塞瓦里克斯

Cervarix的适应症和用法

适应症

的Cervarix®的适应症为预防由致癌人乳头状瘤病毒（HPV）16型和18下列疾病的[见临床研究（14）]：

• 宫颈癌，
• 宫颈上皮内瘤变（CIN）2级或更差和原位腺癌，以及
• 宫颈上皮内瘤变（CIN）1级。

Cervarix被批准用于10至25岁的女性。

使用和有效性的局限性

Cervarix不能提供针对所有HPV类型的疾病的防护[请参阅临床研究（14.3）] 。

尚未证明Cervarix可以预防女性以前通过性活动接触过的疫苗和非疫苗HPV类型的疾病[见临床研究（14.2）] 。

女性应继续遵守推荐的宫颈癌筛查程序[请参阅患者咨询信息（17）]。

用Cervarix进行疫苗接种可能无法在所有疫苗接种者中获得保护。

头孢曲松用法用量

行政准备

撤离和使用前，请先摇动小瓶或注射器。只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果存在以上任何一种情况，则不应接种疫苗。经过充分搅拌，Cervarix是均匀，浑浊的白色悬浮液。否则请不要进行管理。

剂量和时间表

Cervarix的免疫包括3剂，每剂0.5 mL，分别按照以下时间表进行肌肉注射：0、1和6个月。优选的给药部位是上臂的三角肌区域。

请勿静脉内，皮内或皮下施用本产品。

剂型和优势

的Cervarix为0.5毫升的单剂量小瓶提供肌内注射和预装填TIP-LOK®注射器的悬浮液。

禁忌症

对Cervarix的任何成分的严重过敏反应（例如，过敏反应） [请参见说明（11）] 。

警告和注意事项

昏厥

由于疫苗可能会引起晕厥，有时会导致跌倒并受伤，因此建议在给药后15分钟观察。据报道，在注射了西立华克斯疫苗后，晕厥有时与强直-阵挛性运动和其他癫痫样活动有关。当晕厥与强直性阵挛性运动有关时，这种活动通常是短暂的，通常通过保持仰卧或特伦德伦伯卧位来响应恢复脑灌注。

胶乳

无针预充式注射器的针尖盖和橡胶柱塞包含干燥的天然乳胶橡胶，这可能会导致对乳胶敏感的人产生过敏反应。样品瓶塞不含乳胶。

预防和管理过敏性疫苗反应

给药前，医疗服务提供者应查看免疫史，以了解可能的疫苗超敏反应和以前的疫苗相关不良反应，以评估其益处和风险。服用Cervarix后出现过敏反应时，应立即进行适当的医疗和监督。

不良反应

最常见的局部不良反应（≥20％的受试者）是注射部位的疼痛，发红和肿胀。

最常见的一般不良事件（≥20％的受试者）为疲劳，头痛，肌痛，胃肠道症状和关节痛。

临床研究经验

因为临床试验是在广泛不同的条件下进行的，所以不能将疫苗的临床试验中观察到的不良反应率与另一种疫苗的临床试验中的发生率直接比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。广泛使用Cervarix可能会揭示临床试验中未观察到的不良反应。

10至25岁女性的研究：通过汇总来自许可前临床开发计划中23,713名10至25岁女性的对照和非对照临床试验的数据，评估了Cervarix的安全性。在这些研究中，有12785名女性（10至25岁）接受了至少一剂Cervarix，10928名女性接受了至少一剂对照（含360 EL.U的甲型肝炎疫苗）。 （10至14岁），含有720 EL.U.的甲型肝炎疫苗。 （15至25岁）或Al（OH） 3 （500 mcg，15至25岁）。

受试者或父母在每次接种疫苗后连续7天（即接种日和接下来的6天）使用标准化日记卡收集了有关局部和一般不良事件的数据。每次接种后30天（接种日和随后的29天），用日记卡记录了不请自来的不良事件。在每次研究访视时，还会询问父母和/或受试者任何不良事件的发生，并指示他们在整个研究期间立即报告严重不良事件。这些研究是在北美，拉丁美洲，欧洲，亚洲和澳大利亚进行的。总体而言，大多数受试者是白人（59％），其次是亚裔（26％），西班牙裔（9％），黑人（3％）和其他种族/族裔群体（3％）。

