拉维奇

拉维奇口服液的适应症和用法

RAVICTI被指定为氮结合剂，用于尿素循环紊乱（UCD）患者的慢性治疗，这些患者不能通过饮食中的蛋白质限制和/或氨基酸补充单独治疗。 RAVICTI必须限制饮食中的蛋白质使用，在某些情况下，还应使用饮食补充剂（例如必需氨基酸，精氨酸，瓜氨酸，无蛋白质卡路里补充剂）。

使用限制：

• RAVICTI不适合用于UCD患者的急性高氨血症的治疗，因为更迅速采取措施对于降低血浆氨水平至关重要。
• 尚未确定RAVICTI用于治疗N-乙酰谷氨酸合酶（NAGS）缺乏症的安全性和有效性。

Ravicti口服液体剂量和给药

重要管理说明

RAVICTI应由具有UCD管理经验的医师开具处方。

• 指导患者将RAVICTI与食物或配方食品一起服用，并通过口服注射器或剂量杯直接口服。
• 指导哺乳婴儿应在哺乳前立即服用RAVICTI。
• 对于无法吞咽的患者，请参阅有关通过鼻胃管或胃造口管施用RAVICTI的说明[请参阅剂量和用法（2.6） ] 。
• 对于需要通过鼻胃或胃造口管每剂剂量少于1 mL的患者，输送的剂量可能少于预期。使用氨水平密切监测这些患者[参见剂量和用法（2.6） ] 。
• 从苯基丁酸钠改为RAVICTI的患者和未使用苯基丁酸的患者的推荐剂量是不同的[参见剂量和给药方法（ 2.2，2.3 ） ] 。对于这两个子群体：
  • 2岁及2岁以上的患者：以3等分的剂量给予RAVICTI，每次取整至最接近的0.5 mL
  • 小于2岁的患者：给予RAVICTI 3次或更多次等分的剂量，每次取整至最接近的0.1 mL。
  • 每日最大总剂量为17.5毫升（19克）。
  • RAVICTI必须限制饮食中的蛋白质使用，在某些情况下，还应使用饮食补充剂（例如必需氨基酸，精氨酸，瓜氨酸，无蛋白质卡路里补充剂）。

从苯基丁酸钠转变为RAVICTI

从苯基丁酸钠改为RAVICTI的患者应接受包含相同量的苯基丁酸的RAVICTI剂量。转换如下：

RAVICTI的每日总剂量（mL）=苯基丁酸钠片的每日总剂量（g）×0.86

RAVICTI的每日总剂量（mL）=苯基丁酸钠粉的每日总剂量（g）×0.81

初次服用苯丁酸的患者的初始剂量

对于未使用苯丁酸根（PBA）的患者，基于体表面积的推荐剂量范围为4.5至11.2 mL / m 2 /天（5至12.4 g / m 2 /天）。对于某些残余酶活性无法通过蛋白质限制充分控制的患者，建议的起始剂量为4.5 mL / m 2 /天。

在确定未接受过治疗的患者中RAVICTI的起始剂量时，应考虑患者的剩余尿素合成能力，饮食蛋白质需求和饮食依从性。饮食中蛋白质的氮含量约为16％（重量）。假设约47％的饮食氮作为废物排出，并且约70％的PBA剂量将转化为尿苯乙酰谷氨酰胺（U-PAGN），则24小时内RAVICTI的初始估计剂量为每克0.6 mL RAVICTI每24小时摄入的膳食蛋白质的摄入量。每日总剂量不应超过17.5 mL。

剂量调整与监控

在使用RAVICTI进行治疗期间，应对患者进行临床治疗并检查血浆氨水平，以确定需要进行剂量滴定。在使用RAVICTI治疗期间以及更改RAVICTI剂量时，应密切监测血浆氨水平。

用于测量血浆氨水平的方法在各个实验室之间会有所不同，并且使用不同测定方法获得的值可能无法互换。血浆氨的正常范围和治疗目标水平取决于各个实验室使用的测定方法。在使用RAVICTI进行治疗期间，请参考特定于测定的正常范围和血浆氨的治疗目标范围。

正常血浆氨

在接受RAVICTI治疗的患者中，在无高血浆氨水或其他并发疾病的情况下出现神经系统症状（例如恶心，呕吐，头痛，嗜睡或神志不清）以解释这些症状的患者，应考虑减少RAVICTI剂量并临床监测患者的潜在神经毒性高苯乙酸酯（PAA）浓度。如果可用，请获取血浆PAA浓度和血浆苯乙酰谷氨酰胺（PAGN）的测量值，以计算血浆PAA与PAGN的比例，这可能有助于指导RAVICTI剂量。对于没有明显血浆PAA积累的UCD患者，PAA与PAGN的比例通常小于1。通常，较高的PAA与PAGN比率可能表明形成PAGN的结合反应较慢或效率较低，这可能导致PAA增加而没有进一步转化为PAGN [请参阅警告和注意事项（5.1） ，临床药理学（12.3） ] 。

血浆氨升高

在6岁及以上的患者中，当血浆氨升高时，增加RAVICTI剂量以保持空腹血浆氨含量低于正常上限（ULN）的一半。在6岁以下的婴儿和儿科患者中，如果由于频繁进食而获取空腹氨气有问题，请调整RAVICTI剂量，以使早晨的第一氨气保持在正常年龄下低于正常值上限。如果可用，同一血浆样品中PAA与PAGN的比例可能会提供其他信息，以帮助做出剂量调整决策[请参见“在特定人群中使用（8.7） ，临床药理学（12.3） ” 。

