阿蒙努尔

铵盐的适应症和用法

Ammonul被指定为小儿和成年患者的辅助疗法，用于尿素循环酶缺乏症患者的急性高氨血症和相关脑病的治疗。在急性高氨血症发作期间，应考虑补充精氨酸，补充热量，限制饮食蛋白，血液透析和其他降低氨气的疗法[见警告和注意事项（5） ]。

阿莫纳尔剂量和给药

推荐剂量

服用前必须先用10％无菌葡萄糖注射液（D10W）稀释Ammonul。 Ammonul的稀释度和剂量是根据新生儿，婴儿和幼儿的体重确定的，而对于较大的患者（包括年龄较大的儿童，青少年和成人）则根据其体表面积确定的（表1）。

行政

Ammonul是一种浓缩溶液，在通过中央静脉导管静脉内给药之前必须稀释。通过外周静脉内导管给药可能引起灼伤。 Ammonul不得通过任何其他途径给药。

氨水应在90至120分钟内以负荷剂量输注的方式给药，然后在24小时内以与维持输注相同的剂量重复给药。由于在药代动力学研究中苯乙酸酯可延长血浆水平，因此不应重复服用氨纶。维持输注可以继续进行，直到血浆氨水平升高正常化或患者可以耐受口服营养和药物为止。可以在Ammonul输注期间使用止吐药，以帮助控制与输注相关的恶心和呕吐。输注Ammonul之前应终止类似口服药物的使用，例如苯基丁酸钠。

诊断为高氨血症后应立即开始输注氨水。高氨血症的治疗还需要热量补充和饮食蛋白质的限制。非蛋白质卡路里应主要以葡萄糖（8-10 mg / kg / min）的形式提供，并添加静脉内脂肪乳剂。应尝试将热量摄入维持在80 kcal / kg / day以上。在输注氨水期间和之后，持续监测以下临床实验室值至关重要：血浆氨，谷氨酰胺，定量血浆氨基酸，血糖，电解质，静脉或动脉血气，AST和ALT。持续监测以下临床反应对于评估患者对治疗的反应也至关重要：神经系统状况，格拉斯哥昏迷量表，呼吸急促，CT或MRI扫描或脑水肿和/或灰质和白质损害的眼底镜证据。患有严重高氨血症或对氨溴铵给药无反应的患者应考虑进行血液透析[见警告和注意事项（5.1） ]。在接受Ammonul治疗的非新生儿研究患者人群中，高氨血症发作中有13％需要透析。标准血液透析是最常用的透析方法。当氨水用于血液透析时，可以快速减少高水平的氨，因为氨的清除会​​抑制内源蛋白分解代谢产生氨，血液透析会消除氨和氨结合物。

Ammonul溶液在室温和室内照明条件下最多可保持24小时的物理和化学稳定性。除10％的精氨酸HCl注射液外，目前尚无适用于Ammonul输液的相容性信息，可以将其与Ammonul混合在同一容器中。其他输液和药品不应与Ammonul输液一起使用。氨溶液可以在玻璃和PVC容器中制备。

精氨酸管理

静脉注射精氨酸是氨甲酰磷酸合成酶（CPS），鸟氨酸转氨甲酰化酶（OTC），精氨酸琥珀酸酯合成酶（ASS）或精氨酸琥珀酸酯裂解酶（ASL）缺乏症患者治疗的重要组成部分。由于高剂量精氨酸盐酸盐给药后可能会发生高氯酸性酸中毒，因此应监测氯化物和碳酸氢盐的水平，并给予适量的碳酸氢盐。

对于怀疑但未经证实的尿素循环异常的高氨血症婴儿，应给予静脉注射精氨酸（6分钟/公斤精氨酸HCl注射液10％，用时90分钟，然后给予相同剂量的24小时维持输注）。如果排除ASS或ASL的缺陷作为诊断可能性，应将静脉注射精氨酸HCl的剂量降低至2 mL / kg /天精氨酸HCl注射液的10％。