自发不良事件：在女性接种疫苗后7天内，报告的局部注射部位反应（疼痛，发红和肿胀）和一般不良事件（疲劳，发烧，胃肠道症状，头痛，关节痛，肌痛和荨麻疹）的发生频率10表1中列出了25岁至25岁之间的情况。按剂量分析了局部注射部位引起的局部反应。表2列出了与对照组相比，使用Cervarix时发生局部反应的频率更高。在≥84％的Cervarix接受者中，这些局部反应的强度为轻度至中度。与剂量1相比，在剂量2和剂量3的Cervarix后出现疼痛的频率更低，而发红和肿胀的发生率则略有增加。连续剂量的一般不良事件发生率没有增加。

一个总的注射疫苗组包括与至少一个记录的剂量（N）的受试者。

b HAV 720 =甲型肝炎疫苗对照组[720 EL.U.抗原和500 mcg Al（OH） 3 ]。

c HAV 360 =甲型肝炎疫苗对照组[360 EL.U.抗原和250 mcg的Al（OH） 3 ]。

d Al（OH） 3对照=包含500 mcg Al（OH） 3的对照。

ËGI =胃肠道症状，包括恶心，呕吐，腹泻，和/或腹部疼痛。

f在一部分受试者中引起不良事件。

一个总的注射疫苗组包括与至少一个记录的剂量（N）的受试者。

b HAV 720 =甲型肝炎疫苗对照组[720 EL.U.抗原和500 mcg Al（OH） 3 ]。

c HAV 360 =甲型肝炎疫苗对照组[360 EL.U.抗原和250 mcg的Al（OH） 3 ]。

d Al（OH） 3对照=包含500 mcg Al（OH） 3的对照。

e定义为自发性疼痛或阻止正常日常活动的疼痛。

在年龄组（10至14岁和15至25岁）之间，服用Cervarix后引起的局部不良反应和一般不良事件的发生方式相似。

不请自来的不良事件：不请自来的不良事件，通过25岁以内，女性10接种（为≥1的Cervarix％和大于任何对照组的）后30天内发生的频率在表3中。

一个总的注射疫苗队列包含施用至少一个剂量的（N）的受试者。

b HAV 720 =甲型肝炎疫苗对照组[720 EL.U.抗原和500 mcg Al（OH） 3 ]。

c HAV 360 =甲型肝炎疫苗对照组[360 EL.U.抗原和250 mcg的Al（OH） 3 ]。

d Al（OH） 3对照=包含500 mcg Al（OH） 3的对照。

新发病的自身免疫性疾病（NOAD）：搜集包括10至25岁女性的对照和非对照试验在内的汇总安全性数据库，以寻找表明潜在的新发病例自身免疫性疾病的新医学状况。总体而言，在接受4.3年的随访期间，接受Cervarix的组中潜在的NOAD以及NOAD的发生率为0.8％（95 / 12,533），与合并对照组（0.8％，87 / 10,730）相当（平均3.0年）（表4）。

在最大的随机，对照试验中（研究2），该试验纳入了15至25岁的女性，并且包括对潜在NOAD的积极监测，接受Cervarix的受试者中潜在NOAD和NOAD的发生率为0.8％（78 / 9,319），并且在接受甲型肝炎疫苗的受试者中占0.8％[720 EL.U.抗原和500 mcg Al（OH） 3 ]对照（77 / 9,325）。