膳食蛋白质摄入

如果可用，可使用尿中的苯基乙酰谷氨酰胺（U-PAGN）测量来帮助指导RAVICTI剂量调整。在24小时内排出的每克U-PAGN覆盖了1.4克饮食蛋白产生的废氮。如果U-PAGN的排泄量不足以覆盖日常饮食中的蛋白质摄入量，并且空腹的氨氮含量超过正常上限的一半，则应增加RAVICTI剂量。剂量调整的量应考虑24小时U-PAGN输出所指示的未包括的饮食蛋白的量，以及每克摄入的饮食蛋白所需的估计RAVICTI剂量和最大每日总剂量（即17.5毫升）。

在根据U-PAGN做出剂量调整决策时，请考虑患者使用诸如丙磺舒等伴随药物。丙磺舒可能导致PAGN的尿排泄减少[见药物相互作用（7.2） ] 。

肝功能不全患者的剂量调整

对于中度至重度肝功能不全的患者，推荐的起始剂量应在推荐剂量范围的下限（4.5 mL / m 2 /天），并且应将剂量保持在控制患者血浆氨所需的最低剂量[见在特定人群中使用（8.7） ] 。

鼻胃管或胃造口管给药的准备

建议所有可以吞咽的患者口服，包括鼻胃管和/或胃造口术的患者。但是，对于不能吞咽的患者，可以使用鼻胃管或胃造口管如下进行RAVICTI的给药：

• 使用口服注射器从瓶中取出指定剂量的RAVICTI。
• 将注射器的尖端放入鼻胃/胃造口管中。
• 利用注射器的柱塞，将RAVICTI注入管中。
• 用10毫升水或配方奶冲洗一次，然后沥干水分。
• 如果需要，用另外的10 mL水或配方奶冲洗第二遍以清理试管。

对于需要通过鼻胃或胃造口管每剂剂量少于1 mL的患者，由于RAVICTI粘附在塑料管上，所递送的剂量可能少于预期。因此，应在开始RAVICTI剂量或调整剂量后使用氨气水平密切监测这些患者。

剂型和优势

口服液：无色至浅黄色，甘油丁酸甘油酯1.1 g / mL（提供苯基丁酸1.02 g / mL）。

禁忌症

RAVICTI禁忌于对苯丁酸酯过敏的患者。过敏的迹象包括喘息，呼吸困难，咳嗽，低血压，潮红，恶心和皮疹。

警告和注意事项

神经毒性

PACD（RAVICTI的主要代谢产物）暴露量增加，可能与UCD患者的神经毒性有关。在一项针对成年癌症患者的研究中，受试者接受苯乙酸钠的1小时输注，每天两次，两次剂量水平分别为125和150 mg / kg，为期2周。在18名受试者中，有7名有原发性中枢神经系统肿瘤病史。在血浆PAA浓度高于500微克/ mL时，报告了可逆的潜在PAA神经毒性的体征和症状，包括嗜睡，疲劳，头昏眼花，头痛，消化不良，听觉减退，定向障碍，记忆力减退和既往神经病加重。症状缓解后未测量PAA浓度。

在健康受试者中，每天3次（分别为13.2 g /天和19.8 g /天）每天3次给药4 mL和6 mL RAVICTI，连续3天，观察到剂量依赖性非严重神经系统不良反应的增加。在患有神经系统不良反应的受试者中，血浆中PAA的浓度范围从8到56微克/ mL，每天3次，每次4毫升RAVICTI，从协议的第3天开始测量，并不总是在症状发作时测量，从31到242微克/ mL，每天3次，每次6 mL RAVICTI。

在使用RAVICTI之前曾接受苯丁酸钠治疗的UCD患者的临床试验中，报告了头痛，疲劳，周围神经病变的症状，癫痫发作，震颤和/或头晕的不良反应。血浆PAA浓度与神经系统症状之间未发现相关性，但在神经系统症状出现时，血浆PAA浓度通常不能持续测量[见临床药理学（12.3） ] 。

如果在没有高氨水或其他并发疾病的情况下出现呕吐，恶心，头痛，嗜睡或神志不清的症状，这些现象可以解释这些症状，请考虑可能需要降低RAVICTI剂量的PAA神经毒性[见剂量和给药方法（2.4 ） ] 。

胰腺功能不全或肠道吸收不良

外分泌胰腺酶水解小肠中的RAVICTI，从甘油中分离出活性成分苯基丁酸酯。该过程使丁酸苯酯被吸收到循环中。导致脂肪吸收不良的胰酶水平低或不存在或肠疾病可能导致RAVICTI的消化减少或缺乏和/或苯丁酸的吸收以及对血浆氨气的控制减少。密切监测胰腺功能不全或肠道吸收不良的患者的氨水平。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

不良反应的评估基于45名成年患者的暴露，这些患者患有鸟氨酸转氨酶（OTC，n = 40），氨基甲酰磷酸合成酶（CPS，n = 2）和精氨琥珀酸合成酶（ASS）的UCD亚型缺陷。 ，n = 1）在一项随机，双盲，主动对照（RAVICTI与苯基丁酸钠）的交叉研究中，为期18周及18岁以上的患者参加了为期4周的研究（研究1） [请参阅临床研究（14.1） ]。 。由于不良反应，在研究的第1天退出治疗之前，这45名患者中只有1名只接受了苯基丁酸钠。