转为口服治疗

一旦氨水平降低到正常范围，就应该开始或重新开始口服治疗，例如苯丁酸钠，饮食管理和维持蛋白质的限制。

剂型和优势

氨水（苯乙酸钠和苯甲酸钠）注射剂每10％10％是苯乙酸钠和苯甲酸钠的无菌浓缩水溶液。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

急性高氨血症的管理

任何急性症状性高氨血症发作都应视为危及生命的紧急事件。失控的高氨血症可迅速导致脑损伤或死亡，因此必须迅速使用所有必要的疗法，包括血液透析，以降低氨含量。

在进行具体诊断时，应积极治疗新生儿高氨血症性昏迷（不论原因如何）。所有新生儿患者均应立即开始血液透析。应该以150 mL / min / m 2的血液流速为目标（氨清除率[mL / min]类似于通过透析器的血液流速[mL / min]）。血液透析的氨清除率大约是腹膜透析或血液滤过法的十倍。交换输血对高氨血症的治疗无效。可以重复进行血液透析，直到血浆氨水平稳定在正常水平或接近正常水平。

尿素循环紊乱引起的高氨血症应与代谢紊乱有经验的医务人员协调管理。持续监测接受Ammonul的患者的血浆氨水平，神经系统状况，实验室检查和临床反应对于评估患者对治疗的反应至关重要。

钾水平降低

由于排泄不可吸收的阴离子，苯乙酰谷氨酰胺和马尿酸盐会增加尿中钾的流失，因此应仔细监测血浆钾水平，并在必要时给予适当的治疗。

与流体过载相关的条件

氨水每毫升未稀释的产品中含有30.5毫克的钠。因此，如果有充血性心力衰竭或严重肾功能不全的患者，以及有水肿的钠retention留的临床状态，则应谨慎使用Ammonul。如果发生不良事件，请停止服用Ammonul，对患者进行评估，并制定适当的治疗对策。

外渗

给药必须通过中央静脉导管。通过外围设备管理可能会导致灼伤。 lu输注流速相对较高，尤其是对于婴儿[参见剂量和用法（2） ]。氨水渗入静脉组织可能导致皮肤坏死。如果怀疑有外渗，请中止输注，必要时在其他输注部位恢复。在给药过程中，必须密切监测输液部位的渗透情况。请勿管理未稀释的产品。

苯乙酸乙酸盐的神经毒性

由于在药代动力学研究中苯乙酸酯可延长血浆水平，因此不应重复服用氨纶。此外，据报道，接受静脉注射苯乙酸乙酸酯（250-300 mg / kg /天，共14天）的癌症患者有神经毒性，间隔4周重复一次。表现主要是嗜睡，疲劳和头昏眼花，头痛，消化不良，听觉减退，迷失方向，记忆力减退和原有神经病加重发作的频率较低。开始治疗后症状的急性发作和苯乙酸酯停用后症状的可逆性提示药物作用[见动物毒理学和/或药理学（13.2） ] 。

换气过度和代谢性酸中毒

由于乙酸苯酯和苯甲酸酯与水杨酸酯之间的结构相似性，氨溴铵可能会导致通常与水杨酸酯过量有关的副作用，例如过度换气和代谢性酸中毒。应当监测血液化学特征，血液pH和pCO 2 。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

该安全性数据来自于316例接受氨氮作为紧急（抢救）或前瞻性治疗高氨血症的患者，这是一项未经控制的开放标签研究的一部分。研究人群包括0至53岁之间的患者，平均（SD）为6.2（8.54）岁。患有以下疾病的男性为51％，女性为49％：OTC（46％），ASS（22％），CPS（12％），ASL（2％），ARG（<1％），THN（<1 ％）和其他（18％）。

据报道，OTC，ASS，CPS患者的不良反应发生频率相似，诊断为“其他”。与ASS患者和具有“其他”诊断的患者相比，OTC和CPS患者的神经系统疾病更为常见。据报道，OTC和CPS患者有惊厥和精神障碍。这些观察结果与文献报道一致，即尿素周期较早时出现酶缺乏症（即OTC和CPS）的患者往往受到的影响更大。

