盐酸可卡因鼻溶液

盐酸可卡因鼻腔溶液的适应症和用法

当在成人鼻腔上或通过成人鼻腔进行诊断程序和手术时，可卡因盐酸盐鼻腔溶液可用于诱导粘膜局部麻醉。

盐酸可卡因鼻溶液的剂量和给药

重要剂量和管理说明

• 盐酸可卡因鼻溶液仅供鼻内使用。
• 请勿将盐酸可卡因鼻腔溶液涂在受损的鼻粘膜上。

成人剂量推荐

盐酸可卡因鼻腔溶液的推荐剂量是在每个鼻腔中放入两片浸透的棉状棉签，相当于每个棉签含40 mg盐酸可卡因，四个棉签的总剂量为160 mg。

任何一种手术或手术的总剂量不应超过160 mg或3 mg / kg盐酸可卡因。

与盐酸可卡因鼻腔溶液一起使用的棉絮状棉签的推荐尺寸为1.3厘米×4厘米（另售）。

盐酸可卡因鼻用溶液剂的制备与给药

将一瓶4 mL（160 mg）盐酸可卡因鼻腔溶液的全部内容物倒入一个小容器中。浸入四根棉絮，直到溶液完全吸收。

浸泡后，在每个鼻腔中隔着隔垫放置两个棉签。

将质押物留在原位长达20分钟。删除誓言并继续执行该过程。根据CII产品的机构程序，丢弃质押品并处置解决方案中任何未使用的部分。

剂型和优势

盐酸可卡因鼻腔溶液以4％的溶液形式提供，为160 mg / 4 mL（40 mg / mL），相当于142.4 mg / 4 mL（35.6 mg / mL）可卡因游离碱，是一种透明的绿色溶液在一次性瓶中。

禁忌症

已知对盐酸可卡因，其他基于酯的麻醉剂或产品中任何其他成分过敏的患者禁忌使用盐酸可卡因鼻溶液。

警告和注意事项

滥用和依赖的可能性

包括盐酸可卡因在内的中枢神经系统（CNS）兴奋剂具有很高的滥用和依赖性的可能性[见药物滥用和依赖性（9.2，9.3）] 。

癫痫发作

据文献报道，可卡因盐酸盐可降低惊厥阈。有癫痫病史的患者或先前有脑电图（EEG）异常但无癫痫发作的患者的风险可能更高，但已有无癫痫病史或脑电图证据的患者报道。监视患者的癫痫发作。

血压和心率增加

如文献报道，盐酸可卡因引起所观察到的血压和心率增加。在使用可卡因盐酸盐鼻腔溶液进行的3期临床研究中，去除棉絮后60分钟或更长时间观察到血压和心率升高。服用盐酸可卡因鼻腔溶液后监测生命体征变化，包括心律和心律。

在近期或活跃的高血压不受控制，不稳定的心绞痛，心肌梗塞，冠状动脉疾病或充血性心力衰竭患者中，避免使用盐酸可卡因鼻溶液。避免在盐酸可卡因鼻腔溶液中使用其他血管收缩剂，例如肾上腺素或去氧肾上腺素。如果不可避免地同时使用，则可能需要延长生命体征和ECG监测[见药物相互作用（7）]。

毒理学筛查

给药后长达一周，血浆中可卡因盐酸盐鼻腔溶液中的可卡因盐酸盐可被检测到。给药后超过一星期，可卡因盐酸盐及其代谢产物可能会在尿毒理学筛查中被发现。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

已在4项1期研究和1项3期研究中对盐酸可卡因鼻溶液进行了评估，其中包括647名接受单次鼻内局部给药160 mg剂量（四次）的成人可卡因盐酸盐鼻溶液。这项随机，双盲，对照的3期研究是在接受诊断程序并通过鼻腔粘膜或通过鼻腔进行手术的成年患者中进行的，其中278人接受了盐酸可卡因鼻腔溶液（4％溶液），其中275人接受了盐酸可卡因溶液8％，95例接受安慰剂。给药后最多7天评估安全性。

