扎韦斯卡

Zavesca的适应症和用法

1型高雪氏病

Zavesca是一种糖基神经酰胺合酶抑制剂，被指示为治疗轻度至中度1型Gaucher病的成年患者的单一疗法，对于这些患者，酶替代疗法不是一种治疗选择（例如，由于过敏，超敏反应或静脉通路差）。

Zavesca剂量和给药

管理说明

治疗应由对高雪氏病有丰富了解的医生指导。

成人1型Gaucher病患者的推荐剂量是每天定期三次口服1个100 mg胶囊。如果错过剂量，则应在下一个预定时间服用下一个Zavesca胶囊。

在某些患者中，由于震颤或腹泻等不良反应，可能有必要每天一次或两次将剂量降低至100 mg胶囊。

肾功能不全的患者

对于患有轻度肾功能不全（肌酐清除率调整后为50-70 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者，Zavesca的给药应以每天两次100 mg的剂量开始。对于中度肾功能不全（调整后的肌酐清除率为30-50 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者，Zavesca的给药应以每天100 mg胶囊的剂量开始。不建议在严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者中使用Zavesca [参见在特定人群中使用（8.6） ]。

剂型和优势

100毫克白色不透明硬明胶胶囊，瓶盖上黑色印有“ OGT 918”，身体上黑色印有“ 100”。

禁忌症

没有

警告和注意事项

治疗应由对高雪氏病患者有知识的医师指导。

周围神经病变

在临床试验中，已有3％的Zacherca治疗的Gaucher病人报告了周围神经病变。所有接受Zavesca治疗的患者均应接受基线治疗，并每隔大约6个月重复进行神经系统评估。出现周围神经病症状（如疼痛，虚弱，麻木和刺痛）的患者应仔细评估Zavesca治疗的风险/益处，并考虑停止治疗。

震颤

大约30％的患者在治疗后报告有震颤或现有震颤加剧。这些震颤被描述为手部的过度生理震颤。震颤通常在治疗的第一个月内开始，在许多情况下，在治疗过程中会在1-3个月内缓解。减少剂量以改善震颤，或在减药后数日内震颤仍未消失时停止治疗。

腹泻和减肥

Zavesca治疗的患者的腹泻和体重减轻在临床研究中很常见，分别发生在约85％和高达65％的患者中。腹泻似乎是Zavesca对肠二糖类酶（如蔗糖异麦芽糖酶）在胃肠道中具有抑制活性的结果，导致小肠中膳食二糖的吸收减少，从而导致渗透性腹泻。目前尚不清楚体重减轻是由腹泻和相关的胃肠道不适，食物摄入减少，还是这些因素或其他因素共同导致的。体重减轻的发生率在治疗的最初12个月中最为明显。持续进行Zavesca治疗后，腹泻会随着时间的推移而减少，并且可能对个性化饮食习惯（例如减少蔗糖，乳糖和其他碳水化合物的摄入量），两餐之间服用Zavesca和/或抗腹泻药（最常见的是洛哌丁胺）有反应。如果出现腹泻，可能会指示患者在Zavesca治疗期间避免高碳水化合物食物。

在接受Zavesca治疗期间持续发生胃肠道持续事件且对常规干预措施没有反应（例如饮食调整）的患者，应进行评估，以确定是否存在明显的潜在胃肠道疾病。在患有严重胃肠道疾病（例如炎症性肠病）的患者中，尚未评估Zavesca治疗的安全性，只有在考虑到继续治疗的风险和益处后，才应继续对Zavesca进行此类患者的治疗。

减少血小板计数

在评估使用Zavesca来治疗1型Gaucher疾病以外的适应症的临床试验中，在某些患者中观察到血小板计数有轻度降低而与出血无关。在开始使用Zavesca治疗之前，该试验中约40％的患者血小板计数低（定义为150×10 9 / L以下）。建议对1型Gaucher病患者进行血小板计数监测。从酶替代疗法（ERT）转换为Zavesca的1型Gaucher病患者中观察到血小板计数的轻度降低而与出血无关。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• 周围神经病变[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 震颤[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 腹泻和体重减轻[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 减少血小板计数[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述数据反映了两项开放性，非对照，单一疗法试验，一项开放性，主动对照试验和两次扩展试验中80例1型戈谢病患者的暴露情况，他们接受Zavesca的剂量范围为50mg至200 mg每天三次。初次治疗的患者年龄为18至69岁。人口按性别平均分配。

Zavesca治疗在临床试验中报告的最常见的严重不良反应是周围神经病变[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

