描述

舒林酸是一种非甾体抗炎茚衍生物，化学上称为（Z）-5-氟-2-甲基-1-[[对-（甲基亚磺酰基）苯基]亚甲基] -1 H-茚-3-乙酸。它不是水杨酸酯，吡唑啉酮或丙酸衍生物。它的经验公式为C 20 H 17 FO 3 S，分子量为356.42。舒林酸，一种黄色结晶化合物，是一种弱有机酸，几乎不溶于pH值低于4.5的水中，但作为钠盐或pH值6或更高的缓冲液却非常可溶。

Clinoril 1 （舒林酸）有200 mg片剂，可口服。每片含有以下非活性成分：纤维素，硬脂酸镁，淀粉。

吸收后，舒林酸经历了两个主要的生物转化-硫化物代谢物的可逆还原和砜代谢物的不可逆氧化。现有证据表明，硫化物代谢产物具有生物学活性。

舒林酸及其代谢产物的结构式为：

1个

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临床药理学

药效学

Clinoril是一种非甾体类抗炎药（NSAID），在动物模型中表现出抗炎，镇痛和解热作用。像其他NSAID一样，其作用机理尚未完全了解，但可能与前列腺素合成酶抑制有关。

药代动力学

与舒林酸溶液相比，Clinoril片剂对舒林酸的吸收程度相似。

没有有关食物对舒林酸吸收的影响的信息。每5 ml含200 mg氢氧化镁和225 mg氢氧化铝的抗酸剂未显示可显着降低舒林酸的吸收程度。

舒林酸及其砜和硫化物代谢物与血浆蛋白（主要与白蛋白）的结合率为93.1％，95.4和97.9％。在浓度范围（0.5-2.0μg/ mL）中测得的血浆蛋白结合是恒定的。在对大鼠口服放射性标记的舒林酸后，红细胞中放射性标记的浓度约为血浆中放射性标记浓度的10％。舒林酸穿透血脑屏障和胎盘屏障。脑中的浓度不超过血浆中浓度的4％。胎盘和胎儿的血浆浓度分别小于全身血浆浓度的25％和5％。舒林酸从大鼠乳汁中排出；牛奶中的浓度是血浆中浓度的10％至20％。不知道舒林酸是否会从人乳中排泄。

舒林酸的亚砜部分经历了两个主要的生物转化：氧化为惰性砜和还原为药理活性硫化物。后者在动物和人类中都容易逆转。这些代谢物在血浆中以不变的化合物形式存在，并且在人尿和胆汁中主要以葡萄糖醛酸苷结合物形式存在。二羟基二氢类似物也已被鉴定为人尿中的次要代谢产物。

在每天两次的剂量方案下，舒林酸及其两种代谢产物的血浆浓度会累积：相对于第一剂，稳态剂量间隔内的稳态浓度相对于舒林酸及其活性硫化物代谢产物分别分别高出1.5倍和2.5倍。 。

相对于动物中的硫化物代谢物，舒林酸及其砜代谢物经历广泛的肝肠循环。人体研究还表明，母体药物舒林酸及其砜代谢产物的再循环比活性硫化物代谢产物的再循环更广泛。活性硫化物代谢物占舒林酸及其代谢物肠道暴露总量的不到6％。

生化和药理学证据表明舒林酸的活性存在于其硫化物代谢物中。抑制环氧合酶活性的体外测定显示舒林酸硫化物的EC 50为0.02μM。炎症的体内模型表明，活性与代谢物浓度的相关性高于母体药物浓度。

舒林酸的给药剂量的大约50％从尿中排泄，其中结合的砜代谢物占主要部分。少于1％舒林酸的剂量在尿中以硫化物代谢产物形式出现。在粪便中发现约25％，主要是砜和硫化物的代谢产物。

舒林酸及其活性硫化物代谢物的平均有效半衰期（T 1/2 ）分别为7.8小时和16.4小时。

由于克诺瑞尔主要以生物失活形式排泄在尿液中，因此与其他非甾体类抗炎药相比，它可能对肾脏功能的影响程度较小。然而，已有报道称克诺瑞尔有肾脏不良反应（见不良反应）。

在患者的治疗剂量CLINORIL的治疗慢性肾小球疾病的研究中，没有效果被证明对肾血流量，肾小球滤过率，或前列腺素E 2的尿中排泄量和前列环素的主要代谢物，6-酮PGF1α。然而，在针对健康志愿者和肝病患者的其他研究中，发现克利诺利可抑制肾脏对静脉注射速尿的反应，即利尿，利尿，血浆肾素活性增加和前列腺素的尿排泄。这些观察结果可能代表克诺利尔对肾功能的影响的差异，这是基于肾脏前列腺素依赖的发病机理的差异所致，该依赖关系与不同NSAID对前列腺素影响的各种肾功能的剂量反应关系不同有关（请参见注意事项）。