RAVICTI短期治疗期间报告的最常见不良反应（至少在10％的患者中发生）是腹泻，肠胃气胀和头痛。表1总结了2例或2例以上接受RAVICTI或苯丁酸钠治疗的患者发生的不良反应（任一治疗组的发生率至少为4％）。

其他不良反应

在两项开放标签的长期研究中，对77例UCD患者（51例成人和26例2岁至17岁的儿科患者）进行了RAVICTI评估，其中69例患者完成了12个月的RAVICTI治疗（中位暴露= 51周） ）。在这些研究中，没有死亡。

至少有10％的成年患者报告有不良反应，包括恶心，呕吐，腹泻，食欲下降，头晕，头痛和疲劳。

在2岁至17岁的至少10％的儿科患者中，不良反应为上腹痛，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，食欲下降和头痛。

在3项开放标签研究中，对17例年龄在2个月至小于2岁的UCD患者进行了RAVICTI评估。中位暴露时间为6个月（范围为0.2到20个月）。至少有10％的2个月至2岁以下的小儿患者发生不良反应，包括中性粒细胞减少，呕吐，便秘，腹泻，发热，吞咽不足，咳嗽，鼻塞，鼻漏，皮疹和丘疹。

在一项开放标签研究中，已对16名年龄小于2个月（年龄范围0.1至2个月，中位年龄0.5个月）的UCD患者进行了RAVICTI评估。中位暴露时间为10个月（2到20个月）。至少有10％的小于2个月的儿科患者发生不良反应，包括呕吐，皮疹，胃食管反流，肝酶增加，进食障碍（食欲下降，吞咽不足），贫血，咳嗽，脱水，代谢性酸中毒，血小板减少，血小板减少，中性粒细胞减少，淋巴细胞增多，腹泻，肠胃气胀，便秘，发热，嗜睡和烦躁/躁动。

上市后经验

在批准使用RAVICTI的过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：

• 异常的体臭，包括皮肤，头发和尿液中的气味
• 抓取和装填
• 味觉障碍或口腔灼热感

药物相互作用

其他可能影响氨的药物

皮质类固醇

使用皮质类固醇可能会导致体内蛋白质分解并增加血浆氨水平。并用皮质类固醇和RAVICTI时，应密切监测氨水平。

丙戊酸和氟哌啶醇

氟哌啶醇和丙戊酸可引起高氨血症。在患有UCD的患者中需要使用丙戊酸或氟哌啶醇时，应密切监测氨水平。

其他药物影响RAVICTI的潜力

丙磺舒

丙磺舒可能会抑制RAVICTI代谢产物包括PAGN和PAA的肾脏排泄。

RAVICTI影响其他药物的潜力

CYP3A4底物的治疗指数狭窄的药物

RAVICTI是人类中CYP3A4的弱诱导剂。并用RAVICTI可能会减少全身性暴露于作为CYP3A4底物的药物。监测具有窄治疗指数的药物（例如，阿芬太尼，奎尼丁，环孢霉素）的药效下降[参见临床药理学（12.3） ] 。

咪达唑仑

RAVICTI的同时使用降低了咪达唑仑的全身暴露。监测咪达唑仑在接受RAVICTI治疗的患者中是否达到最佳效果。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接触RAVICTI的妇女的怀孕结局。鼓励医疗保健提供者通过致电1-855-823-2595或登录www.ucdregistry.com来报告任何RAVICTI的产前暴露。

风险摘要

孕妇使用RAVICTI的可用数据有限，不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。在一项动物繁殖研究中，成年患者在器官发生过程中对怀孕的兔子口服甘油丁酸甘油酯的剂量高达6.8毫升/米2 /天的2.7倍，可产生母体毒性，但对胚胎-胎儿发育没有影响。此外，成年患者在器官形成过程中以6.8毫升/米2 /天的1.9倍剂量给怀孕的大鼠口服口服甘油丁酸甘油酯对发育无不良影响；然而，成年患者在成年期口服口服甘油丁酸甘油酯的剂量大于或等于6.7毫升/米2 /天剂量的5.7倍时，观察到母体毒性，胎儿体重减轻和骨骼发育变化[见数据] 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在器官形成期间，口服苯甲酸甘油丁酯的剂量高达350 mg / kg /天，可产生母体毒性，但对胚胎-胎儿发育没有影响。根据PBA和PAA血浆浓度-时间曲线[AUC]下的合并面积，兔子在成人中的剂量为350 mg / kg /天，约为成年患者6.87 mL / m 2 /天的剂量的2.7倍。在大鼠中，器官发生期间口服300毫克/千克/天的甘油丁酸甘油酯（成年患者口服剂量的6.87毫升/米2 /天的1.9倍，基于PBA和PAA的联合AUC），没有观察到对胚胎-胎儿发育的影响。每天650 mg / kg / kg或更高的剂量会产生母体毒性，并对胚胎-胎儿发育产生不利影响，包括胎儿体重下降和第7颈椎的颈肋。基于PBA和PAA的联合AUC，大鼠650 mg / kg / day的剂量约为成年患者6.87 mL / m 2 / day剂量的5.7倍。在妊娠大鼠口服900毫克/公斤/天的甘油丁酸甘油酯（剂量是6.87毫升/米2 /剂量的8.5倍）后，口服后代后代未见发育异常，对生长的影响或对学习和记忆的影响。在成年患者的第一天，基于器官发生和哺乳期间的PBA和PAA联合AUC）。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中RAVICTI的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。由于在母乳喂养的婴儿中可能引起严重的不良反应，包括神经毒性和致瘤性，因此建议患者在使用RAVICTI治疗期间不建议母乳喂养。