在第3期研究中使用盐酸可卡因鼻溶液（4％溶液）发生的最常见的不良反应（> 1名患者）为头痛和鼻epi。头痛有两个严重的不良反应（表1）。

在3期临床研究中，未报告因不良事件，严重不良事件或死亡而提前终止治疗的情况。

药物相互作用

双硫仑

已发表的文献报道，在急性鼻腔给予可卡因后，双硫仑治疗使血浆可卡因的暴露量增加了几倍，包括AUC和C max 。其他文献报道，在静脉内注射可卡因后，双硫仑的共同给药可使血浆可卡因的AUC升高几倍[见临床药理学（12.3）] 。

服用双硫仑的患者应避免使用盐酸可卡因鼻溶液。考虑使用其他局部麻醉剂。

肾上腺素，去氧肾上腺素

在鼻腔和鼻窦手术中同时给予鼻内可卡因与肾上腺素和去氧肾上腺素并用后，心肌缺血，心肌梗塞和室性心律失常的已发表文献已有报道。

在鼻腔和鼻窦手术期间，避免将其他血管收缩剂（例如肾上腺素和去氧肾上腺素）与可卡因盐酸盐鼻液一起使用。如果不可避免地同时使用，则可能需要延长生命体征和ECG监测[见警告和注意事项（5.3）] 。

血浆胆碱酯酶（pseudocholinesterase）的抑制剂

可卡因在文献中已被描述为主要通过非酶酯水解和肝羧酸酯酶以及血浆胆碱酯酶，肝羧酸酯酶和CYP3A4代谢和失活[见临床药理学（12.3）] 。尚未研究可卡因盐酸盐鼻腔溶液在血浆胆碱酯酶活性降低的患者中的药代动力学。

长期服用某些单胺氧化酶抑制剂，口服避孕药或糖皮质激素可能会降低血浆胆碱酯酶活性。也可以通过使用不可逆的血浆胆碱酯酶抑制剂（例如，硫代硫酸盐，有机磷酸酯杀虫剂和某些抗肿瘤药）来减轻这种情况。服用可卡因盐酸盐鼻用溶液后，血浆胆碱酯酶（pseudocholinesterase）活性降低的患者的清除率降低，血浆可卡因暴露增加。

由于可卡因被多种酶代谢，血浆胆碱酯酶活性降低对可卡因暴露的影响可能是有限的。血浆胆碱酯酶减少的患者无需调整可卡因盐酸盐鼻用溶液的剂量。监测血浆胆碱酯酶活性降低的患者是否出现不良反应，例如头痛，鼻st和与临床相关的心率或血压升高。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无关于孕妇使用盐酸可卡因鼻腔用药溶液以形成不良发展结局的药物相关风险分析的基础的可用数据。在怀孕期间患有慢性可卡因的妇女中已观察到不良的母体和胎儿/新生儿结局（见数据） 。

在已发表的动物繁殖研究中，妊娠期给予怀孕雌性可卡因的小鼠体内隐睾症，肾积水，出血，脑积水，left裂，延迟骨化和肢体异常是人类参考剂量（HRD）1.7倍（58毫克），基于体表面积和产生的死亡率，胎儿水肿和微弱脑病，是基于体表面积的HRD的8.3倍以上。

在小鼠的器官发生过程中，静脉内注射单剂量的可卡因会产生隐睾症，失语症，脑电图和基于小鼠体表面积的HRD 1.7倍的骨化延迟。在大鼠中，腹膜内注射单剂量可卡因可产生水肿性胎儿，出血和四肢缺陷，是基于体表面积的6.7倍HRD （参见数据） 。根据动物数据，告知孕妇胎儿的潜在危险。

