塞尔德尔加

Cerdelga的适应症和用法

Cerdelga适应症为经FDA批准的测试[ CYP2D6广泛代谢者（EMs），中间代谢者（IMs）或不良代谢者（PMs）的Gaucher疾病1型（GD1）成年患者的长期治疗[参见剂量和用法（2.1） ] 。

使用限制：

• CYP2D6超快速代谢者（URMs）的患者可能未达到适当的Cerdelga浓度以达到治疗效果[见临床研究（14） ]。
• 对于不能确定CYP2D6基因型（不确定代谢物）的患者，不建议使用特定剂量[见临床研究（14） ] 。

Cerdelga剂量与用法

患者选择

根据患者的CYP2D6代谢者状态选择患有Gaucher疾病1型的患者。建议使用FDA批准的用于确定CYP2D6基因型的试验来确定患者的基因型[参见适应症和用法（1） ] 。

推荐成人剂量

Cerdelga在成人中的推荐剂量是根据患者的CYP2D6代谢状态而定。

在有或没有肝功能不佳及同时使用CYP2D6或CYP3A抑制剂的EM和IM中的剂量调整

降低Cerdelga 84 mg在CYP2D6 EMs和IMs中的服用频率，每日一次，无论是否患有肝损伤，服用CYP2D6或CYP3A抑制剂，如表2所示[见警告和注意事项（5.1） ，药物相互作用（7.1） ，在特定人群中使用（8.7） ] 。

重要管理说明

• 吞服整个胶囊，最好用水冲洗，并且不要压碎，溶解或打开胶囊。
• 塞尔德尔加可以带或不带食物一起服用。
• 避免与Cerdelga一起食用葡萄柚或葡萄柚汁（强CYP3A抑制剂） [见药物相互作用（7.1） ] 。
• 如果错过了Cerdelga剂量，请在下一个预定时间服用处方剂量；下次不要加倍剂量。
• 对于目前用伊米苷酶，维拉苷酶α或taliglucerase alfa治疗的患者，Cerdelga可以在前一剂酶替代疗法（ERT）的最后一剂后24小时给药。

剂型和优势

胶囊：84 mg依格司他在胶囊中，珠光蓝绿色不透明帽，珠光白色不透明体，上面印有黑色的“ GZ02”。

禁忌症

由于CYP2D6代谢者状态的延长，PR，QTc和/或QRS心脏间隔延长可能导致心律不齐，因此在以下患者中禁用Cerdelga。

新兴市场

• 同时服用强效或中效CYP2D6抑制剂与强效或中度CYP3A抑制剂[见药物相互作用（7.1） ]
• 中度或重度肝功能不全[请参阅在特定人群中使用（8.7） ]
• 轻度肝功能不全并服用强效或中度CYP2D6抑制剂[见在特定人群中的使用（8.7） ]

IM小号

• 同时服用强效或中效CYP2D6抑制剂与强效或中度CYP3A抑制剂[见药物相互作用（7.1） ]
• 服用强CYP3A抑制剂[见药物相互作用（7.1） ]
• 任何程度的肝功能不全[请参阅在特定人群中使用（8.7） ]

下午

• 服用强CYP3A抑制剂[见药物相互作用（7.1） ]
• 任何程度的肝功能不全[请参阅在特定人群中使用（8.7） ]

警告和注意事项

心电图变化和心律失常的潜力

Cerdelga预计会在eliglustat血浆浓度显着升高时导致ECG间隔（PR，QTc和QRS）增加，并可能增加心律不齐的风险。

• 服用CYP2D6或CYP3A抑制剂的患者禁用，避免使用Cerdelga或需要调整剂量，具体取决于CYP2D6代谢物的状态，抑制剂的类型或肝功能不全的程度[请参见剂量和用法（2.3） ，禁忌症（4） ，药物相互作用（7.1） 。

在临床试验期间，尚未研究在患有心脏病的患者中使用Cerdelga。避免在以下情况下使用Cerdelga：

• 先前存在的心脏病（充血性心力衰竭，近期急性心肌梗死，心动过缓，心脏传导阻滞，室性心律失常）
• 长QT综合征
• 与IA类（例如奎尼丁，普鲁卡因酰胺）或III类（例如胺碘酮，索他洛尔）联合使用抗心律不齐药物[参见临床药理学（12.2） ] 。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