一个总的注射疫苗组包括与至少一个记录的剂量（N）的受试者。

b合并对照组=甲型肝炎疫苗对照组[720 EL.U.抗原和500 mcg Al（OH） 3 ]，甲型肝炎疫苗对照组[360 EL.U.抗原和250 mcg的Al（OH） 3 ]，以及含有500 mcg的Al（OH） 3的对照。

c n（％）：患有健康状况的受试者的数量和百分比。

d该术语包括反应性关节炎和关节炎。

e术语包括Basedow病，甲状腺肿和甲状腺功能亢进症。

f术语包括甲状腺炎，自身免疫性甲状腺炎和甲状腺功能减退。

g术语包括溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，溃疡性直肠炎和炎性肠病。

h术语包括牛皮癣性关节炎，指甲牛皮癣，肠状牛皮癣和牛皮癣。

I项包括系统性红斑狼疮和皮肤红斑狼疮。

j术语包括特发性血小板减少性紫癜和血小板减少症。

k术语包括白细胞碎裂性血管炎和血管炎。

严重不良事件：在汇总的安全性数据库中，包括对照和非对照研究，该研究招募了10至72岁的女性，接受cervarix的受试者为5.3％（862 / 16,142），接受cervarix的受试者为5.9％（814 / 13,811）在整个随访期间（最长7.4年），接受控制的患者至少报告了一次严重不良事件，无论是否有因果关系。

在这些临床研究中招募的10至25岁女性中，接受Cervarix治疗的受试者占6.4％，接受对照的受试者占7.2％，在整个随访期间（至7.4年）至少发生了一次严重不良事件。 。

死亡：在完成的和正在进行的研究中，纳入了57,323名9岁至72岁的女性，在7.4年的随访期间报告了37例死亡：接受Cervarix的受试者为20例（0.06％，20 / 33,623），而接受Cervarix的受试者为17例得到控制（0.07％，17 / 23,700）。受试者中的死亡原因与青春期和成年女性人群中报道的原因一致。最常见的死亡原因是机动车交通事故（5名接受Cervarix的受试者； 5名接受对照的受试者）和自杀（2名接受Cervarix的受试者； 5名接受对照的受试者），其次是肿瘤（3名接受Cervarix的受试者； 2名接受对照的受试者），自身免疫性疾病（接受Cervarix的3位受试者；接受对照的1位受试者），传染病（接受Cervarix的3位受试者；接受对照的1位受试者），凶杀（接受Cervarix的2位受试者；接受1位的受试者）对照），心血管疾病（接受Cervarix的2名受试者）和未知原因的死亡（接受对照的2名受试者）。在10至25岁的女性中，据报告死亡31例（接受Cervarix的受试者为0.05％，16 / 29,467，接受对照的为0.07％，15 / 20,192）。

上市后经验

除临床试验报告外，自上市（2007年）以来，Cervarix收到的全球不良事件自愿报告如下。此列表包括严重事件或怀疑与Cervarix有因果关系的事件。由于这些事件是由数量不确定的人群自愿报告的，因此，并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与疫苗接种的因果关系。

血液和淋巴系统疾病：淋巴结病。

免疫系统疾病：过敏反应（包括过敏性和类过敏反应），血管性水肿，多形性红斑。

神经系统疾病：对注射的晕厥或血管迷走神经反应（有时伴有强直-阵挛性运动）。

药物相互作用

伴随疫苗管理

没有数据可评估Cervarix与其他疫苗的同时使用。

请勿将Cervarix与任何其他疫苗混合在同一注射器或小瓶中。

激素避孕药

在研究2中，从15到25岁的7,693名受试者（Cervarix，N = 3,821或A型肝炎疫苗720 EL.U.，N = 3,872）中平均使用了2.8年的荷尔蒙避孕药，观察到的Cervarix功效相似与未报告使用激素避孕药的受试者的观察结果相符。

免疫抑制疗法

免疫抑制疗法，包括放射，抗代谢物，烷化剂，细胞毒性药物和皮质类固醇（大于生理剂量使用），可能会降低对Cervarix的免疫反应[请参见在特定人群中使用（8.6）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别B

在大鼠中进行的生殖研究的剂量约为人体剂量的47倍（以mg / kg为基础），并且没有发现因头孢曲松导致生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