儿科用

2岁至17岁的患者

3项临床研究确定了RAVICTI在2岁至18岁以下患者中的安全性和有效性：2项开放标签，固定序列，从苯基丁酸钠转换为RAVICTI的临床研究，以及1项长期，开放性研究标签安全性研究[参见不良反应（6.1） ，临床研究（14.2） ] 。

小于2岁的患者

3项开放标签研究已确定RAVICTI在2岁以下UCD患者中的安全性和有效性。在年龄在2个月至小于2岁的17例患者和年龄在2个月以内的16例患者中研究了药代动力学和药效学（血浆氨）和安全性[参见不良反应（6.1） ，临床研究（14.3） ] 。

幼兽毒性数据

在一项幼年大鼠研究中，在产后第2天通过交配和成熟后每天进行口服口服给药，剂量为900 mg / kg / day或更高时，雄性最终体重剂量依赖性降低，雄性最大降低16％，雌性最大降低12％。 （基于PBA和PAA的联合AUC，成人患者每天剂量为6.87 mL / m 2 /天的3倍）。学习，记忆和运动活动终点不受影响。但是，基于PBA和PAA的联合AUC，在650 mg / kg /天或更高时，生育能力（怀孕大鼠的数量）最多降低25％（成年患者6.87 mL / m 2 /天剂量的2.6倍）。 ）。

老人用

RAVICTI的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肾功能不全

RAVICTI在肾功能不全患者中的疗效和安全性尚不清楚。开始使用RAVICTI肾功能受损的患者时，请密切监测氨水平。

肝功能不全

未对患有UCD和肝功能不全的患者进行过研究。由于PAA向PAGN的转化发生在肝脏中，因此，肝功能不全的患者可能具有降低的转化能力，并且血浆PAA和PAA与PAGN的比例更高[见临床药理学（12.3） ] 。因此，中度至重度肝功能不全患者的剂量应从推荐剂量范围的下限开始，并应保持控制氨水平所需的最低剂量[见剂量和用法（2.5） ] 。

过量

尽管在人类临床试验中没有过量使用的经验，但PAA（RAVICTI的一种有毒代谢产物）会在过量使用的患者体内积聚[见警告和注意事项（5.1） ] 。

如果发生过度暴露，请致电1-800-222-1222，致电您的毒物控制中心，以获取有关中毒或过量管理的最新信息。

拉维奇口服液说明

RAVICTI（甘油丁酸甘油酯）是一种透明，无色至浅黄色的口服液。它不溶于水和大多数有机溶剂，并且溶于二甲基亚砜（DMSO）和大于65％的乙腈。

甘油丁酸甘油酯是一种氮结合剂。它是一种甘油三酸酯，包含3个与甘油骨架连接的PBA分子，其化学名称为苯丁酸1'，1''-（1,2,3-丙三基）酯，分子量为530.67。它的分子式为C 33 H 38 O 6 。结构式为：

拉维奇口服液-临床药理学

作用机理

UCD是从氨（NH 3 ，NH 4 + ）合成尿素所必需的酶或转运蛋白的遗传缺陷。这些酶或转运蛋白的缺乏会导致患病患者的血液和大脑中氨的毒性水平积聚。 RAVICTI是包含3个PBA分子的甘油三酸酯。 PAA是PBA的主要代谢产物，是RAVICTI的活性部分。 PAA在肝脏和肾脏中通过乙酰化作用与谷氨酰胺（包含2个氮分子）结合，形成PAGN，并被肾脏排泄（图1）。以摩尔计，PANN像尿素一样，含有2摩尔的氮，并提供了替代的媒介，用于排泄氮。

图1：RAVICTI作用机理

药效学

药理作用

在临床研究中，在RAVICTI和苯基丁酸钠之间的转换期间，处于稳态的氨水平在血浆浓度-时间曲线（AUC）下的总24小时面积可比[见临床研究（14） ] 。

心脏电生理学

在随机，安慰剂和活性对照（莫西沙星400 mg）中评估了13.2 g /天和19.8 g /天的多次服用RAVICTI（建议的最大每日剂量的大约69％和104％）对QTc间隔的影响。 ，四治疗组交叉研究在57位健康受试者中进行。基于RAVICTI的个体校正方法（QTcI），最大的安慰剂校正基线校正QTc的单侧95％CI的上限低于10 ms。

药代动力学

吸收性

RAVICTI是PBA的前药。口服后，脂肪酶会在胃肠道的甘油主链上释放PBA。源自RAVICTI的PBA通过β-氧化进一步转化为PAA。

在接受单次口服2.9 mL / m 2 RAVICTI的健康，空腹成年受试者中，PBA，PAA和PAGN的血浆峰值水平分别出现在2小时，4小时和4小时。单剂量给药RAVICTI后，在给药后的第一个采样时间（0.25小时），可对22位参与者中的15位进行PBA血浆浓度定量。 PBA，PAA和PAGN的平均最大浓度（C max ）分别为37.0微克/mL、14.9微克/ mL和30.2微克/ mL。在健康受试者中，血浆中检测到完整的甘油丁酸甘油酯。尽管该研究尚无定论，但不能排除甘油丁酸甘油酯的不完全水解。