对Cerdelga的最常见不良反应（在试验1和2中，使用Cerdelga治疗的126例GD1患者中，≥10％发生为疲劳，头痛，恶心，腹泻，背痛，四肢疼痛和上腹痛。

Cerdelga的不良反应概况基于两项对照研究，即试验1和2 [请参见临床研究（ 14.1，14.2 ） ] 。表3列出了针对40例未接受过治疗的患者进行的为期9个月的双盲，随机，安慰剂对照试验的概况（试验1）。在首次服用研究药物之日，患者年龄在16至63岁之间，其中包括20位男性和20位女性。

表4列出了12个月的开放标签，随机，伊米苷酶对照试验的概况，该试验对159名接受酶替代治疗（ERT）的患者进行了治疗（试验2）。初次服用Cerdelga时患者年龄在18至69岁之间，包括87位女性和72位男性。

在另一项非对照研究中，对26名GD1初治患者进行了长达4年的治疗，不良反应的类型和发生率与试验1和2相似。

药物相互作用

其他药物对Cerdelga的影响

Cerdelga与以下组织的共同管理：

• CYP2D6或CYP3A抑制剂可能会增加eliglustat的浓度，这可能会因PR，QTc和/或QRS心脏间隔时间的延长而增加发生心律失常的风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ，临床药理学（12.3） ] 。
• 强CYP3A诱导剂会降低eliglustat浓度，这可能会降低Cerdelga的疗效[见临床药理学（12.3） ] 。

参见表5，以预防和管理与影响塞德加的药物的相互作用。 Cerdelga的使用是禁忌的，应避免使用，或可能需要调整剂量，具体取决于伴随的药物和CYP2D6代谢物的状态[见剂量和给药方法（2.2，2.3 ） ，禁忌症（4） ，药物相互作用（7.1） ]。

Cerdelga对其他药物的作用

与Cerdelga并用时，影响P-gp或CYP2D6底物的临床相关相互作用见表6 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

有关孕妇使用Cerdelga的可用数据包括在临床开发计划期间发生的20次怀孕以及少量上市后病例报告。这些数据不足以评估与药物相关的重大出生缺陷，流产或不良的母婴后果的风险。在对在器官发生过程中口服eliglustat的怀孕大鼠进行的动物生殖研究中，在人类推荐剂量的6倍剂量下观察到各种发育异常。与eliglustat怀孕兔口服给药，观察到的剂量水平推荐的人体剂量的10倍[见没有不利发育结果数据。

在指定人群中估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

患有1型Gaucher疾病的妇女发生自然流产的风险增加，特别是如果在孕前和怀孕期间未治疗和控制疾病症状，则尤其如此。怀孕可能会加剧现有的1型Gaucher疾病症状或导致新的疾病表现。高雪氏病1型表现可能导致不良的妊娠结局，包括肝脾肿大会干扰妊娠的正常生长，以及血小板减少症会导致出血增加和可能的出血。

数据

动物资料

已在妊娠大鼠中口服剂量最高至120 mg / kg /天（约为人体表面积的推荐人剂量的6倍），并在妊娠兔子中口服剂量最高至100 mg / kg / day（约200mg / kg）进行了生殖研究。在器官发生期间（大鼠妊娠第6至17天，兔子妊娠6至18天）施用依格司他，之后按人体表面积推荐剂量的10倍）。

在大鼠中，依格鲁司特以120毫克/千克/天（约为人体推荐剂量的6倍，基于体表面积）增加后期吸收，死亡胎儿和植入后损失的数量，降低胎儿体重，并引起胎儿脑部变异（扩张的脑室），胎儿骨骼变异（骨骼骨化不良）和胎儿骨骼畸形（肋骨或腰椎异常数量）。观察到依格司他对胎儿大鼠的影响与母体毒性的迹象有关。