不良反应概况因年龄组而异。 ≤30天的患者有更多的血液和淋巴系统疾病和血管疾病（特别是低血压），而超过30天的患者则有更多的胃肠道疾病（特别是恶心，呕吐和腹泻）。

以下是按身体系统列出的不太严重的不良反应（<3％的患者），其特征是严重的。

血液和淋巴系统疾病：凝血病，全血细胞减少症，血小板减少症

心脏疾病：心房破裂，心动过缓，心脏或心肺骤停/衰竭，心源性休克，心肌病，心包积液

眼睛疾病：失明

胃肠道疾病：腹胀，胃肠道出血

一般疾病和管理部位疾病：乏力，脑死亡，胸痛，多器官功能衰竭，水肿

肝胆疾病：胆汁淤积，肝动脉狭窄，肝功能衰竭/肝毒性，黄疸

感染和感染：败血症/败血性休克

伤害，中毒和程序并发症：脑疝，硬膜下血肿，用药过量

调查：血液二氧化碳变化，血糖变化，血液pH升高，心输出量减少，pCO 2变化，呼吸频率增加

代谢和营养不良：碱中毒，脱水，液体超负荷/滞留，低血糖，高钾血症，高钠血症，碱中毒，手足抽搐

NEOPLASMS BENIGN，MALIGNANT和未审查：血管瘤获得

神经系统疾病：反射减退，共济失调，脑梗塞，脑出血，脑萎缩，阵挛，意识水平低下，脑病，神经麻痹，颅内压增高，硬膜下血肿，震颤

精神疾病：急性精神病，攻击性，精神错乱，幻觉

肾脏和泌尿系统疾病：无尿，肾功能衰竭，尿retention留

呼吸系统，胸腔和纵隔疾病：急性呼吸窘迫综合征，呼吸困难，高碳酸血症，过度换气，Kussmaul呼吸，肺炎吸入，气胸，肺出血，肺水肿，呼吸性酸中毒或碱中毒，呼吸停止/衰竭

皮肤和皮下组织疾病：脱发，水疱，全身瘙痒，皮疹，荨麻疹

血管疾病：潮红，出血，高血压，静脉血栓形成/血栓形成

药物相互作用

尚未使用Ammonul进行正式的药物相互作用研究。

一些抗生素（例如青霉素）可能会与苯乙酰谷氨酰胺和马尿酸盐竞争肾小管的主动分泌，这可能会影响输注药物的总体处置。

已知丙磺舒会抑制许多有机化合物（包括氨基马尿酸）的肾脏转运，并可能影响苯乙酰谷氨酰胺和马尿酸盐的肾脏排泄。

已有报道丙戊酸可通过抑制氨基甲酸酯磷酸合成酶的辅助因子N-乙酰谷氨酸的合成来诱导高氨血症。因此，向患有尿素循环异常的患者服用丙戊酸可能会加重他们的病情并拮抗Ammonul的疗效。

皮质类固醇的使用可能会导致蛋白质分解代谢状态，从而可能增加尿素形成能力受损患者的血浆氨水平。

在特定人群中的使用

怀孕

妊娠C类。Ammonul尚未进行动物繁殖研究。尚不知道Ammonul对孕妇服用是否会造成胎儿伤害或会影响生殖能力。因此，只有在明确需要的情况下，才应将Ammonul给予孕妇。

护理母亲

尚不知道苯乙酸钠，苯甲酸钠或其结合产物是否会从人乳中排出。由于许多药物是从人乳中排出的，因此当对哺乳妇女服用Ammonul时应格外小心。

儿科用

Ammonul已被用于治疗小儿患者（包括新生儿早期患者）的急性高氨血症[参见剂量和给药方法（2） ]。

老人用

Ammonul的临床研究未包括任何65岁及以上的患者，以确定他们对年轻患者的反应是否不同。尿素循环紊乱目前是小儿和年轻成年人群的疾病。尚未对老年患者进行Ammonul的药代动力学研究。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出该患者人群中肝，肾或心脏功能下降，伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