在健康男性中，每天服用Clinoril的400毫克在两周内测得的平均粪便失血量与安慰剂相似，且统计学上显着低于每天服用4800毫克阿司匹林所致。

小儿科

舒林酸的药代动力学尚未在儿科患者中进行研究。

种族

尚未确定由于种族引起的药代动力学差异。

肝功能不全

与肝功能正常的患者相比，患有急慢性肝病的患者可能需要减少剂量的克诺瑞尔，因为肝代谢是重要的消除途径。

据报道，单剂量服用后，酒精性肝病患者的活性硫化物代谢产物血浆浓度高于健康正常人。

肾功能不全

已经研究了肾功能不全患者的舒林酸药代动力学。在需要血液透析的终末期肾病患者中研究了舒林酸的处置。舒林酸及其砜代谢物的血浆浓度与正常健康志愿者的血浆浓度相当，而活性硫化物代谢物的浓度则明显降低。血浆蛋白结合减少，未结合的硫化物代谢物的AUC约为健康受试者的一半。

在接受血液透析的患者中，舒林酸及其代谢产物未从血液中显着去除。

由于Clinoril主要通过肾脏消除，因此应密切监测肾功能明显受损的患者。

应当预期每日剂量较低，以避免过多的药物蓄积。

在对照临床研究中，在以下五个条件下评估了克力诺利：

1.骨关节炎

在患有髋部和膝部骨关节炎的患者中，克诺瑞尔的抗炎和镇痛作用通过临床测量证明，包括：患者和研究者对总体反应的评估；患者和研究者评估的疾病活动减少； ARA功能等级的提高；减轻夜间疼痛；改善整体疼痛评估，包括负重疼痛和主动和被动运动疼痛；改善关节活动度，活动范围和功能活动；肿胀和压痛降低；长时间不运动后，僵硬持续时间缩短。

在根据患者需求调整剂量的临床研究中，每天服用Clinoril 200至400 mg的疗效与每天服用阿司匹林2400至4800 mg相当。 Clinoril通常耐受性良好，与使用阿司匹林的患者相比，使用Clinoril的患者的总不良反应，较轻的胃肠道反应和耳鸣的总发生率较低。 （请参阅不良反应。）

2.类风湿关节炎

在风湿性关节炎患者中，克诺瑞尔的抗炎和镇痛作用通过临床测量得到证实，包括：患者和研究者对总体反应的评估；患者和研究者评估的疾病活动减少；减轻整体关节疼痛；减少早晨僵硬的持续时间和严重程度；减轻昼夜痛苦；减少步行50英尺所需的时间；以视觉模拟量表测量，可减轻一般疼痛； Ritchie关节指数改善；减少近端指间关节尺寸； ARA功能等级的提高；增加握力；减少痛苦的关节计数和评分；减少肿胀的关节数和分数；并增加了手腕的屈伸性。

在根据患者需求调整剂量的临床研究中，每天服用Clinoril 300至400 mg的疗效与每天服用阿司匹林3600至4800 mg相当。 Clinoril通常耐受性良好，与使用阿司匹林的患者相比，使用Clinoril的患者的总不良反应，较轻的胃肠道反应和耳鸣的总发生率较低。 （请参阅不良反应。）

在类风湿性关节炎患者中，克诺瑞尔可以按常规剂量水平与金盐联合使用。在临床研究中，Clinoril加入金盐治疗方案通常可以减轻症状，但不会改变潜在疾病的病程。

3.强直性脊柱炎

在强直性脊柱炎患者中，克诺瑞尔的抗炎和镇痛作用通过临床测量证明，包括：患者和研究者对总体反应的评估；患者和研究者评估的疾病活动减少； ARA功能等级的提高；改善患者和研究者对脊柱疼痛，压痛和/或痉挛的评估；减少早晨僵硬的持续时间；增加疲劳发作的时间；减轻夜间疼痛；增加胸部扩张；并通过手指到地板的距离，枕骨到壁的距离，Schober测试和Schober测试的Wright修改来评估脊柱活动度的增加。在一项根据患者需求调整剂量的临床研究中，每天200至400毫克的克力诺尔与每天75至150毫克消炎痛的疗效相同。在第二项研究中，每天服用300至400毫克的克诺瑞尔与每天服用400至600毫克的苯丁a相当。 Clinoril的耐受性优于苯基丁酮。 （请参阅不良反应。）

4.急性肩痛（急性肩峰下滑囊炎/脊柱上肌腱炎）

在急性肩痛患者（急性肩峰下滑囊炎/脊柱上肌腱炎）中，克诺瑞尔的抗炎和镇痛作用通过临床测量得到证实，包括：患者和研究者对总体反应的评估；减轻夜间疼痛，自发性疼痛和主动运动时的疼痛；减少局部压痛；以及通过外展以及内外旋转测量的运动范围得到改善。在急性疼痛性肩部的临床研究中，每天300到400毫克的克诺瑞尔和每天400到600毫克的羟苯丁酮被证明是同样有效且耐受性良好。