Eliglustat口服剂量不超过100 mg / kg /天（对人体表面积的推荐人剂量的10倍左右）不会对兔子造成胎儿伤害。以100 mg / kg /天的剂量观察到轻微的母体毒性。

在大鼠的出生前和产后发育研究中（从妊娠第6天到产后第21天每天给药），依格司他在剂量高达100 mg / kg / day时未显示对出生前和产后发育的任何显着不利影响（约为剂量的5倍）。根据人体表面积推荐的人类剂量）。

哺乳期

风险摘要

没有关于人类乳汁中依格列司他的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的人类数据。泌乳大鼠的乳汁中存在Eliglustat及其代谢物[参见数据] 。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Cerdelga的临床需求以及Cerdelga或潜在母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

数据

在大鼠的乳汁排泄研究中，在产后第11天向哺乳的雌性大鼠单次口服口服30 mg / kg [ 14 C]标记的依格司他。在剂量给药后24小时内，大约0.23％的放射活性被排入牛奶。给药后24小时，牛奶中的浓度比血浆浓度高16.3倍。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Cerdelga的临床研究并未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。

肾功能不全

根据患者的CYP2D6代谢物状态，在患有肾功能不全的患者中使用Cerdelga [请参见临床药理学（12.3） ] 。

新兴市场

• 患有终末期肾病（ESRD）（估计的肌酐清除率（eCLcr）低于15 mL / min且未进行透析或无需透析）的患者避免使用Cerdelga。
• 对于轻度，中度或重度肾功能不全（eCLcr至少15 mL / min）的患者，不建议调整剂量。

IM和PM

• 避免任何程度的肾功能不全患者使用Cerdelga。

肝功能不全

根据CYP2D6代谢状态和合并使用CYP2D6或CYP3A抑制剂在肝功能不全患者中使用Cerdelga [请参见临床药理学（12.3） ] 。

新兴市场

• 患有Cerdelga的患者禁忌[见禁忌症（4） ] ：
  • 严重（Child-Pugh C级）肝功能不全
  • 中度（Child-Pugh B级）肝功能不全
  • 轻度（Child-Pugh A类）肝功能不全者，使用强效或中度CYP2D6抑制剂
• 对于患有轻度肝功能不全的患者，将Cerdelga 84 mg的剂量频率降低至每天一次[请参阅剂量和用法（2.3） ] ，方法是：
  • 一种弱CYP2D6抑制剂
  • 一种强，中或弱CYP3A抑制剂
• 除非上面另有说明，否则建议对轻度肝功能不全的患者不调整剂量。

IM和PM

• 患有任何程度的肝功能不全的患者均禁用Cerdelga [见禁忌症（4） ] 。

过量

迄今为止，最高的依格司他血浆浓度发生在健康受试者的单剂量剂量递增研究中，该受试者的剂量约等于GD1患者推荐剂量的21倍。在最高血浆浓度时（比正常治疗条件高59倍），受试者经历了以不平衡，低血压，心动过缓，恶心和呕吐为特征的头晕。

如果发生急性过量，应仔细观察患者并给予对症和支持治疗。

鉴于依格司他的分布量很大，血液透析不太可能是有益的[见临床药理学（12.3） ] 。

Cerdelga说明

Cerdelga（eliglustat）胶囊含有eliglustat酒石酸盐，它是葡糖神经酰胺合酶的小分子抑制剂，类似于该酶的神经酰胺底物，化学名称为N-（（1 R ，2 R ）-1-（2,3-二氢苯并[b] [1,4]二恶英-6-基）-1-羟基-3-（吡咯烷基-1-基）丙-2-基）辛酰胺（2 R ，3 R ）-2,3-二羟基琥珀酸酯。其分子量为479.59，经验公式为C 23 H 36 N 2 O 4 +1/2（C 4 H 6 O 6 ），具有以下化学结构：

每个口服的Cerdelga胶囊均含84毫克依格司他（相当于100毫克依格司他酒石酸盐）。非活性成分是坎杜林银细粉，FD＆C蓝色2，明胶，山hen酸甘油酯，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，微晶纤维素和黄色氧化铁。