所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

人数据

目前尚无关于孕妇使用鼻内可卡因盐酸盐溶液告知与药物相关的风险不利发育结局的数据。有公开的数据描述了怀孕期间慢性可卡因滥用妇女的不良发育结果。在控制混杂变量后，已发表的病例对照研究和观察性研究检查了子宫内可卡因暴露对胎儿生长参数的影响，与非药物滥用人群相比，发现暴露与胎儿生长减少有关。大量关于怀孕期间患有慢性可卡因的妇女的研究发表的数据与其他发育结果不一致。

控制多药使用（大麻，烟酒，烟草）和生活方式因素的前瞻性研究尚未证明可卡因滥用与特定的主要或次要胎儿异常或其他形式的胎儿伤害（早产，死产，流产，低出生体重，头围减少或胎盘早剥）。

这些关于怀孕期间慢性虐待的研究结果对单个局部暴露的适用性有限。

动物资料

尚未对鼻内可卡因盐酸盐进行正式的动物繁殖和发育研究。但是，已发表的文献报道了可卡因的生殖和发育研究。以下已发表研究的暴露幅度基于使用58 mg的人体参考剂量（HRD）进行的体表面积转换，这是估计从人体吸收的160 mg人体最大推荐剂量的36％。

从妊娠第6天到第15天对怀孕的小鼠静脉注射20 mg / kg /天的可卡因（HRD的1.7倍），观察到脑出血，脑积水，肢体异常和股骨骨化不完全。 。

在另一项静脉研究中，据报道，从妊娠第9天到第12天，给怀孕的小鼠服用20 mg / kg /天的可卡因（1.7倍于HRD）时，骨化不全（胸骨和枕骨上），脑积水，肾积水和隐睾症没有报道。在每天服用10毫克/千克/天的可卡因后观察到这些激素（是HRD的0.84倍）。没有观察到母体毒性。

从妊娠第6天到第10天到第10天到第5天到第10天到第10天到怀孕的女性。这些不良发现以20 mg / kg /天的剂量（HRD的1.7倍）不存在。没有发现母体毒性的证据。

据报道，在妊娠第7天至第12天之间，对怀孕的小鼠皮下注射60 mg / kg可卡因（是HRD的5倍）后，据报道出现了自发性，隐睾症，肾积水，无眼症和延迟骨化。此外，在该剂量下观察到内脏畸形，包括肢体异常，脑和腹腔内出血。在该剂量下未观察到明显的母体毒性。

在妊娠第7天到第19天皮下注射可卡因的孕妇（40-90 mg / kg /天），剂量大于60 mg / kg /天时，观察到胎儿和孕产妇死亡率和体重降低的剂量依赖性增加（是HRD的10倍）。在可卡因处理的产仔中，HRD的10倍观察到胎儿水肿和出血，HRD的15倍时观察到微弱。 50 mg / kg /天（HRD的8.3倍）后未观察到不良反应。

在另一项大鼠研究中，从妊娠第8天到第60天，腹腔注射可卡因60 mg / kg /天（HRD的10倍），观察到胎儿和产妇死亡，胎儿体重减少，水肿胎儿以及and裂和肥大心室的单发发生。 12.每天50 mg / kg /天（HRD的8.3倍）未观察到对胎儿和母体毒性的不利影响。

在妊娠第9至19天单次注射可卡因剂量为50 mg / kg /天或更高（HRD的8.3倍）后，仅评估外部畸形时观察到出血和水肿。在妊娠第16天时，以高于70 mg / kg /天的剂量吸收会增加吸收（是HRD的12倍），在40 mg / kg剂量（是HRD的6.7倍）时，没有不良反应的报道。

在已发表的大鼠研究中，在没有母体毒性的情况下，产前给予可卡因会使幼犬活动减退，并产生异常的野外活动（HRD的5倍）和联想学习的缺陷（HRD的6.7倍）。在存在母体毒性的情况下（体重和死亡率降低），出生体重降低，幼犬体重增加（HRD的6.7到10倍），静态出生和产后死亡率增加（HRD的13倍）。