非临床研究：使用大鼠对Cervarix对胚胎-胎儿，产前和产后发育的影响进行评估。一组大鼠在妊娠前30天和器官发生期间（妊娠第6、8、11和15天）服用Cervarix。第二组大鼠在妊娠前30天接受生理盐水，然后在妊娠第6、8、11和15天服用Cervarix。按照相同的给药方案，另两组大鼠接受盐水或佐剂。通过肌内注射以0.1毫升/大鼠/次的剂量（相对于预计的人剂量（以mg / kg为基础，约过量47倍））给予Cervarix。未观察到对交配，生育，怀孕，分娩，泌乳或胚胎胎儿，出生前和出生后的不利影响。没有疫苗相关的胎儿畸形或其他致畸迹象。

临床研究：总体结果：在临床研究中，在每次接种疫苗之前都要进行妊娠试验，如果受试者的妊娠试验呈阳性，则应停止接种疫苗。在所有临床试验中，均指示受试者采取预防措施以避免怀孕，直到最后一次疫苗接种后2个月。在获得许可前的临床开发过程中，据报告，在3696名接受Cervarix的女性和3580名接受对照的女性（甲型肝炎疫苗360 EL.U.，甲型肝炎疫苗720 EL.U.或500 mcg Al（OH） ） 3 ）。治疗组之间妊娠结局的总体比例相似。大多数妇女分娩了正常婴儿（分别是接受Cervarix和对照的接受者的62.2％和62.6％）。其他结局包括自然流产（分别为Cervarix和对照的接受者的11.0％和10.8％），选择性终止（分别为Cervarix和对照的接受者的5.8％和6.1％），非先天性异常的异常婴儿（2.8％和3.2）分别为Cervarix和对照接受者的百分比）和早产（Cervarix和对照接受者分别为2.0％和1.7％）。在两组中，其他结局（先天性异常，死产，异位妊娠和治疗性流产）的发生率较低，分别为0.1％至0.8％。

接种时间前后的结果：进行了分项分析，以描述761名妇女的妊娠结局[Cervarix为N = 396，合并对照为N = 365，HAV 360 EL.U.，HAV 720 EL.U.和500 mcg Al（ OH） 3 ]，在疫苗剂量之前或之后的30天内有最后一次月经期，并且知道其妊娠结局。大多数妇女分娩了正常婴儿（分别为接受Cervarix和对照组的65.2％和69.3％）。据报道，共有自然流产的受试者为11.7％（接受Cervarix的患者为13.6％，占对照组的9.6％），据报道，选择性流产的受试者为9.7％（接受Cervarix的患者为9.9％，占接受者的9.6％）控制收件人）。共有4.9％的受试者（先天畸形的接受者为5.1％，对照组的为4.7％）报告了非先天性异常的异常婴儿，共有2.5％的受试者报告了早产（两组均为2.5％） 。据报道，其他结果（先天性异常，死产，异位妊娠和治疗性流产）在Cervarix接受者中的妊娠率为0.3％至1.8％，在对照接受者中为妊娠的0.3％至1.4％。

尚不知道在疫苗接种前后发生的妊娠自然流产的数值失衡是否是由于疫苗相关的作用。

妊娠登记册： GlaxoSmithKline维护一个监视登记册，以收集有关在妊娠期间接种Cervarix疫苗后的妊娠结局和新生儿健康状况结局的数据。应鼓励孕妇在怀孕期间接受Cervarix的妇女直接与GlaxoSmithKline联系，或者其医疗保健提供者应致电1-888-452-9622与GlaxoSmithKline联系。

护理母亲

在大鼠的非临床研究中，血清学数据表明在大鼠泌乳期间，抗HPV-16和抗HPV-18抗体通过牛奶转移。尚未对人乳中疫苗诱导的抗体在人乳中的排泄进行研究。由于许多药物是从人乳中排泄的，因此在对哺乳期妇女使用Cervarix时应格外小心。

儿科用

尚未确定10岁以下小儿患者的安全性和有效性。 Cervarix的安全性和有效性已在10至14岁的1,193名受试者和15至17岁的6,316名受试者中进行了评估。 [请参阅不良反应（6.1）和临床研究（14.5）。]