性别

在健康的男性和女性中比较了Ammonul的药代动力学参数。女性中苯甲酸酯和苯乙酸酯的生物利用度均略高于男性。但是，由于这项研究的对象数量有限，因此无法得出结论。

肝功能不全

关于肝功能受损患者苯乙酸钠和苯甲酸钠的代谢和排泄信息有限。但是，已知苯乙酸钠和苯甲酸钠的代谢结合在肝脏和肾脏中发生。因此，在肝功能不全的患者中应谨慎使用Ammonul。

肾功能不全

氨的药物代谢产物（苯乙酰谷氨酰胺和马尿酸盐）以及随后的氨主要通过肾脏排泄。因此，要谨慎并密切监测接受Ammonul的肾功能受损的患者。

过量

尿素周期不足的患者，在氨纶治疗期间已报告过量。未经对照的开放标签研究中的所有患者均应接受相同剂量的Ammonul治疗。但是，有些患者接受的剂量超出了方案规定的剂量水平。在64例死亡中，有16例患者接受了已知的过量Ammonul。这些患者的死亡原因包括心肺衰竭/逮捕（6例），高氨血症（3例），颅内压升高（2例），脓毒性休克和凝血病性肺炎（1例），透析程序错误（1例），呼吸衰竭（1例患者），顽固性低血压和可能的败血症（1例患者）以及未知（1例）。此外，其他中毒迹象可能包括肥胖（在没有高氨血症的情况下），过度换气，严重的代偿性代谢性酸中毒，可能伴有呼吸道，阴离子间隙大，高钠血症和高渗性，进行性脑病，心血管衰竭和死亡。

如果过量服用Ammonul，请停药并制定适当的紧急医疗监视和程序。在严重的情况下，后者可能包括血液透析（选择程序）或腹膜透析（无法进行血液透析时）。

氨气说明

氨水（苯乙酸钠和苯甲酸钠）注射剂每10％10％（氮结合剂）是苯乙酸钠和苯甲酸钠的无菌浓缩水溶液。溶液的pH值在6到8之间。苯乙酸钠是一种结晶性的白色至类白色粉末，具有强烈的令人讨厌的气味。易溶于水。苯甲酸钠是白色无味的结晶性粉末，易溶于水。

图1

苯乙酸钠的分子量为158.13，分子式为C 8 H 7 NaO 2 。苯甲酸钠的分子量为144.11，分子式为C 7 H 5 NaO 2 。

每毫升Ammonul含有100毫克苯乙酸钠和100毫克苯甲酸钠，以及注射用水。氢氧化钠和/或盐酸可能已用于调节pH。

Ammonul注射剂是一种无菌浓缩溶液，仅在稀释后才可通过中央静脉导管进行静脉内给药[参见剂量和用法（2） ]。

Ammonul-临床药理学

作用机理

尿素循环紊乱可归因于以下任何酶的活性降低： N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS），氨基甲酸酯磷酸合成酶（CPS），精氨酸琥珀酸酯合成酶（ASS），鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC），精氨酸琥珀酸酯裂解酶（ASL）或精氨酸酶（ARG）。

苯乙酸钠和苯甲酸钠是代谢活性化合物，可作为尿素排泄氮的替代品。图2是说明氨醛，苯乙酸和苯甲酸酯的成分如何为尿素循环不完全起作用的患者提供氮替代治疗途径的示意图。苯乙酸与肝脏和肾脏中的谷氨酰胺结合，通过乙酰化形成苯乙酰基谷氨酰胺。苯乙酰谷氨酰胺通过肾小球滤过和肾小管分泌物经肾脏排泄。每摩尔苯乙酰基谷氨酰胺的氮含量与尿素相同（都含有两摩尔氮）。当将其与谷氨酰胺结合时，每摩尔乙酸苯酯会除去2摩尔氮。同样，在酰化之前，苯甲酸酯与甘氨酸结合形成马尿酸，马尿酸通过肾小球滤过和肾小管分泌物迅速被肾脏排泄。一摩尔的马尿酸含有一摩尔的废氮。因此，当其与甘氨酸缀合时，每摩尔苯甲酸酯除去一摩尔氮。

