卡巴卢

1.适应症和用途

NAGS缺乏症患者的急性高氨血症

由于肝酶N-乙酰谷氨酸合酶（NAGS）的缺乏，Carbaglu被指定为儿童和成人患者的辅助治疗，用于治疗急性高氨血症。在急性高氨血症发作期间，建议同时服用Carbaglu和其他降低氨气的疗法，例如替代途径药物，血液透析和饮食蛋白质限制。

NAGS缺乏症患者的慢性高氨血症

Carbaglu被指定为小儿和成年患者的维持疗法，用于治疗由于肝酶N-乙酰谷氨酸合酶（NAGS）缺乏而引起的慢性高氨血症。在维持治疗期间，可能需要根据血浆氨水平同时使用其他降低氨气的疗法和限制蛋白质。

2.剂量和给药

推荐剂量

一旦怀疑NAGS缺乏症的诊断（可能最早在出生时）就应开始Carbaglu治疗，并由具有代谢紊乱经验的医师和医疗团队进行管理。

NAGS缺乏症的高氨血症的急性治疗：对于急性高氨血症的小儿和成年患者，Carbaglu的建议每日剂量为100 mg / kg至250 mg / kg，分为2至4剂，四舍五入至最接近的100 mg（即，四分之一） Carbaglu平板电脑）。建议同时使用其他降低氨气的疗法。

慢性NAGS缺乏症的高氨血症的慢性治疗：对于慢性高氨血症的小儿和成年患者，Carbaglu的建议每日剂量为10 mg / kg至100 mg / kg，分为2至4剂，四舍五入至最接近的100 mg（即，四分之一） Carbaglu平板电脑）。

治疗性监测：密切监测血浆氨水平。考虑到患者的临床状况（例如营养需求，蛋白质摄入，生长参数等），对Carbaglu剂量进行滴定，以将血浆氨水平维持在患者年龄的正常范围内。