一项已发表的研究报告说，从怀孕前开始，每天通过肌肉注射每天三次（TID）每天3次（TID）进行治疗，每周5天，每天对孕妇恒河猴的体重，总体长和子冠周长进行降低，每天三次（TID）期限（HRD的7.5倍）。

在其他已发表的研究中，从孕28天到第五学期，每天接受0.3、1.0或每日肌肉注射剂量高达8.5 mg / kg TID的怀孕恒河猴的后代对身体发育或认知测试没有不利影响。每周的天数（是HRD的0.3、1.0或最多8.6倍）。在这些研究中，在所测试的条件下，没有母体毒性的证据。

在另一项发表的研究中，通过每天两次对孕妇的恒河猴口服可卡因10 mg / kg，从40到GD 102至102 GD（HRD的6.7倍），证明了通过灵长类新生儿行为评估组评估的灵长类婴儿的行为改变。

哺乳期

风险摘要

根据公开文献中的有限病例报告，可卡因在人乳中的浓度差异很大。根据其药理特性，全身性暴露的母乳中可卡因的浓度较高。这些发现是否适用于全身吸收受限的单次局部暴露尚不明确。局部给药盐酸可卡因鼻溶液后，尚无研究评估牛奶中的可卡因浓度。

可卡因在慢性滥用情况下的人母乳中被检测到，根据其理化特性，可卡因在牛奶中的浓度要比母体血液中的浓度高。服用可卡因盐酸盐鼻腔溶液后立即进行母乳喂养可能会导致婴儿血浆浓度约为临床剂量160 mg预期最大孕妇血浆浓度的一半。这种可卡因血浆浓度对婴儿的影响尚不清楚，但是对于母乳喂养的婴儿而言，可卡因的暴露水平没有安全性。

通过母乳摄入可卡因的婴儿发生了不良反应，包括呕吐，腹泻，惊厥，高血压，心动过速，躁动和易怒。对于通过母乳接触可卡因的婴儿的长期影响尚不清楚。没有关于可卡因盐酸盐鼻用溶液对牛奶生产的影响的数据。

由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议哺乳妇女在使用盐酸可卡因鼻腔溶液治疗期间不建议母乳喂养，并在使用盐酸可卡因鼻腔溶液后抽乳并丢弃母乳48小时。

生殖潜力的男性和女性

不孕症

女性

已发表的动物研究表明，可卡因可以改变雌性生殖激素水平，破坏发情周期，并减少排卵，其剂量要少于基于体表面积的HRD [见非临床毒理学（13.1）] 。

儿科用

尚未评估盐酸可卡因鼻溶液在儿童患者（17岁及以下）中的安全性和有效性。

在幼年雄性大鼠中，皮下注射可卡因15 mg / kg超过7天（HRD的2.5倍）会导致睾丸坏死，精子形态异常并降低妊娠率。

老人用

在3期研究的受试者总数中，接受盐酸可卡因鼻腔溶液治疗的受试者中有12.1％为65岁及以上。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验和药代动力学数据[见临床药理学（12.3）]并未发现老年和较年轻患者的反应差异，但某些受试者的敏感性更高。不能排除老年人。

肾功能不全

对于轻度，中度或重度肾功能不全的患者，无需调整盐酸可卡因鼻溶液的剂量[请参见临床药理学（12.3）] 。

肝功能不全

肝功能不全的患者无需调整可卡因盐酸盐鼻用溶液的剂量。监测肝功能不全患者的不良反应，例如头痛，鼻epi和临床上与心率或血压有关的升高，并且在首次给药后的24小时内不要对这些患者再次服用盐酸可卡因鼻溶液[请参阅临床药理学（12.3）] 。

血浆胆碱酯酶活性降低的患者

可卡因在文献中已被描述为主要通过非酶酯水解和肝羧酸酯酶以及血浆胆碱酯酶，肝羧酸酯酶和CYP3A4代谢和失活[见临床药理学（12.3）] 。尚未研究可卡因盐酸盐鼻溶液在血浆胆碱酯酶活性降低的患者中的药代动力学。