5.急性痛风性关节炎

在急性痛风性关节炎患者中，克诺瑞尔的抗炎和镇痛作用通过临床测量证明，包括：患者和研究者对总体反应的评估；减轻负重疼痛；缓解休息时以及主动和被动运动时的疼痛；压痛降低；减少温暖和肿胀；增加运动范围；以及功能能力的提高。在临床研究中，每天400 mg的克力诺利和每天600 mg的苯丁but被证明同样有效。在根据反应允许减少剂量的这些短期研究中，两种药物的耐受性均相同。

适应症和用途

在决定使用Clinoril之前，请仔细考虑Clinoril和其他治疗方案的潜在收益和风险。与各个患者的治疗目标相一致，请在最短的时间内使用最低的有效剂量（请参阅警告）。

Clinoril适用于急性或长期使用，以缓解以下体征和症状：

1. 骨关节炎
2. 类风湿关节炎2
3. 强直性脊柱炎
4. 急性疼痛的肩部（急性肩峰下滑囊炎/棘上肌腱炎）
5. 急性痛风性关节炎

2

对于在美国风湿病协会分类为功能性IV级（无能力，大部分或全部卧床，或仅限于轮椅；很少或没有自我护理）的类风湿性关节炎患者，尚未确定Clinoril的安全性和有效性。

禁忌症

对已知对舒林酸或赋形剂过敏的患者禁忌克利诺利（见说明）。

服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后，患有哮喘，荨麻疹或过敏型反应的患者不应服用克立诺尔。在此类患者中已报告了对NSAID的严重，很少致命的过敏/类过敏反应（请参阅警告-过敏/类过敏反应和预防措施-先前存在的哮喘）。

在冠状动脉搭桥术（CABG）手术中，Clinoril禁忌用于围手术期疼痛的治疗（请参阅警告）。

警告

心血管效应

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件，心肌梗塞和中风的风险增加，这可能是致命的。所有NSAID，包括COX-2选择性和非选择性的，都可能具有相似的风险。患有已知CV疾病或CV疾病危险因素的患者可能处于更大的风险中。为了使接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险降至最低，应在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的体征和/或症状，以及如果发生的话应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID确实会增加发生严重胃肠道事件的风险（请参阅GI警告）。

在CABG手术后的前10至14天内，有两项针对COX-2选择性NSAID进行疼痛治疗的大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加（参见禁忌症）。

非甾体抗炎药（包括Clinoril）可导致新发高血压的发作或原有高血压的恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用噻嗪类或loop利尿剂的患者在服用非甾体抗炎药时对这些疗法的反应可能受损。高血压患者应谨慎使用包括Clinoril在内的NSAID。在开始非甾体抗炎药治疗期间和整个治疗过程中应密切监测血压（BP）。

在服用NSAID的某些患者中观察到了液体retention留和水肿。对于有液体retention留或心力衰竭的患者，应谨慎使用Clinoril。

胃肠道疾病–溃疡，出血和穿孔的风险

非甾体抗炎药（包括Clinoril）可引起严重的胃肠道不良反应，包括发炎，出血，溃疡和胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都可以用NSAIDs治疗。只有五分之一的患者在使用NSAID治疗时出现严重的上消化道不良事件是有症状的。由NSAID引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在大约1％的接受3-6个月治疗的患者中，以及大约2-4％的接受了一年治疗的患者中。这些趋势随着使用时间的延长而持续，增加了在治疗过程中的某个时间发生严重胃肠道事件的可能性。但是，即使是短期治疗也并非没有风险。

有溃疡病史或胃肠道出血史的患者应格外小心地使用NSAID。与既没有消化道溃疡病史和/或消化道出血史的患者相比，使用NSAID的患者发生GI出血的风险要高出10倍以上。其他增加了接受NSAID治疗的患者发生GI出血的风险的因素包括同时使用口服皮质类固醇或抗凝剂，NSAID治疗时间更长，吸烟，饮酒，年龄较大以及总体健康状况较差。致命的胃肠道事件的大多数自发报告都发生在老年或虚弱的患者中，因此，在治疗该人群时应格外小心。

为了使接受NSAID治疗的患者发生胃肠道不良事件的潜在风险降至最低，应在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。在NSAID治疗期间，患者和医师应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状，如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始进行其他评估和治疗。这应包括终止NSAID直至排除严重的胃肠道不良事件。对于高危患者，应考虑不涉及NSAID的替代疗法。