在健康受试者中，对PAA，PBA和PAGN的全身暴露以剂量依赖性方式增加。每天3次连续3天每天服用4 mL RAVICTI，PBA的平均C max和AUC分别为66微克/ mL和930微克∙h / mL，PAA的平均Cmax和AUC分别为28微克/ mL和942微克∙h / mL。在同一项研究中，每天3次服用6 mL RAVICTI，连续3天，PBA的平均C max和AUC分别为100微克/ mL和1400微克∙h / mL，65 mg / mL和2064微克∙h / mL。 PAA。

在接受多次RAVICTI剂量治疗的成年UCD患者中，PBA，PAA和PAGN稳态时的最大血浆浓度（C max，ss ）分别在首次给药后8小时，12小时和10小时出现。天。在UCD患者的血浆中未检测到完整的甘油丁酸甘油酯。

在UCD患者的RAVICTI临床研究中，按年龄组观察到的PAA浓度峰值见表2。

分配

在体外，对于14 C标记的代谢产物，血浆蛋白结合程度对于PBA（超过1至250微克/ mL）为81％至98％，对于PAA（超过5至500微克/ mL）为37％至66％ 。 PAGN的蛋白结合率为7％至12％，未发现浓度影响。

消除

代谢

口服后，胰腺脂肪酶水解RAVICTI（即甘油丁酸甘油酯）并释放PBA。 PBA经历β-氧化成PAA，PAA与肝脏和肾脏中的谷氨酰胺通过苯乙酰基-CoA：L-谷氨酰胺-N-乙酰基转移酶结合，形成PAGN。随后在尿液中消除了PAGN。

血浆PAA与PAGN的比例随剂量增加和肝功能损害严重程度的增加而增加，提示PAA和谷氨酰胺共轭形成PAGN。

在健康受试者中，每天3次每天3次给药4 mL，6 mL和9 mL，PAA与PAGN的平均AUC 0-23h之比分别为1、1.25和1.6。在另一项研究中，在肝功能不全患者（Child-Pugh B和C）中，每天两次服用6 mL和9 mL的所有患者中，PAA与PAGN的平均C max值之比分别为3和3.7。

在体外研究中，脂肪酶对甘油苯基丁酸酯的比活性按以下降序排列：胰甘油三酸酯脂肪酶，羧基酯脂肪酶和胰脂肪酶相关蛋白2。此外，甘油苯基丁酸酯在体外被人血浆中的酯酶水解。在这些体外研究中，苯基丁酸甘油酯的完全消失没有产生摩尔当量的PBA，这表明形成了单酯或双酯代谢物。然而，尚未在人类中研究单酯或双酯的形成。

排泄

在稳定状态下，UCD患儿中，成年PAGN排泄的PBA的平均（SD）百分数约为69％（17），而患儿UCD则为66％（24）。 PAA和PBA代表较小的尿液代谢产物，每种代谢产物均占PBA给药剂量的不到1％。

特定人群

年龄：小儿人口

群体药代动力学模型和剂量模拟表明，身体表面积是解释PAA清除率变异性的最重要协变量。对于患有UCD的3至5、6至11和12至17岁的患者，PAA清除率分别为10.9 L / h，16.4 L / h和24.4 L / h。

在年龄在2个月至不足2岁的UCDs（n = 14）的儿科患者中，PAA清除率为6.8 L / h。

在年龄小于2个月的UCD（n = 16）患儿中，PAA清除率为3.8 L / h。出生小于2个月的UCD患者的PAA与PAGN的平均峰值比率高于2个月至小于2岁的UCD患者的平均峰值比率（平均值：1.6；范围为0.1至7.1）。 1.2）。

性别

在健康的成年受试者中，发现所有代谢物均具有性别效应，在给定剂量水平下，女性的所有代谢物血浆浓度通常高于男性。在健康的女性受试者中，分别连续3天每天3次分别给药4 mL和6 mL，PAA的平均C max分别比男性志愿者高51和120％。女性的PAA剂量标准化平均AUC 0-23h比男性高108％。

肾功能不全

尚未研究RAVICTI在肾功能受损患者中的药代动力学，包括患有终末期肾病（ESRD）或进行血液透析的患者[见特定人群的使用（8.6） ] 。

肝功能不全

在轻度，中度和重度肝功能不全（Child-Pugh A级，B级和C级）的轻度，中度和重度肝功能不全的患者中研究肝功能损害对RAVICTI药代动力学的影响，每天两次接受100 mg / kg RAVICTI，共7天。

肝功能不全患者未测定血浆甘油丁酸甘油酯。

在Child-Pugh A，B和C肝功能不全的患者中多次服用RAVICTI后，PBA的几何平均AUC t分别升高了42％，84％和50％，而PAA的几何平均AUC t为22比健康受试者分别高出％，53％和94％。

在Child-Pugh A，B和C患有肝功能不全的患者中，PAGN的几何平均AUC t分别比健康受试者低42％，27％和22％。

Child-Pugh A，B和C在尿液中以PAGN形式排泄的PBA的比例分别为80％，58％和85％，而在健康志愿者中，这一比例为67％。

在另一项针对中度和重度肝功能不全（Child-Pugh B和C）患者的研究中，每天两次服用6 mL RAVICTI每天两次，PAA的平均C max为144微克/ mL（范围：14至358微克/ mL）。 ，每天两次每天两次服用9 mL RAVICTI后，PAA的平均C max为292微克/ mL（范围：57至655微克/ mL）。每天两次服用6 mL和9 mL的所有患者中，PAA与PAGN的平均C max值之比分别为3和3.7。