与Zavesca（在≥5％发生的历史）处理的患者中最常报道的不良反应，其被认为涉及Zavesca示于表1和2 [见警告和注意事项（5.2 ， 5.3 ）]。

需要干预的最常见不良反应是腹泻和震颤。 [请参阅警告和注意事项（ 5.2，5.3 ）]。

在两项开放性，非对照单药治疗试验中，对28位患者的Zavesca成人1型Gaucher病患者以100毫克的起始剂量每天3次（剂量范围从100到200毫克每天3次）接受Zavesca治疗，长达12个月[研究1]或18位患者每天服用50 mg剂量，连续3个月达6个月[研究2]。下表1列出了试验中≥5％的患者发生的不良反应。

在一项开放标签，主动对照研究中，使用Zavesca，伊米苷酶或Zavesca加伊米苷酶治疗36名成年1型成人Gaucher病患者长达12个月。表2列出了试验中≥5％的患者发生的不良反应。

药物相互作用

Zavesca的共同用药似乎使伊米苷酶的清除率增加了70％，但由于研究的患者人数少，并且患者服用了不同剂量的伊米苷酶，因此这些结果尚不确定， [见临床药理学（12.3） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C

风险摘要

Zavesca尚无针对孕妇的充分且对照良好的研究。但是，已经对Zavesca进行了动物繁殖研究。在这些动物研究中，观察到在交配前和器官发生过程中口服miglustat的大鼠，其暴露量是人类治疗性全身暴露量的2倍以上，活产减少和胎儿体重降低。在器官形成过程中，口服暴露剂量小于人类治疗性全身暴露剂量的米格司他口服给药的兔子，观察到产妇死亡和体重减轻。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Zavesca。

临床注意事项

与疾病相关的母婴风险

患有1型Gaucher病的妇女发生自然流产的风险增加，尤其是如果在孕前和怀孕期间疾病症状没有得到治疗和控制，则尤其如此。怀孕可能会加剧现有的1型Gaucher疾病症状或导致新的疾病表现。 1型Gaucher疾病表现可能会导致不良的妊娠结局，包括肝脾肿大会干扰妊娠的正常生长，以及血小板减少症会导致出血增加和可能的出血。

人工或分娩

在全身暴露量≥人类治疗全身暴露量2倍的泌乳期第6天服用miglustat妊娠的大鼠中观察到难产和延迟分娩。

数据

动物资料

在交配前14天开始口服miglustat的雌性大鼠，剂量为20、60、180 mg / kg /天，从交配前开始一直持续到妊娠第17天（器官发生），观察到活产仔数减少，包括完全凋落物减少和胎儿体重减少。中剂量和高剂量组（根据身体表面积比较，全身暴露量≥人体治疗性全身暴露量的2倍）。从妊娠第6天到哺乳期（产后第20天）以20、60、180 mg / kg /天的剂量通过口管给予米格司他的妊娠大鼠，在中，高剂量组（全身性）观察到难产和延迟分娩。暴露量≥人体治疗性全身暴露量的2倍（根据体表比较）。此外，在> 20 mg / kg /天的情况下，观察到活产和幼崽体重下降（基于体表面积比较，全身暴露量少于人类治疗性全身暴露量）。

在妊娠第6-18天（器官发生）中通过口服强效剂给予miglustat的怀孕兔子，剂量为15、30、45 mg / kg /天（器官发生），观察到母体死亡和体重增加减少（全身暴露量为15 mg / kg /天）根据人体表面积比较，低于人类的治疗性全身暴露量）。

在大鼠中进行的产前和产后发育研究表明，口服剂量最高至180 mg / kg /天（对人体每天建议的5 mg / kg剂量的6倍左右）对出生前和产后发育没有任何不利影响的证据。 ）。

护理母亲

尚不知道人乳中是否存在米格司他。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于米格司他在哺乳期婴儿中可能产生严重的不良反应，因此应考虑该药物对哺乳期妇女的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

儿科用

Zavesca在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

在合并的临床试验安全性数据集中，有45位小于18岁的患者因非1型Gaucher疾病而暴露于Zavesca，在治疗的第一年，针对年龄和性别调整的体重和身高百分位数中位数下降，但随后稳定下来。在这些研究中，平均接触时间为2至2.6年。一些儿科患者暴露时间长达4年。但是，Zavesca对小儿患者体重和身高长期增加的影响尚不清楚。

老人用

Zavesca的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们的反应是否与年轻患者不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾和心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肾功能不全

已知Miglustat基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大[参见临床药理学（12.3） ]。

对于患有轻度肾功能不全（肌酐清除率调整后为50-70 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者，Zavesca的给药应以每天两次100 mg的剂量开始。