Cerdelga-临床药理学

作用机理

高雪氏病是由溶酶体酸β-葡萄糖苷酶缺乏引起的。酸性β-葡萄糖苷酶催化鞘脂糖脑苷脂转化为葡萄糖和神经酰胺。酶缺乏会引起葡萄糖基神经酰胺（GL-1）的积累，主要在巨噬细胞的溶酶体区室中产生，从而产生泡沫细胞或“ Gaucher细胞”。

该溶酶体贮积症（LSD）的临床特征反映了网状内皮系统（肝脏，脾脏，骨髓和其他器官）中Gaucher细胞的积累。 Gaucher细胞在肝脏，脾脏和骨髓中的积累会导致器官肿大和骨骼疾病。骨髓和脾脏中存在Gaucher细胞会导致临床上明显的贫血和血小板减少。

Cerdelga是葡糖神经酰胺合酶的特异性抑制剂（IC 50 = 10 ng / mL），可通过减少GL-1的产生而作为GD1的底物减少疗法。通过减少GL-1的产生，Cerdelga减轻了GL-1在靶器官中的积累。

药效学

在试验1中，对未经治疗的患者，依格司他的稳态平均谷浓度增加至14 ng / mL，对脾脏和肝脏体积，血红蛋白和血小板的影响增加，在试验2中先前接受酶替代疗法治疗的患者中[参见临床研究（14.2） ] ，未观察到临床相关的暴露-反应关系。

心脏电生理学

在PR，QRS和QTc间隔中，观察到与基线相关的安慰剂校正变化与浓度相关的增加。在800 mg酒石酸依格司他的平均峰值浓度为237 ng / mL时（推荐剂量的8倍），Cerdelga不会将QT / QTc间隔延长至任何临床相关程度。但是，药代动力学/药效学模型预测PR，QRS和QTcF间隔的平均值（95％单侧置信区间的上限）分别增加22（26），7（10）和13（19）毫秒。 ，在eliglustat血浆浓度为500 ng / mL时[参见警告和注意事项（5.1） ] 。

药代动力学

吸收性

在单次服用84 mg的Cerdelga后，CYP2D6 EM中eliglustat的口服生物利用度低于5％。

在CYP2D6 EMs中，依格司他药代动力学是时间依赖性的，并且在42至294 mg（建议剂量的0.5至3.5倍）的剂量范围内，全身暴露以大于剂量比例的方式增加。此外，在EMs中每天两次口服两次84 mg的多次口服剂量后，稳定状态下的eliglustat系统暴露量（AUC 0-12 ）比第一次给药后（AUC0 -∞ ）增加了约2倍。依格司他在CYP2D6 PM中的药代动力学是线性的且与时间无关。与EM相比，稳定状态下每天两次两次84 mg的稳态稳态下的全身暴露量是PM的7倍至9倍。

每天一次服用Cerdelga 84 mg的剂量尚未在PM中进行研究。使用基于生理学的药代动力学（PBPK）模型，每天一次，一次84 mg，预测的PMs中的C max和AUC 0-24hr分别为75 ng / mL和956 hr∙ng / mL。

表7描述了每天两次两次多次服用84 mg Cerdelga的健康受试者体内eliglustat的药代动力学参数。

将Cerdelga与高脂肪餐（大约1000卡路里，其中50％的脂肪来自脂肪）一起使用可使C max降低15％（临床上不显着），但AUC不变。

分配

静脉内给药后，eliglustat在EM中的分布量为835L。 eliglustat的血浆蛋白结合率为76％至83％。

消除

Eliglustat终端消除半衰期在CYP2D6 EM中约为6.5小时，在PM中为8.9小时。在健康受试者中静脉内注射42 mg（建议口服剂量的0.5倍）后，EMs中依格司他全身清除率的平均值（范围）为88 L / h（80至105 L / h）。