多次给药后，高于200微克/ mL的PAA浓度与高于2.5的血浆PAA与PAGN浓度之比相关[见剂量和给药方法（2.5） ] 。

药物相互作用研究

体外PBA或PAA不会诱导CYP1A2，提示通过CYP1A2诱导的体内药物相互作用不太可能。

在体外研究中，浓度为800微克/毫升的PBA对细胞色素P450同工酶CYP2C9，CYP2D6和CYP3A4 / 5的可逆抑制作用大于60％（睾丸激素6β-羟化酶活性）。体外研究提示不能排除体内药物与CYP2D6底物的相互作用。体外观察到2.8 mg / mL浓度的PAA对CYP同工酶1A2、2C8、2C19和2D6的抑制作用。这些结果的临床意义尚不清楚。

RAVICTI对其他药物的影响

咪达唑仑

在健康受试者中，当在进食条件下多次服用RAVICTI（每天3次，每天3次，每天4 mL）后口服咪达唑仑时，与给药相比，咪达唑仑的平均C max和AUC分别降低25％和32％单独使用咪达唑仑。此外，与单独施用咪达唑仑相比，1-羟基咪达唑仑的平均C max和AUC分别高出28％和58％ [参见药物相互作用（7.3） ] 。

塞来昔布

并用RAVICTI不会显着影响celecoxib（一种CYP2C9的受质）的药代动力学。在喂食条件下（塞来昔布给药后5分钟消耗标准早餐），在多次服用RAVICTI后（每天3次，每天4 mL），口服200 mg塞来昔布与RAVICTI口服后，塞来昔布的平均C max和AUC与单独使用塞来昔布后相比，分别降低了13％和8％。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在对Sprague-Dawley大鼠进行的为期2年的研究中，苯丁酸甘油酯在男性中以650 mg / kg / day的剂量引起胰腺腺泡细胞腺瘤，癌以及合并的腺瘤或癌的发生率统计学上显着增加（4.7倍） 6.9毫升/米2 /天的成人患者，基于用于PBA和PAA）和900毫克/公斤/天的雌性合并的AUC的剂量（6.9毫升/米2 /天的成人患者的8.4倍剂量，基于（针对PBA和PAA的组合AUC）。雌性大鼠在900 mg / kg / day的剂量下，以下肿瘤的发生率也增加：甲状腺滤泡细胞腺瘤，癌和合并的腺瘤或癌，肾上腺皮质合并腺瘤或癌，子宫内膜间质息肉和合并息肉或肉瘤。基于PBA和PAA的联合AUC，雄性大鼠650 mg / kg /天的剂量是小儿患者7.5 mL / m 2 /天的剂量的3倍。基于PBA和PAA的联合AUC，雌性大鼠中900 mg / kg / day的剂量是小儿患者7.5 mL / m 2 / day剂量的5.5倍。在对转基因（Tg.rasH2）小鼠进行的为期26周的研究中，苯基丁酸甘油酯的致瘤剂量至多1000 mg / kg / day都不致癌。

诱变

甘油丁酸甘油酯在Ames试验，人外周血淋巴细胞的体外染色体畸变试验或体内大鼠微核试验中均无遗传毒性。在中国仓鼠卵巢细胞的Ames试验或体外染色体畸变试验中，代谢产物PBA，PAA，PAGN和苯乙酰基甘氨酸没有遗传毒性。

生育能力受损

高达900 mg / kg / day的口服剂量甘油苯丁酸对雄性和雌性大鼠的生育力或生殖功能没有影响。在1200 mg / kg / day的剂量下（基于PBA和PAA的联合AUC，成人患者的剂量约为6.9 mL / m 2 / day的7倍），观察到母体毒性并增加了无生命胚胎的数量。

临床研究

成人UCD患者的临床研究

主动控制的4周非自卑症研究（研究1）

一项随机，双盲，主动控制，交叉，非劣效性研究（研究1）通过评估UCD患者的氨水平来比较RAVICTI和苯基丁酸钠，这些患者在入组前已接受苯基丁酸钠控制UCD。要求患者经过酶，生化或基因检测证实患有UCD的确诊诊断涉及CPS，OTC或ASS的缺陷。 Patients had to have no clinical evidence of hyperammonemia at enrollment and were not allowed to receive drugs known to increase ammonia levels (eg, valproate), increase protein catabolism (eg, corticosteroids), or significantly affect renal clearance (eg, probenecid).

The primary endpoint was the 24-hour AUC (a measure of exposure to ammonia over 24 hours) for venous ammonia on days 14 and 28 when the drugs were expected to be at steady state. Statistical noninferiority would be established if the upper limit of the 2-sided 95% CI for the ratio of the geometric means (RAVICTI/sodium phenylbutyrate) for the endpoint was 1.25 or less.

Forty-five patients were randomized 1:1 to 1 of 2 treatment arms to receive either

–

Sodium phenylbutyrate for 2 weeks → RAVICTI for 2 weeks;要么

–

RAVICTI for 2 weeks → sodium phenylbutyrate for 2 weeks.

Sodium phenylbutyrate or RAVICTI were administered three times daily with meals. The dose of RAVICTI was calculated to deliver the same amount of PBA as the sodium phenylbutyrate dose the patients were taking when they entered the study. Forty-four patients received at least 1 dose of RAVICTI in the study.