准备和管理

• 将Carbaglu片剂分散在水中。请勿吞咽整个食物或将其压碎。
  
• 将每200 mg片剂与至少2.5 mL的水混合，以产生80 mg / mL的浓度。
  
• Carbaglu片剂不能完全溶解在水中，并且片剂的未溶解颗粒可能残留在混合容器中。
  
• 在进餐或进食前立即服用Carbaglu。
  
• Carbaglu悬浮液略带酸性。
  
• 对于所有制剂，尚未研究将其用于除水以外的食物或液体中，因此不建议使用。
  

小儿和成人患者口服给药的准备

• 对于每个Carbaglu片剂或½所需剂量的每个½Carbaglu片剂，将约2.5 mL水倒入一个小杯中。
  
• 将Carbaglu药片加到杯子里的水中。
  
• 仔细搅拌片剂和水的混合物。
  
• 立即吞下混合物。药片可能会残留在杯子中。
  
• 用额外的水冲洗杯子，并立即吞下混合物。根据需要重复操作，直到杯中没有任何药片片。
  

对于F或N asogas三C管广告M | N I S TR一个TI Přepara Ti对I N儿科和阿杜LT患者

对于已放置鼻胃管的患者，应按以下方式使用Carbaglu：

• 对于每个Carbaglu片剂或½所需剂量的每个½Carbaglu片剂，将约2.5 mL水倒入一个小杯中。
  
• 将Carbaglu药片加到杯子里的水中。
  
• 仔细搅拌片剂和水的混合物。
  
• 将混合物吸入导管尖端的注射器中。
  
• 立即通过鼻胃（NG）管管理混合物。片剂的碎片可能残留在导管尖端的注射器或NG管中。
  
• 立即用1至2 mL额外的水冲洗以清除NG管。
  
• 根据需要再次冲洗NG管，直到注射器或NG管中没有任何片剂残留。
  

小儿患者使用口服注射器口服给药的准备

对于通过口服注射器给药，Carbaglu应按以下方式给药：

• 对于每个Carbaglu片剂或½所需剂量的每个½Carbaglu片剂，将约2.5 mL水倒入一个小杯中。
  
• 将Carbaglu药片加到杯子里的水中。
  
• 仔细搅拌片剂和水的混合物。
  
• 用口服注射器吸干混合物并立即给药。片剂可以保留在口服注射器中。
  
• 用最小量的水（1到2毫升）重新装满口服注射器，并立即给药。
  
• 根据需要再次冲洗口服注射器，直到注射器中没有任何片剂。
  

3.剂量形式和强度

Carbaglu是白色和细长的200 mg片剂，用于口服混悬液，在功能上刻有得分并标记为“ C”。

4.禁忌症

没有

5.警告和注意事项

高氨血症

任何急性症状性高氨血症发作都应视为危及生命的紧急事件。严重高氨血症的治疗可能需要透析，最好是血液透析和/或血液滤过，以降低血浆氨浓度。未经治疗的高氨血症可导致脑损伤和死亡，因此必须迅速使用降低血浆氨水平所需的所有疗法。

由于NAGS缺乏症中的高氨血症是氨解毒能力与蛋白质分解代谢之间失衡的结果，因此建议在急性高氨血症发作期间完全限制蛋白质的摄取时间不超过12到36小时，同时最大程度地补充热量以逆转分解代谢。在这种情况下改善代谢和临床异常后，应尽早重新引入蛋白质。在长期管理过程中，应限制饮食中的蛋白质含量，以使血氨水平保持在可接受的年龄范围内。

持续监测接受Carbaglu的患者的血浆氨水平，神经系统状况，生长参数，蛋白质摄入/营养状况（在急性高氨血症发作和长期期间）以及相关的实验室检查应作为评估对治疗的临床反应的一部分。

6.不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

表1总结了在回顾性病例系列中≥2％用Carbaglu治疗的患者发生的不良反应。

8.在特定人口中的使用

怀孕

风险摘要

尽管在孕妇中使用Carbaglu的罕见病例报告不足以告知与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局风险，但未经治疗的NAGS缺乏症可导致孕妇发生不可逆的神经系统损害和死亡[请参阅警告[预防与预防（ 5.1 ）和临床注意事项。

在一项动物繁殖研究中，大鼠接受后代接受戊糖酸后代的存活和生长下降，后者的剂量约为最大人类维持剂量的38倍。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

Carbaglu有一个怀孕药物警戒计划。如果在怀孕期间使用Carbaglu，则医疗保健提供者应致电1-888-575-8344报告Carbaglu暴露情况。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

患有尿素循环异常的孕妇可能会经历分解代谢应激反应的增加，这可能在产后和产后（产后3-14天）期间引发高氨血症危机。与高氨血症危机有关的产妇并发症可能包括神经系统障碍，昏迷，甚至在某些情况下死亡。

数据

动物资料

在高达2000 mg / kg /天（基于血浆浓度下AUC [面积]的最大人类维持剂量[100 mg / kg /天]报告的最大维持剂量的38倍的治疗）中，未观察到对怀孕胎儿的影响。 [时间曲线]），从器官发生交配前两周开始，或在器官发生期间接受至多1000 mg / kg /天（基于AUC报道的最大人类维持剂量[100 mg / kg /天]的六倍）的怀孕兔子中。

在产前和产后发育研究中，雌性大鼠通过泌乳从器官发生过程中以500和2000 mg / kg / day的剂量接受口服角叉酸。在500 mg / kg / day和更高的剂量下观察到后代的生长减少（基于AUC的报道的最大人类维持剂量[100 mg / kg / day]的38倍左右），在2000 mg的哺乳期后代存活率下降/ kg /天（约为AUC报告的最大人类维持剂量[100 mg / kg /天]的38倍）。在存活剂量高达2000 mg / kg / day的后代成熟后，未观察到对身体和性发育，学习记忆力或生殖能力的影响。高剂量（2000 mg / kg /天）产生母体毒性（体重增加受损，死亡率约10％）。