肝功能

除涉及肝脏的超敏反应外，在某些患者中，该发现与胆汁淤积性肝炎的发现一致（请参阅警告，超敏反应）。与其他非甾体类抗炎药一样，多达15％的服用包括Clinoril在内的NSAID的患者可能会出现一种或多种肝试验的临界升高，而没有任何其他体征和症状。这些实验室异常可能会发展，可能基本保持不变，或者在继续治疗后可能是短暂的。 SGPT（ALT）测试可能是肝功能异常的最敏感指标。在少于1％的对照临床试验中，有意义的SGPT或SGOT（AST）升高（是正常上限的3倍）。在NSAIDs的临床试验中，约1％的患者报告ALT或AST明显升高（约为正常上限的三倍或更多倍）。此外，极少有发生严重肝反应的病例，包括黄疸病和致命性暴发性肝炎，肝坏死和肝功能衰竭，其中一些具有致命的后果。

有症状和/或体征提示肝功能不全的患者，或发生肝功能异常的患者，应接受氯诺瑞尔治疗，以评估是否出现更严重的肝反应。尽管上述反应很少见，但如果异常肝试验持续或恶化，如果出现与肝病相符的临床体征和症状，或出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），则应停止使用克诺瑞尔。

在使用克力诺利的临床试验中，每天服用600毫克剂量与轻度肝试验异常的发生率增加相关（有关最大剂量建议，请参见剂量和用法）。

肾功能

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，非甾体类抗炎药的给药可能导致前列腺素形成的剂量依赖性减少，其次是肾血流的减少，这可能导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应风险最大的患者是那些肾功能受损，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂的患者，体力衰竭的患者和老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

晚期肾脏疾病

对照临床研究尚无任何有关Clinoril在晚期肾脏疾病患者中使用的信息。因此，不建议在这些患有晚期肾脏疾病的患者中使用克力诺利治疗。如果必须开始克林诺利疗法，建议密切监测患者的肾功能。

过敏/类过敏反应

与其他非甾体抗炎药一样，在未曾已知先后暴露于Clinoril的患者中可能发生过敏/类过敏反应。阿司匹林三联症患者不宜服用克立诺尔。这种症状复合物通常发生在患有鼻炎或无鼻息肉的哮喘患者中，或在服用阿司匹林或其他NSAID后表现出严重的，潜在的致命性支气管痉挛（请参见禁忌症和预防措施-先前存在的哮喘）。如果发生过敏/类过敏反应，应寻求紧急帮助。

皮肤反应

非甾体抗炎药（包括Clinoril）可引起严重的皮肤不良事件，例如剥脱性皮炎，史蒂文斯－约翰逊综合症（SJS）和中毒表皮坏死症（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。应告知患者严重皮肤表现的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他超敏反应时应停止使用该药物。

过敏症

在用克力诺利治疗期间，很少有发烧和其他超敏反应的证据（见不良反应），包括一项或多项肝功能检查异常和严重的皮肤反应。这些患者中已经发生死亡。伴有或不伴发烧的肝炎，黄疸或两者兼有，通常可在治疗的前一到三个月内发生。每当使用克力诺利治疗的患者出现无法解释的发热，皮疹或其他皮肤病学反应或体质症状时，都应考虑确定肝功能。如果发生无法解释的发烧或其他超敏反应迹象，应停止用克力诺利治疗。 Clinoril引起的体温升高和肝功能异常在停药后已恢复正常。此类患者不应重新使用克力诺利。

怀孕

与其他非甾体抗炎药一样，在妊娠晚期，应避免使用克力诺利，因为它可能导致动脉导管过早闭合。

预防措施

一般

Clinoril不能替代皮质类固醇或治疗皮质类固醇不足。皮质类固醇激素的突然停用可能导致疾病恶化。如果决定中止皮质类固醇激素治疗，则长期接受皮质类固醇激素治疗的患者应逐渐降低其治疗剂量。

Clinoril在减少发烧和炎症方面的药理活性可能会削弱这些诊断信号在检测假定的非传染性，疼痛性疾病并发症中的效用。

血液学影响

有时在接受NSAID的患者（包括Clinoril）中会出现贫血。这可能是由于体液retention留，隐匿性或胃肠道失血或由于对红细胞生成作用的描述不完整所致。长期接受NSAIDs治疗的患者（包括Clinoril）应检查其血红蛋白或血细胞比容是否显示出任何贫血迹象或症状。

NSAIDs抑制血小板凝集，并已显示可延长某些患者的出血时间。与阿司匹林不同，它们对血小板功能的影响在数量上较少，持续时间较短且可逆。接受克力诺利治疗的患者可能会因血小板功能改变而受到不利影响，例如患有凝血功能障碍的患者或接受抗凝剂的患者，应予以认真监测。