血浆胆碱酯酶的遗传异常（例如，非典型血浆胆碱酯酶基因是杂合的或纯合的患者），疾病状况，例如恶性肿瘤，严重的肝脏或肾脏疾病，失代偿性心脏病，感染，烧伤，贫血，消化性溃疡或粘液性水肿或其他生理状态（例如怀孕）可能导致血浆胆碱酯酶活性降低。服用可卡因盐酸盐鼻用溶液后，血浆胆碱酯酶（pseudocholinesterase）活性降低的患者的清除率降低，血浆可卡因暴露增加。

由于可卡因被多种酶代谢，血浆胆碱酯酶活性降低对可卡因暴露的影响可能是有限的。血浆胆碱酯酶减少的患者无需调整可卡因盐酸盐鼻用溶液的剂量。监测血浆胆碱酯酶活性降低的患者是否出现不良反应，例如头痛，鼻st和与临床相关的心率或血压升高。

药物滥用和依赖性

受控物质

盐酸可卡因鼻腔溶液含有可卡因，一种附表II受控物质。

滥用

GOPRELTO含有可卡因，这是一种极有可能被滥用的物质。盐酸可卡因鼻腔溶液可能会被滥用和滥用，从而导致成瘾。盐酸可卡因鼻用溶液也可能出于滥用目的而改道[见警告和注意事项（5.1）] 。

药物滥用是一种处方药物的有意非治疗用途，即使是一次，也能获得有益的心理或生理效果。吸毒成瘾是一类行为，认知和生理现象的集合，这些现象在重复使用药物后会发展，包括：对药物的强烈渴望，难以控制其使用，尽管有有害后果仍坚持使用，对药物给予更高的重视使用比其他活动和义务要宽容，有时甚至是身体上的撤退。物质的药物滥用可能会发生，而不会发展为药物成瘾。 “吸毒”行为在药物滥用症患者中非常普遍。

药物滥用和成瘾是与身体依赖性和耐受性分离且不同的疾病[参见依赖性（9.3）]。卫生保健提供者应意识到，如果没有表示身体依赖性和耐受性的症状，可能会发生虐待和成瘾。

滥用兴奋剂的人可出于滥用目的使用盐酸可卡因鼻溶液。与滥用可卡因有关的不良事件包括欣快，兴奋，易怒，躁动，焦虑，妄想症，意识错乱，头痛，精神病，高血压，中风，癫痫发作，瞳孔扩大，恶心，呕吐和腹痛。鼻内滥用可对鼻孔造成伤害（例如溃疡和隔膜偏斜）。滥用可卡因可导致服药过量，抽搐，神志不清，昏迷和死亡[见剂量过量（10）] 。肠胃外滥用药物通常与传染病的传播有关，例如肝炎和艾滋病毒。

像所有具有滥用潜力的处方药一样，盐酸可卡因鼻腔溶液可以转入非医疗用途，用于非法分销渠道。为了将这些风险降到最低，除了处理受控物质的常规程序外，还应执行有效的会计程序。

依存关系

身体依赖性是由于对重复使用药物作出反应而引起的生理适应而发展起来的一种状态，表现为突然停药或药物剂量明显减少后的戒断症状和体征。盐酸可卡因鼻腔溶液已被批准在诊断程序和手术过程中局部使用，因此不太可能出现身体依赖性和戒断症状。尽管GOPRELTO不适合长期治疗，但反复滥用或滥用本产品可能会导致身体依赖性。

过量

临床试验中未报告过盐酸可卡因鼻腔用药过量的病例。盐酸可卡因溶液8％的血压和心率升高比盐酸可卡因鼻溶液高。

如果剂量过量，请咨询经认证的毒物控制中心（1-800-222-1222），以获取有关过量剂量治疗的最新指导和建议。个别患者对可卡因的反应差异很大。低剂量可能会特发性地出现中毒症状。