哺乳期

风险摘要

尚不知道人乳中是否存在麦角酸。尚无有关焦糖酸对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的可用数据。麦角酸存在于来自治疗大鼠的牛奶中。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Carbaglu的临床需求以及Carbaglu或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

通过回顾性分析23名NAGS缺乏症患者在婴儿期或儿童时期都开始Carbaglu治疗的临床过程，评估了Carbaglu在出生至成年的NAGS缺乏症患者中治疗高氨血症的疗效。在成人和接受Carbaglu治疗的小儿NAGS缺乏患者之间，临床反应没有明显差异。但是，数据是有限的。

老人用

Carbaglu尚未在老年人群中进行研究。因此，尚未确定老年患者的安全性和有效性。

10.过量

一位接受650 mg / kg / day的日粮的甲酸的患者出现了以味精中毒综合征为特征的症状：心动过速，大量出汗，支气管分泌增加，体温升高和躁动不安。这些症状在剂量减少后消失。

在治疗的2至3天内，对大多数新生大鼠来说，以2000 mg / kg / day的剂量反复口服角叉酸对大多数新生大鼠具有致死性。没有测量产生致命性的血浆浓度。在成年大鼠中，单次口服麦角酸对2800 mg / kg的剂量（基于C max的最大起始剂量的约20倍）无致命作用。

11.说明

口服混悬液的Carbaglu片剂含有200毫克的磷酸。活性物质焦磷酸是氨基甲酰基磷酸合成酶1（CPS 1）活化剂，可溶于沸水，微溶于冷水，几乎不溶于有机溶剂。

化学上，焦磷酸是N-氨基甲酰基-L-谷氨酸或（190）分子量为190.16的（2S）-2-（氨基甲酰基氨基）戊二酸。

结构式为：

分子式：C 6 H 10 N 2 O 5

Carbaglu的非活性成分是交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，微晶纤维素，无水二氧化硅胶体，月桂基硫酸钠和硬脂富马酸钠。

12.临床药理学

作用机理

焦磷酸是N-乙酰谷氨酸（NAG）的合成结构类似物，它是由谷氨酸和乙酰辅酶A在线粒体肝酶N-乙酰谷氨酸合酶（NAGS）催化下产生的。 NAG是氨基甲酸酯磷酸合成酶1（CPS 1）的必需变构活化剂，氨基甲酸酯是一种线粒体肝酶，催化尿素循环的第一个反应。尿素循环（其作用是释放氨）包括在肝脏中发生的一系列生化反应，导致氨转化为尿素，然后尿通过尿液排出体外。焦磷酸在缺乏NAGS的患者中充当CPS1激活剂，从而消除了尿素循环中的障碍物，并促进了氨解毒和尿素生产。

药效学

在对23例NAGS缺乏症患者的临床病历进行回顾性回顾中，当给予或不给予降低氨氮的药物治疗时，Carglumic acid可在24小时内降低血浆氨水平。尚未发现剂量反应关系。

心脏电生理学

在一项1期随机研究中，对76位健康志愿者评估了甲酸的影响。研究表明，在最高治疗剂量水平（250 mg / kg /天）下，缺乏临床相关的QT延长作用。

药代动力学

表2总结了在8小时内以8mg / kg静脉内（IV）输注或以100mg / kg口服给药后健康受试者中焦糖酸的药代动力学。

吸收性

在健康受试者中口服Carbaglu 100 mg / kg后，绝对生物利用度约为10％。

分配

焦磷酸不与血浆蛋白结合。

消除

戊酸主要作为未改变的产物经肾脏排泄。

代谢

一定比例的焦磷酸可以被肠道细菌菌群代谢。

麦角酸代谢的最终产物可能是二氧化碳，可通过肺排出。

排泄

口服放射性标记的Carbaglu 100 mg / kg后，尿液中9％的剂量原样排泄，而粪便中60％的剂量原样回收。

药物相互作用研究

根据体外研究，麦角酸不是CYP1A1 / 2，CYP2B6，CYP2C和CYP3A4 / 5酶的诱导剂，也不是CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C6，CYP2C6， / 5种酶。