图2

CPS =氨基甲酸酯磷酸合成酶；
OTC =鸟氨酸转氨甲酰酶；
ASS =精氨琥珀酸合成酶；
ASL =精氨琥珀酸裂合酶；
ARG =精氨酸酶；
NAGS = N-乙酰谷氨酸合成酶

药效学

在由于尿素循环酶缺乏而导致高氨血症的患者中，Ammonul已被证明可以降低血浆氨水平升高。这些影响被认为是氨水通过与适当的饮食和其他支持措施相结合，通过氨水清除谷氨酰胺和甘氨酸来减少氮过载的结果。

药代动力学

在健康的成年人志愿者中表征了静脉内施用Ammonul的药代动力学。苯甲酸酯和苯乙酸酯均表现出非线性动力学。后90分钟静脉输注平均AUC最后对苯甲酸酯为20.3，114.9，564.6，562.8，和1599.1微克/毫升以下的剂量的1，2，3.75，图4，和5.5克/分别m 2时，。在3.75和5.5g / m 2剂量下，总清除率分别从5.19降至3.62 L / h / m 2 。

类似地，在初次给药方案后，乙酸苯酯表现出非线性动力学。分别以1、2、3.75、4和5.5 g / m 2的剂量服用时，AUC的最终值为175.6、713.8、2040.6、2181.6和3829.2 mcg∙h / mL。随着清除剂量的增加，总清除率从1.82降至0.89 mcg∙h / mL（分别为3.75和4 g / m 2 ）。

在灌注90分钟，随后进行24小时维持输液的过程中，在输注结束时（3.75 g / m 2下的T max为2小时）在血浆中检测到乙酸苯酯，而苯甲酸盐的浓度迅速下降（T max为2.35 g / m 2 ）。在1.5小时3.75克/米2）和检测不到在3.75和4g / m 2的剂量后，分别为14和26小时。

注意到苯乙酸酯和苯甲酸酯的代谢率存在差异。由苯甲酸酯形成的马尿酸酯的生成速度比由苯乙酸酯生成的苯乙酰谷氨酰胺的生成速度更快，并且马蹄酸酯的消除速率似乎比苯乙酰基谷氨酰胺的消除速率更快。

在七名被诊断患有尿素循环障碍的儿童（年龄在3至26个月内）中静脉注射氨水，据报道有十二发高氨性脑病的药代动力学观察。这些数据显示血浆苯乙酸和苯甲酸酯的峰值水平与健康成年人所见时间大致相同。与健康成年人一样，苯乙酸盐的血浆水平高于苯甲酸盐，并且存在时间更长。

已经报道了对患有晚期实体瘤的成年患者给药后，静脉内乙酸苯酯的药代动力学。 150 mg / kg的负荷输注后血清苯乙酸乙酸酯浓度的下降与饱和酶动力学相符。百分之九十九的苯乙酸乙酸酯以苯乙酰基谷氨酰胺的形式排泄。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未对动物进行长期研究以评估Ammonul的致癌潜力。尚未进行评估Ammonul的生育力或致突变性潜在损害的研究。结果表明，苯甲酸钠不会致突变或致癌，不会损害生育能力。

动物毒理学和/或药理学

在动物研究中，对小白鼠皮下注射190-474 mg / kg的乙酸苯酯会导致增殖减少，神经元损失增加以及中枢神经系统（CNS）髓磷脂减少。脑突触的成熟受到阻碍，大脑中功能性神经末梢的数量减少，从而导致大脑生长受损。从妊娠第7天到正常分娩，给怀孕的大鼠皮下注射苯乙酸乙酸酯，剂量为3.5 µmol / g /天。产前大鼠幼崽暴露于乙酸苯酯会在第5层皮质锥体细胞中产生损伤；树突棘比正常更长和更细，数量减少。

