酸合成酶和鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症（建议每日摄入量为0.17 g / kg /天或3.8 g / m 2 /天）的患者，可以使用精氨酸的游离碱形式代替瓜氨酸。
诊断为精氨酸琥珀酸合成酶缺乏的患者需要补充精氨酸；精氨酸（游离碱）的每日摄入量建议为0.4–0.7 g / kg /天或8.8–15.4 g / m 2 /天。
如果需要补充热量，建议使用不含蛋白质的产品。热量的摄入应基于“建议的饮食津贴”，第10版，美国国家科学院国家研究委员会食品和营养委员会，1989年。

联苯是如何提供的

丁苯片剂可在250 cc瓶中使用，其中包含250苯丁酸钠片（NDC 76325-496-03）。瓶子配有防儿童进入瓶盖。每块药片均为灰白色，椭圆形，并浮雕有“ UCY 500”。每片含500毫克苯基丁酸钠。在室温下存储15ºC–30ºC（59ºF–86ºF）。打开后，保持瓶紧紧关闭。
丁苯醚粉末有500 cc瓶装，可容纳266克粉末，其中包含250克苯基丁酸钠（NDC 76325-188-64）。瓶子配有防儿童进入瓶盖。提供测量器。每茶匙（封闭的）分配3.2克粉末和3.0克苯基丁酸钠。每汤匙汤匙（封闭）分配9.1克粉末和8.6克苯基丁酸钠。在室温下存储15ºC–30ºC（59ºF–86ºF）。打开后，保持瓶紧紧关闭。

Buphenyl是Hyperion Therapeutics，Inc.的注册商标。
所有其他商标均为其各自所有者的财产。
生产厂商：Hyperion Therapeutics，Inc.，601 Gateway Blvd，Suite 200，
南旧金山，加利福尼亚州94080
创建人：Pharmaceutics International Inc.，亨特谷，马里兰州21031美国
德国产品

NDC 76325-496-03瓶装250片500毫克药片。
NDC 76325-188-64瓶，其中装有250克苯基丁酸钠粉末。

截至2013年6月的处方信息。12100183

12100183
患者包装插页：
Buphenyl®（苯丁酸钠）片剂
Buphenyl®（苯丁酸钠）粉末

我应该了解的有关联苯的最重要信息是什么？

为了长期治疗尿素循环紊乱，应在饮食中配合使用苯丁醚。苯丁醚只能通过医生的处方才能获得。

必须完全按照医生的处方服用丁苯胺；未经医生批准，请勿增加或减少该药物的剂量。

什么是尿素循环障碍？

尿素循环疾病包括一组疾病，每种疾病都有特定的肝酶缺乏症。由于他们是继承人，其他家庭成员可能会受到影响。这些疾病的严重程度各不相同，可能在各个年龄段（从婴儿到成人）都首先被发现。它们导致血液中氨的含量增加，这可能会导致脑功能紊乱和严重的脑损伤。该病的典型症状是意识下降，呕吐，好斗，言语不清，步态不稳和神志不清。尿素循环障碍的诊断需要特殊的实验室检查。如果病情未得到控制，则这些典型症状可能在诊断后复发。如果这样做，则应立即通知医生，因为这是紧急医疗情况。感染可能导致疾病失控。因此，如果发烧，应立即就医。

这些疾病的患者或携带者应佩戴“医疗警报”标签说明诊断。如果患者的血液中氨突然突然积聚，从而导致大脑中氨积聚，导致意识不清，则会提醒医生适当治疗该疾病。

根据特定患者尿素循环系统疾病的严重性，定期进行血液检查是必要的。这些包括血浆氨，血浆氨基酸水平和其他更常规的血液检查以评估营养状况。

什么是丁苯？

联苯是一种有助于防止氨在血液中积聚的药物。联苯有助于人体消除产生氨的物质。然而，尽管进行了药物治疗，但血氨水平可能会定期升高，并且与这些氨升高相关的脑功能可能会发生发作。新生儿发病的患者智力障碍的发生率很高。出现体征后应立即就医（请参见上文“什么是尿素循环障碍？”）。在进行肝移植之前，联苯可被用作终身疗法或作为临时措施。

我或我的孩子应该遵循什么饮食习惯？

除了服用丁苯胺外，遵循规定的饮食同样重要。由于尿素循环紊乱的严重程度差异很大，因此，每个患者的饮食应由医生和营养师定制设计。由于饮食非常重要，因此建议与熟悉尿素循环疾病的营养学家讨论处方饮食。

谁不应该服用丁苯？

仅对患有尿素循环障碍的患者开处方苯丁醚。不得将其用于其他任何原因。将药物放在儿童无法接触到的安全地方。

还可能存在哪些其他医学状况会增加服用丁苯的风险？

心力衰竭或肾功能下降可能导致丁苯丙氨酸钠的保留，可能导致严重的后果，例如心力衰竭加重，高血压和肿胀。如果存在这些医疗状况，医生将确定您的孩子是否应该服用苯丁醚。

我或我的孩子应该如何服用丁苯？

为成人和儿童开出的联苯的剂量取决于患者的体重或体型。非常重要的一点是，要取整24小时内规定的全部金额。如果错过剂量，则应在同一天尽快给药。每日总剂量应随餐同分。

我或我的孩子在服用苯丁醚时应避免或谨慎服用哪些药物？

患者尿素循环障碍通常不应该采取Depakene®（丙戊酸），有时处方用于癫痫症，或氟哌丁苯®（氟哌啶醇）药物，用于治疗某些类型的精神或神经疾病的药物。据报道这两种药物都会增加血氨水平。类固醇可能会分解体内蛋白质，从而增加血氨水平。在服用含有类固醇的药物之前，应先咨询医生。

哪些药物可能会影响人体分解药物的方式？

丙磺舒（一种治疗痛风的药物）可能会影响肾脏排泄丁苯的方式（详情请咨询医生）。

联苯最常见的副作用是什么？

在绝经前服用苯丁醚的女性中，最常见的不良反应是月经不调或月经不调。据报道，所有接受治疗的人中有4％的人食欲下降。在所有接受治疗的患者中，有3％分别报告了体臭和不良味道。

联苯的分解产物主要与嗜睡和头昏眼花有关。由于这些症状也可能是由于尿素循环失控所致，因此，如果出现这些症状，医生应立即就诊，以便确定原因。应当定期进行血液检查，以检查不良反应以及药物及其分解产物的水平。

应如何储存丁苯？

丁苯应在室温下保存在密闭瓶中。

本传单简要介绍了有关丁苯的信息。此处的信息不完整，不能代替您的医生指示。有关更完整的信息，请咨询您的医生或致电或写信给Hyperion Therapeutics，Inc.，位于601 Gateway Blvd，Suite 200，South San Francisco，CA94080。1-855-UCD-SUPT（1-855-823-7878）

主要显示面板-500毫克片剂瓶纸箱

主要显示面板-250克瓶装纸箱