根据体外研究，麦角酸是人OAT1转运蛋白的底物。焦磷酸不是MDR1，BCRP，MATE1，MATE2-K，OAT1，OAT3，OATP1B1，OATP1B3，OCT1和OCT2的底物。焦磷酸不是人BSEP，BCRP，MDR1，MATE1，MATE2-K，OAT1，OAT3，OATP1B1，OATP1B3，OCT1和OCT2转运蛋白的抑制剂。

13.非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在一项为期2年的对大鼠的致癌性研究中评估了糠酸的致癌潜力。口服至多1000 mg / kg / day时，焦磷酸不会致癌（约为基于AUC的最大人类维持剂量[100 mg / kg / day]的34倍）。

在Ames试验，人淋巴细胞的染色体畸变试验和大鼠体内微核试验中，焦磷酸是阴性的。

口服剂量最高2000 mg / kg /天（约AUC报道的最大人类维持剂量[100 mg / kg /天]的38倍）对雌性大鼠的生育力或生殖能力没有影响。在另一项研究中，雄性大鼠的口服和剂量最高至1000 mg / kg / day（基于AUC的报道的最大人类维持剂量[100 mg / kg / day]的34倍左右），不影响其交配和生育能力。

14.临床研究

NAGS缺乏症患者对急性和慢性治疗的反应

回顾性评估23名接受Carbaglu治疗的NAGS缺乏症患者的临床历程，中位时间为7.9年（0.6至20.8岁），评估了Carbaglu治疗因NAGS缺乏而引起的高氨血症的疗效。 Carbaglu的治疗分为两种方案。对于急性治疗，患者在治疗的前几天接受的每日总剂量为100 mg / kg /天至250 mg / kg /天，主要以2-4次分次给药。对于维持治疗，根据血浆氨水平和临床反应随时间减少剂量。

表3显示了患者人群的人口统计学特征。

23例患者的临床观察是回顾性，无盲性和无控制性的，因此不能对数据进行任何有意义的正式统计分析。使用从基线到第1至3天的血浆氨水平的平均值和中位数变化来评估短期疗效。使用血浆氨氮水平的长期平均值和中位数变化来评价有效性的持久性。表4总结了13名可评估患者的基线，Carbaglu治疗后1至3天以及长期Carbaglu治疗（平均8年）的血浆氨水平。在接受Carbaglu治疗的23名NAGS缺乏症患者中，选择了13名在Carbaglu治疗之前和长期接受Carbaglu治疗后血浆氨水平均得到充分记录的患者中，进行分析。

所有13例患者在基线时血浆氨水平异常。总体平均血浆血浆氨水平为271 micromol / L。到第3天，可获得数据的患者血浆氨水平达到正常。使用最近报告的13名血浆氨水平测定长期疗效（中位治疗时间为6年；范围为1至16年）。经过8年的平均治疗时间后，平均和中位数血浆氨水平分别为23 micromol / L和24 micromol / L（表4 ）。

图1显示了13位可评估的NAGS缺乏患者的基线平均血浆氨水平和Carbaglu治疗后观察到的下降。

图1：基线和Carbaglu治疗后13例可评估的NAGS缺乏症患者的氨反应

16.供应/存储和处理方式

供应方式

Carbaglu是白色和细长的200 mg片剂，用于口服混悬液，在功能上刻有得分并标记为“ C”。

Carbaglu可以5或60片装在高密度聚乙烯瓶中，并带有儿童安全的聚丙烯盖和干燥剂装置。

NDC 52276-312-05瓶5片

NDC 52276-312-60瓶60片

存储

存放在2 – 8°C（36 – 46°F）的原始未开封容器中。

首次打开容器后：

• 请勿冷藏，并在15至30°C（59至86°F）的室温下存储。
• 保持容器在两个开口之间紧密密封，以防潮气。
• 在数位板容器上写下打开日期。
• 请勿在数位板容器上标明的到期日期后使用。
• 首次打开后一个月丢弃。