已有的哮喘

哮喘患者可能患有阿司匹林敏感性哮喘。在对阿司匹林敏感的哮喘患者中使用阿司匹林会引起严重的支气管痉挛，可能致命。由于在此类对阿司匹林敏感的患者中已报告阿司匹林与其他非甾体类抗炎药之间存在交叉反应，包括支气管痉挛，因此不应向具有这种阿司匹林敏感性的患者服用克力诺利，并应谨慎使用已有的哮喘。

肾结石

舒林酸代谢产物很少与其他结石成分一起作为肾结石的主要或次要成分报道。有肾结石病史的患者应谨慎使用克力诺利，并且在接受克力诺利时应保持水分充足。

胰腺炎

据报道，接受克利诺利治疗的患者患有胰腺炎（见不良反应）。如果怀疑患有胰腺炎，应停止使用该药物而不要重新开始，应进行支持性药物治疗，并通过适当的实验室研究（例如血清和尿液淀粉酶，淀粉酶/肌酐清除率，电解质，血清钙，葡萄糖，脂肪酶）密切监测患者等）。寻找其他引起胰腺炎的原因以及应模仿胰腺炎的那些条件。

视觉效果

由于有报道称使用非甾体类抗炎药会对眼睛造成不良影响，因此建议在用克力诺利治疗期间出现眼部不适的患者进行眼科研究。

肝功能不全

在肝功能不佳的患者中，硫化物和砜代谢物的循环水平可能会延迟，升高和延长。应密切监测此类患者；可能需要减少每日剂量。

SLE和混合性结缔组织病

在患有系统性红斑狼疮（SLE）和混合性结缔组织疾病的患者中，无菌性脑膜炎的风险可能会增加（请参阅“不良反应” ）。

给患者的信息

在开始使用NSAID治疗之前以及在正在进行的治疗期间应定期将以下信息告知患者。还应鼓励患者阅读每份处方随附的《 NSAID药物治疗指南》。

1. 像其他非甾体抗炎药一样，克林诺利可能引起严重的心血管副作用，例如心梗或中风，这可能导致住院甚至死亡。尽管可能发生严重的CV事件而没有任何警告症状，但患者应警惕胸痛，呼吸急促，无力，言语不清的体征和症状，并在观察任何指示性体征或症状时应寻求医疗建议。应告知患者该随访的重要性（请参阅“警告，心血管效应” ）。
2. 像其他非甾体抗炎药一样，克林诺利可引起胃肠道不适，很少会引起严重的胃肠道副作用，例如溃疡和出血，这可能导致住院甚至死亡。尽管严重的胃肠道溃疡和出血可在没有任何警告症状的情况下发生，但患者应警惕溃疡和出血的体征和症状，并在观察到任何指示性体征或症状（包括上腹痛，消化不良，黑便和呕血）时应征询医疗意见。应告知患者此随访的重要性（请参阅警告，胃肠道疾病–溃疡，出血和穿孔的风险）。
3. 像其他非甾体抗炎药一样，克力诺利可引起严重的皮肤副作用，例如剥脱性皮炎，SJS和TEN，可能导致住院甚至死亡。尽管可能会发生严重的皮肤反应，而无须事先警告，但患者应警惕皮疹和水疱，发烧或其他超敏反应迹象（例如瘙痒）的体征和症状，并在观察任何指示性体征或症状时应寻求医疗建议。如果患者出现任何类型的皮疹，应建议患者立即停药，并尽快与医生联系。
4. 患者应立即向医生报告原因不明的体重增加或水肿的体征或症状。
5. 应告知患者肝毒性的警告体征和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果发生这些情况，应指导患者停止治疗并立即就医。
6. 应告知患者过敏性/类过敏反应的体征（例如呼吸困难，脸部或喉咙肿胀）。如果发生这些情况，应指导患者立即寻求紧急帮助（请参阅警告）。
7. 与其他非甾体抗炎药一样，在妊娠晚期，应避免使用克力诺利，因为它可能导致动脉导管过早闭合。

实验室测试

由于严重的胃肠道溃疡和出血可能会在没有警告症状的情况下发生，因此医生应监测胃肠道出血的体征或症状。长期接受NSAID治疗的患者应定期检查其CBC和化学概况。如果出现与肝脏或肾脏疾病相符的临床体征和症状，出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），或者如果异常肝试验持续或恶化，则应停止克立诺尔治疗。

药物相互作用

报告表明，NSAIDs可能会削弱ACE抑制剂和血管紧张素II拮抗剂的降压作用。在同时服用NSAIDs和ACE抑制剂或血管紧张素II拮抗剂的患者中，应考虑这些相互作用。在某些肾功能受损的患者（例如，老年患者或体力衰竭的患者，包括利尿剂治疗的患者）正在接受非甾体类抗炎药的治疗，需同时使用NSAID和ACE-抑制剂或血管紧张素II拮抗剂可能导致肾功能进一步恶化，包括可能的急性肾衰竭，通常是可逆的。 Therefore, monitor renal function periodically in patients receiving ACEIs or AIIAs and NSAIDs in combination therapy.