代谢

Cerdelga主要经CYP2D6代谢，在较小程度上被CYP3A4代谢。

排泄

口服放射性标记的依格司他后，大部分剂量以代谢产物的形式从尿液（42％）和粪便（51％）中排出。

特定人群

根据年龄（18-71岁），性别，种族（主要是白种人，包括阿什肯纳兹犹太人血统的白种人），未观察到依格司他药代动力学的临床显着差异；但是，它包括以下人群：非洲裔美国人，美洲印第安人，西班牙裔和亚洲人）或体重（41到136公斤）。

肾功能不全的患者

Eliglustat在具有严重肾功能不全的CYP2D6 EM和健康的CYP2D6 EM中的药代动力学相似。尚不知道ESRD的EM以及任何程度的肾功能不全的IMs或PMs中Eliglustat的药代动力学[请参见在特定人群中使用（8.6） ] 。

肝功能不全患者

表8描述了轻度和中度肝功能不佳对CYP2D6 EMs中eliglustat药代动力学的影响，与单剂量84 mg肝功能正常的EMs相比。 CYP2D6轻度和中度肝功能不全的患者中，肝功能不全的影响差异很大，C max的变异系数（CVs％）为135％和110％，AUC的变异系数分别为171％和121％。

依格鲁司汀在具有轻度和中度肝功能不全的CYP2D6 IMs和PMs中的稳态药代动力学尚不清楚。对具有任何CYP2D6表型的受试者的严重肝功能不全的影响尚不清楚[请参见在特定人群中的使用（8.7） ]。

药物相互作用研究

其他药物对Cerdelga的影响

表9描述了药物相互作用对依格司他药代动力学的影响[参见药物相互作用（7.1） ] 。

与静脉注射利福平（一种OATP抑制剂）或胃pH调节药物（如氢氧化铝，氢氧化镁，碳酸钙，top托拉唑）合用时，eliglustat没有观察到临床上显着的药代动力学变化。

在体外，eliglustat是P-糖蛋白（P-gp）的底物。 P-gp抑制剂对eliglustat药代动力学的影响尚不清楚。

Cerdelga对其他药物的作用

CYP2D6底物

每天两次多次服用Cerdelga 127 mg（建议剂量的1.5倍）后，美托洛尔（一种CYP2D6底物）的平均Cmax和AUC在CYP2D6 EM中分别增加1.7倍和2.3倍，分别增加1.2倍和1.6即时消息中的-倍[请参阅药物相互作用（7.2） ] 。

P-gp底物

在CYP2D6 EMs和IMs中多次每天两次服用Cerdelga 127 mg（推荐剂量的1.5倍），或在PMs中每天两次84 mg地高辛（一种P-gp底物）后，C max增加1.7倍，AUC增加1.5倍[见药物相互作用（7.2） ] 。

口服避孕药

每天两次重复服用Cerdelga 84 mg，不会改变炔诺酮（1.0 mg）和炔雌醇（0.035 mg）的暴露量。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在2年的大鼠和小鼠致癌性研究中评估了Cerdelga的致癌潜力。在Sprague-Dawley大鼠中，依格鲁司他以高达75 mg / kg /天的剂量经口管饲，在雄性中（约为人体建议剂量的3.6倍，每天84 mg，每天两次，基于体表面积）和50 mg / kg /日（女性）（约为人体表面积推荐剂量的2.4倍）。在CD-1小鼠中，eliglustat可以通过饮食混合物以高达75 mg / kg /天的剂量（按人体表面积计算，为人类每日推荐剂量的1.8倍）给予雄性和雌性。 Eliglustat在大鼠或小鼠中未产生任何与治疗相关的肿瘤。

诱变

Eliglustat在Ames试验，人外周血淋巴细胞的染色体畸变试验，小鼠淋巴瘤基因突变试验和体内口服小鼠微核试验中呈阴性。

生育能力受损

在大鼠的生育力和早期胚胎发育研究中，依格司他增加了30倍（基于人体表面积的建议人类口服剂量的1.5倍）和100 mg / kg /天（约5倍人类建议剂量的5倍）的植入前损失。基于身体表面积）。

在成熟的雄性大鼠中，依格司他对附睾中的精子形态，睾丸（生殖细胞坏死）和脱落的细胞表现出可逆的不良作用，剂量为200 mg / kg / day（基于人体表面积的建议人类口服剂量的10倍左右）。在成熟的食蟹猴中，以72 mg / kg /天的剂量观察到类似的对精子的影响（约为人体表面积推荐剂量的7倍）。