17.患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（使用说明）。

准备和管理

• 将Carbaglu片剂分散在水中。请勿吞咽整个食物或将其压碎。
• 在进餐或进食前立即服用CARBABLU。
• 如使用说明中所述，可以将口服的Carbaglu片剂口服或通过鼻胃管给药。

存储

• 将未打开的容器存放在2至8°C（36至46°F）的冰箱中。
• 首次打开容器后：请勿冷藏，请在15至30°C（59至86°F）的室温下存放。保持容器密闭，以防潮湿。在数位板容器上写下打开日期。首次打开后一个月丢弃。请勿在数位板容器上标明的到期日期后使用。

怀孕

• 告知在怀孕期间接触Carbaglu的妇女，有一个监测怀孕结果的妊娠监测计划[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

受供于：

记录病罕见病
法国Puteaux

许可给：

Recordati稀有疾病公司
黎巴嫩，新泽西州08833

有关药品或订购信息，请致电1-888-454-8860与Accredo Health Group Inc.客户服务联系。

Carbaglu®是Recordati的罕见病Inc.的商标许可

该产品标签可能已更新。有关最新的处方信息，请访问www.recordatirarediseases.com或www.Carbaglu.net。

使用说明
卡巴卢（Car-buh-gloo）
（糠酸）
口服混悬剂

重要信息：

• 口服混悬剂Carbaglu片（Carbaglu片）在服用前必须先与水混合。 Carbaglu片剂不得与任何其他食物或液体混合。
  
• 不要整个吞下Carbaglu片剂。
  
• 不要压碎Carbaglu片剂。
  
• 就餐或喂食前服用Carbaglu。
  
• Carbaglu片剂和水的混合物略带酸味。
  

您可能需要请您的医疗保健提供者或药剂师提供药杯，以测量准备Carbaglu所需的正确水量。

使用杯子通过口腔服用Carbaglu片剂：

儿童和成人

1. 对于每粒Carbaglu片剂或每½Carbaglu片剂，应在规定的剂量下将2.5毫升水加到一个小杯子中。例如，如果处方剂量为2片Carbaglu片剂，则向杯中添加约5 mL水。如果处方剂量为2½Carbaglu片剂，则向杯中加入约7.5 mL水。询问您的医疗保健提供者，如果您不确定应按照规定的Carbaglu剂量使用多少水。
   
2. 将规定数量的Carbaglu片剂放入杯中的水中。
   
3. 小心搅拌Carbaglu片剂和杯子中的水混合物，以免混合物溅出。 Carbaglu片剂不能完全溶解在水中。
   
4. 燕子Carbaglu片剂和水的混合物的时候了。
   
5. 药片可能会残留在杯子中。加入更多的水杯子冲洗杯和吞咽混合物的时候了。
   
6. 重复步骤5，直到杯子中没有剩余的平板电脑。
   

使用口服注射器口服Carbaglu片剂：

小孩儿

1. 对于每粒Carbaglu片剂或每½Carbaglu片剂，应在规定的剂量下将2.5毫升水加到一个小杯子中。例如，如果处方剂量为2片Carbaglu片剂，则向杯中添加约5 mL水。如果处方剂量为2½Carbaglu片剂，则向杯中加入约7.5 mL水。询问您的医疗保健提供者，如果您不确定应按照规定的Carbaglu剂量使用多少水。
   