Acetaminophen had no effect on the plasma levels of sulindac or its sulfide metabolite.

The concomitant administration of aspirin with sulindac significantly depressed the plasma levels of the active sulfide metabolite. A double-blind study compared the safety and efficacy of Clinoril 300 or 400 mg daily given alone or with aspirin 2.4 g/day for the treatment of osteoarthritis. The addition of aspirin did not alter the types of clinical or laboratory adverse experiences for Clinoril; however, the combination showed an increase in the incidence of gastrointestinal adverse experiences. Since the addition of aspirin did not have a favorable effect on the therapeutic response to Clinoril, the combination is not recommended.

Administration of non-steroidal anti-inflammatory drugs concomitantly with cyclosporine has been associated with an increase in cyclosporine-induced toxicity, possibly due to decreased synthesis of renal prostacyclin. NSAIDs should be used with caution in patients taking cyclosporine, and renal function should be carefully monitored.

The concomitant administration of Clinoril and diflunisal in normal volunteers resulted in lowering of the plasma levels of the active sulindac sulfide metabolite by approximately one-third.

Clinical studies, as well as post marketing observations, have shown that Clinoril can reduce the natriuretic effect of furosemide and thiazides in some patients. This response has been attributed to inhibition of renal prostaglandin synthesis. During concomitant therapy with NSAIDs, the patient should be observed closely for signs of renal failure (see WARNINGS, Renal Effects ), as well as to assure diuretic efficacy.

DMSO should not be used with sulindac. Concomitant administration has been reported to reduce the plasma levels of the active sulfide metabolite and potentially reduce efficacy. In addition, this combination has been reported to cause peripheral neuropathy.

非甾体抗炎药使血浆锂水平升高，肾锂清除率降低。平均最低锂浓度增加15％，肾清除率降低约20％。这些作用归因于NSAID对肾前列腺素合成的抑制。 Thus, when NSAIDs and lithium are administered concurrently, subjects should be observed carefully for signs of lithium toxicity.

据报道，NSAID可竞争性抑制兔子肾脏切片中甲氨蝶呤的积累。这可能表明它们可以增强甲氨蝶呤的毒性。 Caution should be used when NSAIDs are administered concomitantly with methotrexate.

The concomitant use of Clinoril with other NSAIDs is not recommended due to the increased possibility of gastrointestinal toxicity, with little or no increase in efficacy.

Although sulindac and its sulfide metabolite are highly bound to protein, studies in which Clinoril was given at a dose of 400 mg daily have shown no clinically significant interaction with oral anticoagulants. However, patients should be monitored carefully until it is certain that no change in their anticoagulant dosage is required. Special attention should be paid to patients taking higher doses than those recommended and to patients with renal impairment or other metabolic defects that might increase sulindac blood levels. The effects of warfarin and NSAIDs on GI bleeding are synergistic, such that users of both drugs together have a risk of serious GI bleeding higher than users of either drug alone.

Although sulindac and its sulfide metabolite are highly bound to protein, studies in which Clinoril was given at a dose of 400 mg daily, have shown no clinically significant interaction with oral hypoglycemic agents. However, patients should be monitored carefully until it is certain that no change in their hypoglycemic dosage is required. Special attention should be paid to patients taking higher doses than those recommended and to patients with renal impairment or other metabolic defects that might increase sulindac blood levels.

Probenecid given concomitantly with sulindac had only a slight effect on plasma sulfide levels, while plasma levels of sulindac and sulfone were increased. Sulindac was shown to produce a modest reduction in the uricosuric action of probenecid, which probably is not significant under most circumstances.

Propoxyphene hydrochloride had no effect on the plasma levels of sulindac or its sulfide metabolite.

怀孕

Reproductive studies conducted in rats and rabbits have not demonstrated evidence of developmental abnormalities. However, animal reproduction studies are not always predictive of human response.没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。 Clinoril should be used in pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Because of the known effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the fetal cardiovascular system (closure of ductus arteriosus), use during pregnancy (particularly late pregnancy) should be avoided.

The known effects of drugs of this class on the human fetus during the third trimester of pregnancy include: constriction of the ductus arteriosus prenatally, tricuspid incompetence, and pulmonary hypertension; non-closure of the ductus arteriosus postnatally which may be resistant to medical management; myocardial degenerative changes, platelet dysfunction with resultant bleeding, intracranial bleeding, renal dysfunction or failure, renal injury/dysgenesis which may result in prolonged or permanent renal failure, oligohydramnios, gastrointestinal bleeding or perforation, and increased risk of necrotizing enterocolitis.