对于中度肾功能不全（调整后的肌酐清除率为30-50 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者，Zavesca的给药应从每天100 mg开始。

不建议在严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者中使用Zavesca 。

由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。尚未研究血液透析对Zavesca处置的影响。

生殖潜力的男性和女性

不孕症

在7名健康成年男性中，未观察到对精子浓度，运动力或形态的影响，他们每天两次口服100mg米格司他，持续6周。根据体表面积比较（mg / m 2 ），在交配前14天口服miglustat的大鼠，其暴露剂量低于人类治疗性全身暴露剂量，观察到精子发生减少，精子形态和运动能力降低，生育力降低。停药6周后，大鼠精子发生减少是可逆的[见非临床毒理学（13.1） ]。

Zavesca说明

Zavesca（米格司他胶囊，100 mg）是葡糖神经酰胺合酶的抑制剂，葡糖神经酰胺合酶是负责大多数糖鞘脂合成第一步的葡糖基转移酶。 Zavesca是一种N-烷基化的亚氨基糖，它是D-葡萄糖的合成类似物。

miglustat的化学名称是1,5-（丁基亚氨基）-1,5-二脱氧-D-葡萄糖醇，化学式为C 10 H 21 NO 4 ，分子量为219.28。

Miglustat是白色至类白色结晶固体，味苦。它高度溶于水（> 1000 mg / mL为游离碱）。

Zavesca以硬明胶胶囊形式提供，每个胶囊包含100 mg miglustat口服。每个Zavesca 100 mg胶囊还含有羟乙酸淀粉钠，聚维酮（K30）和硬脂酸镁。胶囊壳中的成分包括明胶和二氧化钛，壳上印有由黑色氧化铁和紫胶组成的食用墨水。

Zavesca-临床药理学

作用机理

1型Gaucher病是由葡萄糖脑苷脂酶（一种介导糖鞘脂性葡萄糖基神经酰胺降解的酶）的功能缺陷引起的。

Miglustat充当葡糖神经酰胺合酶的竞争性和可逆抑制剂，葡糖神经酰胺合酶是一系列反应中的初始酶，其导致大多数糖鞘脂的合成。

Zavesca有助于降低糖鞘脂生物合成的速率，从而使糖鞘脂底物的量降低至可使缺乏的葡糖脑苷脂酶的残留活性更有效的水平（底物还原疗法）。体外和体内研究表明，米格司他可以减少基于葡糖神经酰胺的糖鞘脂的合成。

药代动力学

吸收：口服100毫克后，高雪（Gaucher）患者达到米格司他最大血浆浓度的时间（t max ）为2至2.5小时。血浆浓度显示出双指数下降，特征在于分布期较短和消除期较长。 miglustat的有效半衰期约为6到7个小时，这预示着开始每日3次给药后1.5到2天即可达到稳态。

在高雪（Gaucher）患者中，米格司他（Miglustat）每天以50和100 mg的剂量给药3次，表现出与剂量成比例的药代动力学。每天重复给药3次，持续12个月后，miglustat的药代动力学没有改变。

在健康受试者中，Zavesca与食物的共同给药会导致miglustat的吸收率降低（最大血浆浓度[C max ]降低36％，t max延迟2 h），但对该药的使用无统计学意义。 miglustat的吸收程度（血浆浓度下时间曲线[AUC]降低了14％）。相对于在禁食条件下施用的口服溶液，100 mg miglustat胶囊的平均口服生物利用度约为97％。成年的1型Gaucher病患者和健康受试者单次服用miglustat 100 mg后，miglustat的药代动力学相似。

分布： Miglustat不与血浆蛋白结合。 Gaucher患者的miglustat平均分布表观体积为83-105升。在稳定状态下，六名非高雪（Gaucher）患者的脑脊液中米格司他的浓度为血浆中米格司他的浓度的31.4-67.2％，这表明米格司他穿越血脑屏障。

代谢和排泄： miglustat排泄的主要途径是通过肾脏。向健康志愿者单剂量服用100 mg 14 C-miglustat后，尿液中的放射性恢复了83％，粪便中的放射性恢复了12％。在健康受试者中，在72小时内尿中67％的给药剂量原样排泄。尿液中最丰富的代谢产物是米格司他葡糖苷酸，占剂量的5％。血浆中放射性的终末半衰期为150小时，表明存在一种或多种代谢物，且半衰期延长。尚无法确定解释该观察结果的代谢物，但在稳态时可能会积累并达到超过米格司他的浓度。