文献中报道并基于FDA不良事件报告系统（AERS）数据库中报告的可卡因过量使用与可卡因非法使用有关的表现包括死亡，心脏呼吸骤停，心脏骤停，呼吸骤停，心动过速，心肌梗塞，躁动，攻击性，躁动不安，震颤，反射亢进，快速呼吸，意识错乱，攻击性，幻觉，惊恐状态，高热和横纹肌溶解。疲劳和沮丧通常跟随中枢神经系统的刺激。其他反应包括心律不齐，高血压或低血压，循环衰竭，恶心，呕吐，腹泻和腹部绞痛。致命中毒通常在惊厥和昏迷之前发生。

由于可卡因显着分布于组织中并迅速代谢，因此透析和血液灌注无效。尿液酸化不会明显增强可卡因的消除。

盐酸可卡因鼻溶液说明

用于鼻内使用的盐酸可卡因鼻腔溶液含4％的溶液160 mg / 4 mL（40 mg / mL），相当于142.4 mg / 4 mL（35.6 mg / mL）可卡因游离碱，一种酯类局部麻醉剂。

可卡因盐酸盐的化学名称为（1S，3S，4R，5R）-3-苯甲酰氧基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4​​-羧酸盐酸盐。分子式为C 17 H 21 NO 4 ∙HCl，分子量为339.81。结构式为：

非活性成分为无水柠檬酸，D＆C黄色10号，FD＆C绿色3号，苯甲酸钠和纯净水。

盐酸可卡因鼻溶液-临床药理学

作用机理

盐酸可卡因是酯类的局部麻醉药。盐酸可卡因可逆地阻断钠通道并防止产生动作电位所需的钠电导的瞬时升高，从而防止神经纤维中的传导。

药效学

心脏电生理学

在一项针对24位健康受试者的随机，阳性和安慰剂对照的四期交叉QTc研究中，评估了可卡因盐酸盐鼻溶液对QTc间隔的影响。在单次治疗剂量下，在最高临床相关浓度下未观察到临床相关QTc延长。

药代动力学

吸收性

在4项研究中，已对74名健康成人受试者评估了盐酸可卡因鼻腔溶液的药代动力学。在鼻腔内向每个鼻腔应用两个40 mg的可可粉（160 mg盐酸可卡因总剂量），持续20分钟后，可卡因C max的几何平均值（SD）为43.2（1.73）ng / mL。施用棉絮后，达到血浆峰值浓度（t max ）的中值时间（范围）为0.42（0.25 – 1.75）小时。

分配

可卡因在文献中已被描述为与人血浆蛋白结合的比例约为84 – 92％，主要与α-1-酸糖蛋白（AAG）和白蛋白结合。

在使用盐酸可卡因鼻腔溶液的研究中，鼻内给药后可卡因的表观分布体积（Vd / F）为3,877±1,266L。

消除

代谢

可卡因在文献中已被描述为主要通过非酶酯水解和肝羧酸酯酶1形成苯甲酰芽子碱（BE），并通过血浆胆碱酯酶和肝羧酸酯酶2形成芽子碱甲酯（EME）进行代谢和失活。在人肝微粒体中，可卡因经历CYP3A4介导的N-去甲基化作用，生成次要代谢产物诺可卡因，该药具有药理活性。

排泄

在文献中已描述可卡因主要通过生物转化为非活性代谢物BE和EME消除。少于10％的剂量从尿中原样排泄。 BE和EME都主要由肾脏排泄。

在使用盐酸可卡因鼻腔溶液的研究中，可卡因，BE和EME的0-32小时尿回收率（以剂量百分比计）分别约为0.1％，2.0％和1.0％。可卡因的平均消除半衰期为1.0至1.7小时；在更长的血浆采样时间（32小时）和高度灵敏的测定条件下，在极低的血浆浓度下观察到的平均半衰期值为5.0至8.0小时。