In reproduction studies in the rat, a decrease in average fetal weight and an increase in numbers of dead pups were observed on the first day of the postpartum period at dosage levels of 20 and 40 mg/kg/day (2½ and 5 times the usual maximum daily dose in humans), although there was no adverse effect on the survival and growth during the remainder of the postpartum period. Clinoril prolongs the duration of gestation in rats, as do other compounds of this class. Visceral and skeletal malformations observed in low incidence among rabbits in some teratology studies did not occur at the same dosage levels in repeat studies, nor at a higher dosage level in the same species.

人工与分娩

In rat studies with NSAIDs, as with other drugs known to inhibit prostaglandin synthesis, an increased incidence of dystocia, delayed parturition, and decreased pup survival occurred. The effects of Clinoril on labor and delivery in pregnant women are unknown.

护理母亲

It is not known whether this drug is excreted in human milk; however, it is secreted in the milk of lactating rats. Because many drugs are excreted in human-milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from Clinoril, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

As with any NSAID, caution should be exercised in treating the elderly (65 years and older) since advancing age appears to increase the possibility of adverse reactions. Elderly patients seem to tolerate ulceration or bleeding less well than other individuals and many spontaneous reports of fatal GI events are in this population (see WARNINGS, Gastrointestinal Effects – Risk of Ulceration, Bleeding, and Perforation ).

Clinoril is known to be substantially excreted by the kidney and the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection and it may be useful to monitor renal function (see WARNINGS, Renal Effects ).

不良反应

The following adverse reactions were reported in clinical trials or have been reported since the drug was marketed. The probability exists of a causal relationship between Clinoril and these adverse reactions. The adverse reactions which have been observed in clinical trials encompass observations in 1,865 patients, including 232 observed for at least 48 weeks.

Incidence Greater Than 1%

胃肠道

The most frequent types of adverse reactions occurring with Clinoril are gastrointestinal; these include gastrointestinal pain (10%), dyspepsia 3 , nausea 3 with or without vomiting, diarrhea 3 , constipation 3 , flatulence, anorexia and gastrointestinal cramps.

Dermatologic

Rash 3 , pruritus.

中枢神经系统

Dizziness 3 , headache 3 , nervousness.

特殊感官

Tinnitus.

杂

Edema (see WARNINGS ).

Incidence Less Than 1 in 100

胃肠道

Gastritis, gastroenteritis or colitis. Peptic ulcer and gastrointestinal bleeding have been reported. GI perforation and intestinal strictures (diaphragms) have been reported rarely.

Liver function abnormalities; jaundice, sometimes with fever; cholestasis; hepatitis; hepatic failure.

There have been rare reports of sulindac metabolites in common bile duct "sludge" and in biliary calculi in patients with symptoms of cholecystitis who underwent a cholecystectomy.

Pancreatitis (see PRECAUTIONS ).

Ageusia; glossitis.

Dermatologic

Stomatitis, sore or dry mucous membranes, alopecia, photosensitivity.

Erythema multiforme, toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and exfoliative dermatitis have been reported.

心血管的

Congestive heart failure, especially in patients with marginal cardiac function; palpitation; hypertension.

Hematologic

Thrombocytopenia; ecchymosis; purpura;白细胞减少症粒细胞缺乏症neutropenia; bone marrow depression, including aplastic anemia;溶血性贫血increased prothrombin time in patients on oral anticoagulants (see PRECAUTIONS ).

Genitourinary

Urine discoloration; dysuria; vaginal bleeding; hematuria; proteinuria; crystalluria; renal impairment, including renal failure; interstitial nephritis; nephrotic syndrome.

Renal calculi containing sulindac metabolites have been observed rarely.

新陈代谢

Hyperkalemia.

肌肉骨骼

肌肉无力。

精神科

Depression; psychic disturbances including acute psychosis.

神经系统

Vertigo; insomnia; somnolence; paresthesia; convulsions;昏厥; aseptic meningitis (especially in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) and mixed connective tissue disease, see PRECAUTIONS ).

特殊感官

Blurred vision; visual disturbances;听力下降； metallic or bitter taste.

呼吸道

Epistaxis.

过敏反应

Anaphylaxis; angioneurotic edema;荨麻疹; bronchial spasm; dyspnea.

Hypersensitivity vasculitis.

A potentially fatal apparent hypersensitivity syndrome has been reported. This syndrome may include constitutional symptoms (fever, chills, diaphoresis, flushing), cutaneous findings (rash or other dermatologic reactions — see above), conjunctivitis, involvement of major organs (changes in liver function including hepatic failure, jaundice, pancreatitis, pneumonitis with or without pleural effusion, leukopenia, leukocytosis, eosinophilia, disseminated intravascular coagulation, anemia, renal impairment, including renal failure), and other less specific findings (adenitis, arthralgia, arthritis, myalgia, fatigue, malaise, hypotension, chest pain, tachycardia).