Patients adhered to a low-protein diet and received amino acid supplements throughout the study. After 2 weeks of dosing, by which time patients had reached steady state on each treatment, all patients had 24 hours of ammonia measurements.

Demographic characteristics of the 45 patients enrolled in Study 1 were as follows: mean age at enrollment was 33 years (range: 18 to 75 years); 69% were female; 33% had adult-onset disease; 89% had OTC deficiency; 7% had ASS deficiency; 4% had CPS deficiency.

RAVICTI was non-inferior to sodium phenylbutyrate with respect to the 24-hour AUC for ammonia. Forty-four patients were evaluated in this analysis. Mean 24-hour AUCs for ammonia during steady-state dosing were 866 micromol∙h/L and 977 micromol∙h/L with RAVICTI and sodium phenylbutyrate, respectively. The ratio of geometric means was 0.91 [95% CI 0.8, 1.04].

The mean ammonia levels over 24-hours after 2 weeks of dosing (on day 14 and 28) in the double-blind short-term study (Study 1) are displayed in Figure 2 below. The mean and median maximum ammonia levels (C max ) over 24 hours and 24-hour AUC for ammonia are summarized in Table 3. Ammonia values across different laboratories were normalized to a common normal range of 9 to 35 micromol/L using the following formula after standardization of the units to micromol/L:

Normalized ammonia (micromol/L) = ammonia readout in micromol/L × (35/ULN of a laboratory reference range specified for each assay)

Figure 2: Ammonia Levels in Adult Patients with UCDs in Short-Term Treatment Study 1

Open-Label, Uncontrolled, Extension Study in Adults

A long-term (12-month), uncontrolled, open-label study (Study 2) was conducted to assess monthly ammonia control and hyperammonemic crisis over a 12-month period. A total of 51 adults were in the study and all but 6 had been converted from sodium phenylbutyrate to RAVICTI. Venous ammonia levels were monitored monthly. Mean fasting ammonia values in adults in Study 2 were within normal limits during long-term treatment with RAVICTI (range: 6 to 30 micromol/L). Of 51 adult patients participating in the 12-month, open-label treatment with RAVICTI, 7 patients (14%) reported a total of 10 hyperammonemic crises. The fasting ammonia measured during Study 2 is displayed in Figure 3. Ammonia values across different laboratories were normalized to a common normal range of 9 to 35 micromol/L.

Figure 3: Ammonia Levels in Adult Patients with UCDs in Long-Term Treatment Study 2

Open-Label, Long-Term Study in Adults

An open-label long-term, study (Study 5) was conducted to assess ammonia control in adult patients with UCDs. The study enrolled patients with UCDs who had completed the safety extensions of Study 1, Study 3 or Study 4 (Study 2, 3E and 4E, respectively). A total of 43 adult patients between the ages of 19 and 61 years were in the study. The median length of study participation was 1.9 years (range 0 to 4.5 years). Venous ammonia levels were monitored at a minimum of every 6 months. Mean fasting ammonia values in adult patients in Study 5 were within normal limits during long-term (24 months) treatment with RAVICTI (range: 24.2 to 31.4 micromol/L). Of the 43 adult patients participating in the open-label treatment with RAVICTI, 9 patients (21%) reported a total of 21 hyperammonemic crises. Ammonia values across different laboratories were normalized to a common normal range of 10 to 35 micromol/L.

Clinical Studies in Pediatric Patients 2 Years to 17 Years of Age with UCDs

The efficacy of RAVICTI in pediatric patients 2 years to 17 years of age with UCDs was evaluated in 2 fixed-sequence, open-label, sodium phenylbutyrate to RAVICTI switchover studies (Studies 3 and 4). Study 3 was 7 days in duration and Study 4 was 10 days in duration.

These studies compared ammonia levels of patients on RAVICTI to ammonia levels of patients on sodium phenylbutyrate in 26 pediatric patients between 2 months and 17 years of age with UCDs. Four patients less than 2 years of age were excluded from this analysis due to insufficient data. The dose of RAVICTI was calculated to deliver the same amount of PBA as the dose of sodium phenylbutyrate that patients were taking when they entered the trial. Sodium phenylbutyrate or RAVICTI were administered in divided doses with meals. Patients adhered to a low-protein diet throughout the study. After a dosing period with each treatment, all patients underwent 24 hours of venous ammonia measurements, as well as blood and urine pharmacokinetic assessments.

UCD subtypes included OTC (n=12), ASL (n=8), and ASS deficiency (n=2), and patients received a mean RAVICTI dose of 8 mL/m 2 /day (8.8 g/m 2 /day), with doses ranging from 1.4 to 13.1 mL/m 2 /day (1.5 to 14.4 g/m 2 /day). Doses in these patients were based on previous dosing of sodium phenylbutyrate.

The 24-hour AUCs for ammonia (AUC 0-24h ) in 11 pediatric patients 6 years to 17 years of age with UCDs (Study 3) and 11 pediatric patients 2 years to 5 years of age with UCDs (Study 4) were similar between treatments. In pediatric patients 6 years to 17 years of age, the ammonia AUC 0-24h was 604 micromol∙h/L vs 815 micromol∙h/L on RAVICTI vs sodium phenylbutyrate, respectively. In patients between 2 years and 5 years of age with UCDs, the ammonia AUC 0-24h was 632 micromol∙h/L vs 720 micromol∙h/L on RAVICTI versus sodium phenylbutyrate, respectively.