鼻内注射盐酸可卡因鼻溶液（CL / F）后可卡因的表观清除率为3096±1276 L / h。

特定人群

在使用可卡因盐酸盐鼻腔溶液的研究中，女性的可卡因暴露量（即C max ，AUC last和AUC inf ）比男性略高，而男性和女性的t max和半衰期相似。盐酸可卡因鼻溶液的药代动力学不受年龄或体重的影响。

肾功能不全

在可卡因盐酸盐鼻腔溶液对正常和严重肾功能不全的受试者（eGFR 15-29 mL / min / 1.73 m 2 ）进行的药代动力学研究中，与正常人相比，严重肾功能不全的受试者的平均AUC和C max略高肾功能和清除率略低[见在特定人群中使用（8.6）]。

肝功能不全

在可卡因盐酸盐鼻腔溶液对正常，Child-Pugh B级和Child-Pugh C级肝功能不全患者的药代动力学研究中，肝功能损害对可卡因C max的影响最小。在中度受损的受试者（n = 9）中，AUC增加了两倍以上（正常受试者为79.2 ng.h / mL，而Child-Pugh B级受试者为225 ng.h / mL），清除率降低了减少一半以上（Child-Pugh B级受试者正常为629 L / h，为1735 L / h）。在严重受损的受试者（n = 3）中，AUC增加了百分之八十（正常受试者为79.2 ng.h / mL，而C级Child-Pugh儿童为142 ng.h / mL），清除率降低了一半（ Child-Pugh C级受试者中的正常水平为1735 L / h，正常情况下为959 L / h） （请参阅在特定人群中使用（8.7））。

药物相互作用研究

在使用人肝微粒体的体外研究中发现可卡因是CYP2D6抑制剂。体外转运蛋白抑制研究还发现可卡因是OCT2的抑制剂。然而，预期从治疗剂量的盐酸可卡因鼻溶液产生的可卡因血浆浓度相对较低，不会引起显着的药物-药物相互作用问题。

双硫仑

在公开的文献中已经报道，在急性鼻内给予可卡因后，双硫仑治疗使血浆可卡因暴露（包括AUC和C max ）增加了几倍。其他已发表的文献报道，在静脉内注射可卡因后，双硫仑的共同给药可使血浆可卡因的AUC升高几倍[见药物相互作用（7.1）] 。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

尚未进行评估可卡因致癌潜力的长期动物研究。

诱变

在已发表的研究中，可卡因在体外染色体畸变测定，体外姐妹染色单体交换测定，体外微核测定和体外次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（hgprt）测定中具有遗传毒性。可卡因在已发表的体内微核试验和体内彗星试验（肝脏）中是模棱两可的。在体外细菌反向突变试验（Ames试验）中，可卡因没有致突变性。

生育能力受损

关于可卡因对生育力影响的动物研究尚未完成。有已发表的研究提供了有关可卡因对生育力潜在影响的一些信息。下面的暴露裕度是基于人体表面积与58毫克人体参考剂量（HRD）的比较（从160毫克可卡因浸泡过的小菜籽中吸收的估计量）得出的。

雌性大鼠急性肠胃外注射可卡因可使黄体生成激素和孕激素水平升高约2倍，是HRD的0.3到2.5倍。 Suppression of estrous/menstrual cyclicity and ovulation was reported in rats at 0.8 times the HRD and in monkeys at 0.3 times the human daily dose.

In a published study, adult (12-week old) male rats treated subcutaneously with 15 mg/kg cocaine (2.5 times the HRD) daily for at least 28 days prior to mating demonstrated increased apoptosis of germ cells. Studies in younger male rats demonstrated more pronounced effects [see Pediatric Use (8.4)] .

In a second published study in older male rats (16 weeks) 30 mg/kg cocaine SC (5 times the HRD) for 72 days prior to mating did not alter male fertility or alter male reproductive tissue histopathology but did increase the incidence of abnormal sperm and resulted in hyperactivity of next generation offspring.