Causal Relationship Unknown

A rare occurrence of fulminant necrotizing fasciitis, particularly in association with Group A β-hemolytic streptococcus, has been described in persons treated with non-steroidal anti-inflammatory agents, sometimes with fatal outcome (see also PRECAUTIONS, General ).

Other reactions have been reported in clinical trials or since the drug was marketed, but occurred under circumstances where a causal relationship could not be established. However, in these rarely reported events, that possibility cannot be excluded. Therefore, these observations are listed to serve as alerting information to physicians.

心血管的

Arrhythmia.

新陈代谢

Hyperglycemia.

神经系统

Neuritis.

特殊感官

Disturbances of the retina and its vasculature.

杂

Gynecomastia.

3

Incidence between 3% and 9%. Those reactions occurring in 1% to 3% of patients are not marked with an asterisk.

MANAGEMENT OF OVERDOSAGE

Cases of overdosage have been reported and rarely, deaths have occurred. The following signs and symptoms may be observed following overdosage: stupor, coma, diminished urine output and hypotension.

In the event of overdosage, the stomach should be emptied by inducing vomiting or by gastric lavage, and the patient carefully observed and given symptomatic and supportive treatment.

Animal studies show that absorption is decreased by the prompt administration of activated charcoal and excretion is enhanced by alkalinization of the urine.

剂量和给药

Carefully consider the potential benefits and risks of Clinoril and other treatment options before deciding to use Clinoril. Use the lowest effective dose for the shortest duration consistent with individual patient treatment goals (see WARNINGS ).

After observing the response to initial therapy with Clinoril, the dose and frequency should be adjusted to suit an individual patient's needs.

Clinoril should be administered orally twice a day with food. The maximum dosage is 400 mg per day. Dosages above 400 mg per day are not recommended.

In osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and ankylosing spondylitis, the recommended starting dosage is 150 mg twice a day. The dosage may be lowered or raised depending on the response.

A prompt response (within one week) can be expected in about one-half of patients with osteoarthritis, ankylosing spondylitis, and rheumatoid arthritis. Others may require longer to respond.

In acute painful shoulder (acute subacromial bursitis/supraspinatus tendinitis) and acute gouty arthritis, the recommended dosage is 200 mg twice a day. After a satisfactory response has been achieved, the dosage may be reduced according to the response. In acute painful shoulder, therapy for 7-14 days is usually adequate. In acute gouty arthritis, therapy for 7 days is usually adequate.

供应方式

No. 3353X — Tablets Clinoril 200 mg are bright yellow, hexagon-shaped, compressed tablets, one side full scored, the other side half scored and debossed MSD 942. They are supplied as follows:

NDC 0006-0942-68 in bottles of 100.

存储

Store in a well-closed container at room temperature 15-30ºC (59-86ºF).

仅接收

制造用于：

MERCK＆CO。，INC。，怀特豪斯站，美国新泽西州08889

By:

MERCK SHARP & DOHME Pty., Ltd.
South Granville, NSW, Australia 2142.

Issued July 2010

美国印刷

9676108

MEDICATION GUIDE FOR NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS (NSAIDs)

( See the end of this Medication Guide for a list of prescription NSAID medicines .)
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What is the most important information I should know about medicines called Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs)?

NSAID medicines may increase the chance of a heart attack or stroke that can lead to death. This chance increases:

• with longer use of NSAID medicines
• in people who have heart disease

NSAID medicines should never be used right before or after a heart surgery called a “coronary artery bypass graft (CABG).”

NSAID medicines can cause ulcers and bleeding in the stomach and intestines at any time during treatment.

Ulcers and bleeding:

• can happen without warning symptoms
• may cause death

The chance of a person getting an ulcer or bleeding increases with:

• taking medicines called “corticosteroids” and “anticoagulants”
• longer use
• 抽烟
• 饮酒
• 年龄较大
• having poor health

NSAID medicines should only be used:

• 完全按照规定
• 以可能的最低剂量进行治疗
• 在最短的时间内

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What are Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs)?

NSAID medicines are used to treat pain and redness, swelling, and heat (inflammation) from medical conditions such as:

• different types of arthritis
• menstrual cramps and other types of short-term pain

Who should not take a Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug (NSAID)?

Do not take an NSAID medicine:

• if you had an asthma attack, hives, or other allergic reaction with aspirin or any other NSAID medicine
• for pain right before or after heart bypass surgery

Tell your healthcare provider:

• about all of your medical conditions.
• about all of the medicines you take.非甾体抗炎药和其他药物可能相互作用，并引起严重的副作用。 Keep a list of your medicines to show to your healthcare provider and pharmacist.
• if you are pregnant. NSAID medicines should not be used by pregnant women late in their pregnancy.
• if you are breastfeeding. Talk to your doctor.

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