特定人群

性别：根据汇总数据分析，miglustat药代动力学中没有统计学上显着的性别差异。

种族：尚未在Gaucher患者中评估miglustat药代动力学的种族差异。然而，根据一项交叉研究分析，阿什肯纳兹犹太裔患者的miglustat的明显口腔清除率与其他人（1名亚洲人和15名白种人）在统计学上无差异。

肝功能不全：尚未进行评估米格司他对肝功能不全患者的药代动力学的研究。

肾功能不全：非Gaucher肾功能不全患者的数据有限，表明米格司他的表观口腔清除率（CL / F）随着肾功能的降低而降低。虽然轻度和中度肾功能不全的受试者人数非常少，但数据表明轻度和中度肾功能不全的表观口腔清除率分别降低约40％和60％，这证明有必要减少米格司他的剂量在这类患者中，肌酐的清除水平取决于肌酐清除率[见剂量和用法（2.2） ]。

严重肾功能不全的数据仅限于两名肌酐清除率在18-29 mL / min范围内的患者，不能推断低于该范围。这些数据表明，严重肾功能不全患者的CL / F降低至少70％ [参见剂量和用法（2.2）和特定人群的使用（8.6） ]。

药物相互作用研究

美格鲁特不抑制细胞色素P450酶的各种基材，包括CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4和CYP4A11体外的代谢;因此，与作为细胞色素P450酶底物的药物相比，通过抑制这些酶产生显着的相互作用是不可能的。

共同给药一个月后，评估了伊维苷酶稳定的患者中Zavesca（每天3次口服米格司他100 mg miglustat）与伊米苷酶7.5或15 U / kg /天之间的药物相互作用。伊米苷酶对米格司他的药代动力学没有显着影响，伊米苷酶和米格司他的共同给药导致米格司他的C max降低22％，AUC降低14％。尽管Zavesca似乎将伊米苷酶的清除率提高了70％，但由于研究的受试者人数少，并且患者服用了不同剂量的伊米苷酶，因此这些结果尚不确定， [见药物相互作用（7） ]。

在临床试验中，洛哌丁胺的伴随疗法似乎并未显着改变米格司他的药代动力学。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用： miglustat已在CD-1小鼠中以最高500 mg / kg /天的口服剂量和在Sprague Dawley大鼠中以最高180 mg / kg /天的口服剂量进行了两年的致癌性研究。口服米格司他104周可在雄性小鼠中以210、420和500 mg / kg /天（分别是人体推荐剂量的约3、6和7倍，分别基于人体表面积）产生大肠黏液性腺癌。在雌性小鼠中的剂量为420和500 mg / kg /天（基于人体表面积，约为人体推荐剂量的6到7倍）。腺癌被认为在CD-1小鼠中很少见，并且在男性和女性的大肠均存在炎症和增生性病变的情况下发生。在大鼠中，口服米格司他100周后，睾丸间质细胞腺瘤的发生率增加，分别为30、60和180 mg / kg /天（分别约为人体推荐剂量的1、2和5倍）表面积）。

诱变：在一系列体外和体内测定中， Miglustat并非诱变或致死性的，包括细菌反向突变（Ames），染色体畸变（人淋巴细胞），哺乳动物细胞中的基因突变（中国仓鼠卵巢）和小鼠微核测定。

生育能力的损害：雄性大鼠在交配前14天给予管饲管给予20 mg / kg / day miglustat（全身暴露量少于人体治疗性全身暴露量，基于体表面积比较，mg / m 2 ），但精子生成减少。改变了精子的形态和活力，降低了生育能力。停药6周后，精子发生减少是可逆的。更高的剂量60 mg / kg / day（基于人体表面积比较，是人体治疗性全身暴露的2倍，mg / m 2 ），导致了曲细精管和睾丸萎缩/变性。

雌性大鼠在交配前14天开始口服给予管饲剂量为20、60、180 mg / kg /天/天，并持续进行妊娠。以每天20 mg / kg / day观察到的效果（根据体表面积比较，全身暴露低于人的治疗性全身暴露）包括黄体减少，植入后损失增加和活产减少。