2. 将规定数量的Carbaglu片剂放入杯中的水中。
   
3. 小心搅拌Carbaglu片剂和杯子中的水混合物，以免混合物溅出。 Carbaglu片剂不能完全溶解在水中。
   
4. 将杯子中的所有Carbaglu片剂和水混合物吸入口服注射器中。
   
5. 通过将口服注射器的尖端沿其嘴的内侧或左侧或右侧放置，立即给您的孩子Carbaglu片剂和水的混合物。慢慢将柱塞推到底，以给予药物。
   
6. 片剂可以保留在口服注射器中。笔芯至少有1至2ml水的口腔注射器，并给你的孩子混合物的时候了。
   
7. 重复步骤6，直到口服注射器中没有任何药片片为止。
   

通过鼻胃（NG）管给予Carbaglu片剂：

儿童和成人

1. 对于每粒Carbaglu片剂或每½Carbaglu片剂，应在规定的剂量下将2.5毫升水加到一个小杯子中。例如，如果处方剂量为2片Carbaglu片剂，则向杯中添加约5 mL水。如果处方剂量为2½Carbaglu片剂，则向杯中加入约7.5 mL水。询问您的医疗保健提供者，如果您不确定应按照规定的Carbaglu剂量使用多少水。
   
2. 将规定数量的Carbaglu片剂放入杯中的水中。
   
3. 小心搅拌Carbaglu片剂和杯子中的水混合物，以免混合物溅出。 Carbaglu片剂不能完全溶解在水中。
   
4. 将杯子中的所有Carbaglu片剂和水混合物吸入导管尖端的注射器中。
   
5. 将导管尖端注射器连接到NG管。
   
6. 给通过NG管Carbaglu片剂和水的混合物的时候了。
   
7. 片剂的碎片可能残留在导管尖端的注射器或NG管中。
   
8. 笔芯用1mL导管尖端注射器2mL水和冲洗NG管的时候了。
   
9. 重复步骤8，直到在导管尖端注射器或NG管中没有剩余的药片为止。
   

我应该如何存放Carbaglu？

• 打开之前，请将Carbaglu放入其所装容器中的36°F至46°F（2°C至8°C）的冰箱中。
• 打开后，将Carbaglu存放在59°F至86°F（15°C至30°C）之间的室温下。不要将Carbaglu存放在冰箱中。
  • 将Carbaglu药片保存在密闭的容器中，以防止药片受潮。
  • 在容器标签上写下打开Carbaglu平板电脑容器的日期。打开药片容器一个月后，扔掉所有未使用的药片。
• 片剂容器上的有效期限过后，请勿使用Carbaglu片剂。

将Carbaglu和所有药物放在儿童接触不到的地方。

本使用说明已获得美国食品和药物管理局的批准。

发行人：

Recordati稀有疾病公司
黎巴嫩，新泽西州08833

发行日期：2019年12月

Carbaglu®是Recordati的罕见病Inc.的商标许可

包装和标签

NDC 52276-312-60

Carbaglu®200毫克
焦磷酸

口服混悬剂

60片

仅Rx

开封前，将冷藏后的物品存放在
2°C – 8°C（36°F – 46°F）。请勿冷藏。
请勿在30°C（86°F）以上的温度下存放。

首次开放后一个月丢弃
首次开放日期。

4022649 5/1344

NDC 52276-312-60

Carbaglu®200毫克
焦磷酸

口服混悬剂

60片

仅Rx

将Carbaglu片剂分散在水中。
请勿吞咽整个食物或将其压碎。

受供于：
记录病罕见病
法国Puteaux

发行人：
Recordati稀有疾病公司
黎巴嫩，新泽西州08833美国

记录
罕见疾病
组

NDC 52276-312-05

Carbaglu®200毫克
焦磷酸

口服混悬剂

5片

仅Rx

开封前，将冷藏后的物品存放在
2°C – 8°C（36°F – 46°F）。请勿冷藏。
请勿在30°C（86°F）以上的温度下存放。

首次开放后一个月丢弃
首次开放日期。

4022647 5/1142

NDC 52276-312-05

Carbaglu®200毫克
焦磷酸

口服混悬剂

5片

仅Rx

将Carbaglu片剂分散在水中。
请勿吞咽整个食物或将其压碎。

受供于：
记录病罕见病
法国Puteaux

发行人：
Recordati稀有疾病公司
黎巴嫩，新泽西州08833美国

记录
罕见疾病
组