临床研究

1981年至2003年间对316例患者（住院治疗1,045例发作）进行了分析，证明了Ammonul改善了急性高氨血症发作的患者存活率。

表3显示了患者的人口统计学特征和诊断。

入院时，对高氨血症和疑似或确诊的尿素循环障碍（UCD）诊断的患者进行推注剂量为0.25 g / kg（或5.5 g / m 2 ）苯乙酸钠+ 0.25 g / kg（或5.5）取决于特定的UCD，在90分钟到6小时的时间内，每克（g / m 2 ）苯甲酸钠。输液中还含有精氨酸。精氨酸的剂量取决于特定的UCD。推注剂量完成后，持续24小时以相同剂量进行维持输注，直到患者不再出现高氨血症或可以忍受口服治疗为止。治疗的平均（SD）持续时间为每集4.6（6.45）天，范围为1至72天。

与历史值（仅通过饮食疗法估计的1年生存率估计为14％）和透析（急性高氨血症的估计生存率为43％）相比，使用Ammonul治疗后的生存率得到了显着改善。

80％的患者（316名患者中的252名）幸免于难。在死亡的64位患者中，有53位（83％）在他们的第一次高氨血症发作期间死亡。在接受Ammonul治疗的104例新生儿（<30d）中，有34例（33％）在第一次高氨血症发作期间死亡。

治疗后91％的发作中氨水平从极高水平（>正常[ULN]上限的4倍）下降到较低水平。在对治疗有反应的患者中，平均氨浓度在开始氨水治疗后的四个小时内从零时的200.9 µmol / L降低到101.6 µmol / L，并保持不变。对于那些接受氨水治疗后4至8个小时内血浆氨水平不能降至150 µmol / L以下或40％以上的患者，建议进行血液透析。仅在4％的发作中观察到从高水平（≤ULN的4倍）到非常高水平（> 4倍ULN的水平）的转变。

总体而言，研究人员对93％的发作的神经系统状况进行了改善，大大改善或相同，而对治疗的总体状态对97％的发作进行了改善，大大改善或相同。在入院时出现昏迷的97％发作中观察到从昏迷中恢复（114次发作中的111次）。

供应/存储和处理方式

氨水（苯乙酸钠和苯甲酸钠）注射剂每10％中有10％注射在无菌，无热原的一次性玻璃瓶中。

NDC 0187-0010-50一次性小瓶，其中每50％含50 mL苯乙酸钠和10％苯甲酸钠注射液。

储存：储存于25°C（77°F）；允许在15°至30°C（59°至86°F）的范围内移动。

病人咨询信息

为了安全使用Ammonul，医生应向患者和护理人员提供以下注意事项：

•

当血浆氨水平正常化后，通常可以增加饮食中蛋白质的摄入量，以无限制地摄入蛋白质为目标。

•

给哺乳期妇女服用氨纶时应谨慎。

•

最常见的不良反应是呕吐，高血糖，低钾血症，抽搐和精神障碍。

•

通常，在使用Ammonul期间，会停止使用BUPHENYL。

制造用于：

博士生美国有限公司

布里奇沃特，NJ 08807美国

由制造：

Cangene BioPharma，LLC

美国马里兰州巴尔的摩21230

Ammonul是博士伦健康公司的商标。

或其附属公司。

©2019博士伦健康公司或其附属公司

9428202

主要显示面板-50毫升瓶装纸箱

国家发展中心
仅接收

Ammonul®
（苯乙酸钠和
苯甲酸钠）注射液

10％/ 10％

50毫升
仅用于IV

警告：管理必须通过中心线进行。
通过外围设备管理可能会导致灼伤。

静脉注射前必须稀释

无菌，无热源，一次性瓶