动物毒理学和/或药理学

观察到猴子中枢神经系统（脑，脊柱）中没有临床体征的组织病理学发现，包括除矿物质和白质坏死外，还包括血管矿物质，> 750 mg / kg /天（是人类的4倍）在52周口服毒性研究中使用750和2000 mg / kg / d的剂量，根据血浆浓度曲线下面积[AUC]比较得出的治疗性全身暴露。在为期4周的180、840剂量研究中，在≥180 mg / kg / d口服灌胃的大鼠中观察到白质的汽化（≥800 mg / m 2 ，这是基于表面积比较的人类治疗暴露的6倍）和4200 mg / kg / d。有时可能会由于组织处理的伪影而发生真空化。在经过4周口服强饲法毒性试验（剂量为35毫克）后，狗的发现包括震颤和无角膜反射，剂量为105 mg / kg /天（是人体治疗性全身暴露的10倍，基于体表面积比较，mg / m 2 ）。 ，70、105和140 mg / kg / d。在2天内，在≥495 mg / kg /天的狗中观察到共济失调，瞳孔反射，睑板或pa骨反射减弱/消失（基于体表面积比较，mg / m 2为人类治疗性全身暴露的50倍）。使用85、165、495和825 mg / kg / d的剂量进行一周的管饲管毒性研究。

在一项为期52周的管饲毒性试验中，以180、420、840和1680 mg / kg / kg的剂量在大鼠中≥180mg / kg / day（根据AUC，是人类治疗性全身暴露的4倍）观察到白内障。 d。

经过2周的口服（胶囊）毒性研究，发现狗的胃肠道坏死，炎症和出血≥85 mg / kg /天（根据人体表面积比较，是人类治疗性全身暴露的9倍，mg / m 2 ）。使用85、165、495和825 mg / kg / d的剂量。在一项使用300、600和1200 mg / kg / d的剂量进行的为期26周的口服管饲毒性研究中，大鼠以1200 mg / kg /天（相当于人类治疗性全身暴露量的7倍，基于AUC）发生了类似的胃肠道毒性。在猴子中，以750和2000 mg / kg / d的剂量进行了52周的口服管饲毒性研究后，在≥750 mg / kg /天（≥6倍人类治疗性全身暴露）下发生了类似的胃肠道毒性。

临床研究

Zavesca在1型Gaucher病中的疗效已在两项开放标签，非对照试验和一项随机，开放标签，活性对照试验中进行了研究，其中酶替代品为伊米苷酶。尽管大多数患者维持每天200至300毫克的剂量，但接受Zavesca的患者每天应接受100至600毫克的剂量。功效参数包括评估肝和脾脏器官体积，血红蛋白浓度和血小板计数。在这三项试验及其延长期中，共有80名患者暴露于Zavesca。

公开标签不受管制的单一疗法试验

在研究1中，Zavesca的起始剂量为每天100次，每次3次，共12个月（剂量范围为每天一次100次，每天200次，每次3次），用于28例无法接受Gaucher病的成年患者酶替代疗法，并且在过去6个月内未曾接受酶替代疗法的人。 22名患者完成了试验。在治疗12个月后，结果显示肝脏体积较基线平均降低了12％，脾脏体积平均降低了19％，平均绝对血红蛋白浓度为0.26 g / dL，与基线相比没有明显增加，并且平均绝对升高与基线相比，血小板计数为8×10 9 / L（参见表3-6）。

在研究2中，Zavesca每天3次以50 mg的剂量给药，共6个月，共18例1型Gaucher病成年患者，这些患者无法接受酶替代疗法，并且在之前的6个月内未接受酶替代疗法。 17名患者完成了试验。经过6个月的治疗，结果显示，肝脏体积和脾脏体积的平均降低幅度均较基线降低了6％。血红蛋白浓度为0.13 g / dL，与基线相比，平均绝对值无显着下降；血小板计数为5×10 9 / L，与基线相比，绝对值无显着平均值（见表3-6）。

延长期

18名患者进入研究1的12个月扩展期，与初始研究人群相比，继续进行扩展的部分患者平均基线肝体积更大，平均基线血小板计数和血红蛋白浓度更低（参见表3-6）。 。经过总共24个月的治疗，肝脏和脾脏器官体积的平均均值分别较基线显着下降15％和27％，血红蛋白浓度和血小板计数均较基线显着平均绝对值升高，分别为0.9 g / dL和分别为14×10 9 / L（请参阅表3-6）。

16名患者参加了研究2的6个月扩展期，总共12个月的治疗后，脾脏器官体积平均较基线减少10％，而肝脏器官体积平均减少百分比仍为6 ％。血红蛋白浓度或血小板计数无明显变化（见表3-6）。

表1总结了研究1和2及其扩展得出的肝脏体积结果：

表4总结了研究1和2及其扩展的脾脏体积结果：

表1汇总了研究1和研究2的血红蛋白浓度及其扩展结果：

表1汇总了研究1和研究2的血小板计数结果及其扩展。

公开标签主动控制的审判

研究3是一项开放标签，随机，主动对照研究，研究对象是36名接受酶制剂治疗的成人1型高雪病患者