老人用

Cervarix的临床研究未包括足够多的65岁及65岁以上的受试者来确定他们是否与年轻受试者反应不同。 Cervarix不适用于65岁以上的受试者。

免疫受损的个体

免疫功能低下的个体对Cervarix的免疫反应可能会减弱[请参阅药物相互作用（7.3）] 。

子宫颈描述

Cervarix [人乳头瘤病毒双价（16和18型）疫苗，重组]是一种非传染性重组，经AS04佐剂的疫苗，包含重组L1蛋白（衣壳中的主要抗原蛋白），是致癌性HPV 16和18型的。使用重组杆状病毒表达载体系统，在无血清的培养基中（由化学成分确定的脂质，维生素，氨基酸和矿物质盐组成），在单独的生物反应器中产生蛋白质。在Trichoplusia ni昆虫细胞中复制编码重组杆状病毒的L1后，L1蛋白积聚在细胞的细胞质中。 L1蛋白通过细胞分裂释放，并通过一系列色谱和过滤方法纯化。 L1蛋白组装成病毒样颗粒（VLP）在纯化过程结束时发生。然后将纯化的非感染性VLP吸附到铝上（作为氢氧化物盐）。佐剂系统AS04由吸附在铝上（作为氢氧化物盐）的3- O-去酰基-4'-单磷酰基脂质A（MPL）组成。

通过将每种HPV类型的吸附VLP与AS04佐剂系统在氯化钠，磷酸二氢钠二水合物和注射用水中混合来制备Cervarix。

Cervarix是用于肌肉注射的无菌混悬液。每0.5毫升剂量配制为包含20 mcg HPV 16 L1型蛋白，20 mcg HPV 18 L1型蛋白，50 mcg 3- O-去酰基-4'-单磷酰基脂质A（MPL）和0.5 mg氢氧化铝。每个剂量还包含4.4 mg氯化钠和0.624 mg磷酸二氢钠二水合物。每个剂量还可能包含生产过程中残留的昆虫细胞和病毒蛋白（<40 ng）和细菌细胞蛋白（<150 ng）的残留量。 cervarix不包含防腐剂。

Cervarix-临床药理学

作用机理

动物研究表明，L1 VLP疫苗的功效可能通过针对疫苗接种产生的针对HPV-L1衣壳蛋白的IgG中和抗体的开发来介导。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未对Cervarix的致癌或致突变性潜力进行评估。在雌性大鼠中接种Cervarix疫苗的剂量显示在大鼠中具有明显的免疫原性，对生育能力没有影响。

临床研究

宫颈上皮内瘤变（CIN）2级和3级病变或原位子宫颈腺癌（AIS）分别是宫颈鳞状细胞癌和子宫颈腺癌的直接和必要前体。他们的检测和清除已被证明可以预防癌症。因此，CIN2 / 3和AIS（癌前病变）可作为预防宫颈癌的替代指标。在评估Cervarix疗效的临床研究中，终点是与HPV-16，HPV-18和其他致癌HPV类型相关的CIN2 / 3和AIS病例。 HPV-16和HPV-18持续感染持续12个月也是一个终点。

在2项双盲，随机，对照临床研究中评估了Cervarix预防组织病理学证实的CIN2 / 3或AIS的功效，该研究共纳入19,778名15至25岁的女性。

研究1（HPV 001）在宫颈样品中招募了致癌HPV DNA（HPV类型16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68）阴性的女性，对HPV-16和HPV-18抗体呈血清阴性，细胞学检查正常。这表示在疫苗接种时未感染当前HPV且未事先接触过HPV-16或HPV-18的人群被认为是“幼稚”人群。将受试者纳入一项扩展的随访研究（研究1扩展[HPV 007]），以评估其长期疗效，免疫原性和安全性。这些主题已被追踪长达6.4年。

在研究2（HPV 008）中，无论基线HPV DNA状况，血清状况或细胞学如何，都为妇女接种了疫苗。这项研究反映了未接触过HPV的女性（没有当前感染且没有事先暴露）或未接触过（具有当前感染和/或以前接触过）女性。接种疫苗前，评估宫颈样本的致癌性HPV DNA（HPV类型16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68）和HPV-16和HPV-18抗体。

在两项研究中，均使用SPF 10 -LiPA 25 PCR进行了致癌性HPV类型的检测，以检测存档的活检样品中的HPV DNA。