The mean ammonia levels over 24 hours in open-label, short-term Studies 3 and 4 at common time points are displayed in Figure 4. Ammonia values across different laboratories were normalized to a common normal range of 9 to 35 micromol/L using the following formula after standardization of the units to micromol/L:

Normalized ammonia (micromol/L) = ammonia readout in micromol/L × (35/ULN of a laboratory reference range specified for each assay)

Figure 4: Ammonia Levels in Pediatric Patients 2 Years to 17 Years of Age with UCDs in Short-Term Treatment Studies 3 and 4

Open-Label, Uncontrolled, Extension Studies in Pediatric Patients 2 Years to 17 Years of Age

Long-term (12-month), uncontrolled, open-label studies were conducted to assess monthly ammonia control and hyperammonemic crises over a 12-month period. In two studies (Study 2, which also enrolled adults, and an extension of Study 3, referred to here as Study 3E), a total of 26 pediatric patients ages 6 years to 17 years were enrolled and all but 1 had been converted from sodium phenylbutyrate to RAVICTI. Mean fasting venous ammonia levels were within normal limits (range 17 to 23 micromol/L) during long-term treatment with RAVICTI. Of the 26 pediatric patients 6 years to 17 years of age participating in these two trials, 5 patients (19%) reported a total of 5 hyperammonemic crises. The fasting ammonia levels measured during these two extension studies in patients 6 years to 17 years are displayed in Figure 5. Ammonia values across different laboratories were normalized to a common normal range of 9 to 35 micromol/L.

Figure 5: Ammonia Levels in Pediatric Patients 2 Years to 17 Years of Age with UCDs in Long-Term Treatment Studies 2 and 3E

In an extension of Study 4 (referred to as Study 4E), after a median time on study of 4.5 months (range: 1 to 5.7 months), 2 of 16 pediatric patients ages 2 years to 5 years had experienced three hyperammonemic crises.

Open-Label, Long-Term Study in Pediatric Patients 1 Year to 17 Years of Age

An open-label, long-term study (Study 5) was conducted to assess ammonia levels in pediatric patients with UCD. The study enrolled patients with UCDs who had completed Studies 2, 3E and 4E. A total of 45 pediatric patients ages 1 year to 17 years were included in the study. The median length of treatment was 1.7 years (range 0.2 to 4.6 years). Venous ammonia levels were monitored at a minimum every 6 months. Mean ammonia values in pediatric patients in Study 5 were within normal limits during long-term (24 months) treatment with RAVICTI (range: 15.4 to 25.1 micromol/L). Of the 45 pediatric patients participating in the open-label treatment with RAVICTI, 11 patients (24%) reported a total of 22 hyperammonemic crises. Ammonia values across different laboratories were normalized to a common normal range of 10 to 35 micromol/L.

Clinical Studies in Pediatric Patients Less Than 2 Years of Age with UCDs

The efficacy of RAVICTI in pediatric patients less than 2 years of age with UCDs was evaluated in uncontrolled, open label studies (Studies 4/4E, 5 [see Clinical Studies (14.2) ] and 6). A total of 17 pediatric patients with UCDs aged 2 months to less than 2 years participated in Studies 4/4E, 5 and 6. Study 6 enrolled 16 pediatric patients less than 2 months of age.

Uncontrolled, Open-Label Studies in Pediatric Patients Aged 2 Months to Less than 2 Years of Age (Studies 4/4E, 5)

A total of 7 patients with UCDs aged 2 months to less than 2 years participated in Studies 4/4E and 5. In these studies, there were 7, 6, 6, 6 and 3 pediatric patients who completed 1, 6, 9, 12 and 18 months, respectively (mean and median exposure of 15 and 17 months, respectively). Patients were converted from sodium phenylbutyrate to RAVICTI. The dosage of RAVICTI was calculated to deliver the same amount of PBA as the sodium phenylbutyrate dosage the patients were taking when they entered the study.

Patients received a mean RAVICTI dose of 7.5 mL/m 2 /day (8.2 g/m 2 /day), with doses ranging from 3.3 to 12.3 mL/m 2 /day (3.7 to 13.5 g/m 2 /day). Patients were dosed three times per day (n=3) or four times per day (n = 4).

Venous ammonia levels were monitored on days 1, 3, and 10 in Study 4 and at week 1 in Study 4E. Two patients had elevated ammonia values on day 1 of treatment (122 micromol/L and 111 micromol/L respectively) and neither had associated signs and symptoms of hyperammonemia. At day 10/week 1, six of the 7 patients had normal ammonia levels (less than 100 micromol/L) while the remaining patient had an elevated ammonia value on day 10 (168 micromol/L) and was asymptomatic.

During the extension period, venous ammonia levels were monitored monthly. Ammonia values across different laboratories were normalized (transformed) to a common normal pediatric range of 28 to 57 micromol/L for comparability. The mean ammonia levels in pediatric patients at month 1, 3, 6, 9 and 12 were 58, 49, 34, 65, and 31 micromol/L during treatment with RAVICTI, respectively.

Three patients reported a total of 3 hyperammonemic crises defined as having signs and symptoms consistent with hyperammonemia (such as frequent vomiting, nausea, headache, lethargy, irritability, combativeness, and/or somnolence) associated with high ammonia levels (greater than 100 micromol/L) and requiring medical intervention. Hyperammonemic crises were precipitated by gastroenteritis, vomiting, infection or no precipitating event (one patient). There were 4 patients who had one ammonia level that exceeded 100 micromol/L which was not associated with a hyperammone