临床研究

未接受过治疗的GD1患者中的Cerdelga –试验1

试验1（NCT00891202）是一项随机，双盲，安慰剂对照的多中心临床研究，评估了Cerdelga对40例年龄在16岁或以上（中位年龄30.4岁）的初治GD1患者的疗效和安全性。脾肿大和血液学异常。要求患者在随机分组之前的6个月内未接受底物减少疗法或在9个月内未接受ERT治疗；除5名患者外，其他所有患者均未接受过任何治疗。根据基线脾脏体积（≤正常值[MN]的20倍或> 20倍）对患者进行分层，并以1：1的比例随机分配以接受Cerdelga或安慰剂治疗，为期9个月。 Cerdelga治疗组由IM（5％），EM（90％）和URM（5％）患者组成。随机接受Cerdelga治疗的患者每天接受两次两次的起始剂量为42 mg，在第4周时，根据第2周的血浆谷浓度，该剂量可能会增加到每天两次两次，增加至84 mg。大多数患者（17 [85％]）接受了在第4周，每天两次将剂量提高至84 mg，在为期9个月的主要盲目的分析期间，第3位（15％）继续每天接受42 mg。

主要终点是与安慰剂相比，从基线到9个月的脾脏体积变化（以MN为单位）。次要终点是与安慰剂相比，从基线到9个月的血红蛋白水平的绝对变化，肝脏体积的百分比变化（以MN为单位）和血小板计数的百分比变化。

基线时，安慰剂组和Cerdelga组的平均脾脏体积分别为12.5和13.9 MN，两组的平均肝脏体积为1.4 MN。平均血红蛋白水平为12.8和12.1 g / dL，血小板计数分别为78.5和75.1×10 9 / L。

在9个月的主要分析期间，Cerdelga与安慰剂相比在所有主要和次要终点上均显示出统计学上的显着改善，如表10所示。

在天真的GD1患者的试验1的开放标签扩展阶段中，在继续使用Cerdelga治疗2年的40位患者中，有38位在临床参数从基线到2年期间显示出以下变化：脾脏体积平均变化（SD）（ MN）-51.1％（10.7）;肝脏体积平均变化（SD）百分比（MN）-16.1％（11.3）;血红蛋白水平的平均（SD）绝对变化（g / dL）1.3（1.2），血小板计数的平均（SD）百分比变化（mm 3 ）65.3％（40.9）。

在另一项针对未接受过治疗的GD1患者的非对照研究（NCT00358150）中，脾脏和肝脏体积，血红蛋白水平和血小板计数的改善持续了4年的治疗期。

从酶替代疗法转换为Cerdelga的患者–试验2

试验2（NCT00943111）是一项随机，开放标签，主动控制，非劣效，多中心的临床研究，评估了159例接受过酶替代治疗的GD1患者（中位年龄37.4岁）与依格苷酶比较伊美苷酶的疗效和安全性。疗法（在过去9个月中的至少6个月中，≥3年的酶替代疗法，剂量为30-130 U / kg /月），达到基线时的既定治疗目标。预先设定的基线治疗目标包括：去年没有骨质危机，没有症状性骨病；女性的平均血红蛋白水平≥11 g / dL，男性的平均血红蛋白水平≥12 g / dL；平均血小板计数≥100,000/ mm 3 ；脾脏体积<正常值的10倍，肝体积<1.5倍正常值。

在12个月的主要分析期间内，患者按2：1的比例随机接受Cerdelga或伊马苷酶治疗。随机分配给Cerdelga的患者中有75％以前接受过伊米苷酶治疗；未报道使用维拉苷酶α的21％，未报道的4％。随机接受Cerdelga治疗的患者开始接受每日两次42 mg的起始剂量，分别根据第2周和第6周Cerdelga的血浆谷浓度，在第4周和第8周将剂量增加至每日两次84 mg和每天127 mg两次。接受患者的百分比