临床研究

A double-blind, multicenter, single-dose, placebo- and dose-controlled, parallel-group study was conducted in 648 subjects undergoing diagnostic procedures and surgeries on or through the mucous membranes of the nasal cavities. Subjects were randomized to receive Cocaine Hydrochloride Nasal Solution (n=278), cocaine hydrochloride solution 8% (n=275), to explore the dosing range, or placebo (n=95). Nasal endoscopy, nasal laryngoscopy, nasopharyngeal laryngoscopy, and nasal debridement comprised 88% of all procedures performed in the Cocaine Hydrochloride Nasal Solution group and 85% of all procedures performed in the placebo group. All subjects completed the diagnostic or surgical procedure.

In the Cocaine Hydrochloride Nasal Solution group, two 40 mg pledgets were applied to the septum in each nasal cavity (160 mg cocaine hydrochloride total dose) and left in place for up to 20 minutes. Similarly, pledgets were applied in the placebo group. Topical anesthesia was assessed using the visual numeric rating scale (VNRS) during a von Frey Filament test prior to the diagnostic procedure or surgery. After subject-reported pain scores were collected, the blind to placebo was broken and placebo subjects were provided the option of receiving anesthesia. The primary efficacy endpoint was analgesic success, defined in the Cocaine Hydrochloride Nasal Solution group as a subject-reported pain score of 0 (no pain) on the VNRS during the von Frey Filament test, and no additional anesthetic or analgesic medication administration during the diagnostic procedure or surgery. Analgesic success was defined in the placebo group as a subject-reported pain score of 0 on the VNRS during the von Frey Filament test. Subjects did not receive supplemental intravenous sedation or general anesthesia during the study.

Table 2 provides the efficacy results for the primary endpoint of analgesic success showing a significant difference in the analgesic success rate between placebo and Cocaine Hydrochloride Nasal Solution.

Of the 63 (23%) failures in the Cocaine Hydrochloride Nasal Solution group, 4 subjects requested additional anesthetic medication. Of these 4 subjects, 1 subject reported 0 on the VNRS during the von Frey Filament test. Of the 81 (85%) failures in the placebo group, 50 subjects required additional anesthetic medication.

供应/存储和处理方式

Cocaine Hydrochloride Nasal Solution is a clear, green colored liquid available as one dosage strength:

160 mg/4 mL (40 mg/mL or 4%) cocaine hydrochloride, equivalent to 142.4 mg/4mL (35.6 mg/mL) cocaine free-base

NDC # 64950-362-04: Single-use 4 mL bottle

Store upright at 20° to 25°C (68° to 77°F); excursions permitted to 15°-30°C (59°-86°F) [see USP, Controlled Room Temperature (CRT)].避免冻结。

病人咨询信息

Potential for Abuse and Dependence

Advise patients that Cocaine Hydrochloride Nasal Solution is a controlled substance and it can be abused and lead to dependence [see Warnings and Precautions (5.1), Drug Abuse and Dependence (9)] .

Toxicology Screening

Advise patients that the cocaine hydrochloride in Cocaine Hydrochloride Nasal Solution may be detected in plasma for up to one week after administration. Cocaine hydrochloride and its metabolites may be detected in urine toxicology screening for longer than one week after administration. [see Warnings and Precautions (5.4)] .

癫痫发作

Advise patients that Cocaine Hydrochloride Nasal Solution may lower the seizure threshold. Patients should be monitored for development of seizures. [请参阅警告和注意事项（5.2）] 。

Blood Pressure and Heart Rate Increase

Advise patients that Cocaine Hydrochloride Nasal Solution can cause increases in blood pressure and heart rate and should be avoided in patients with recent or active history of uncontrolled hypertension, unstable angina, myocardial infarction, coronary artery disease, or congestive heart failure [see Warnings and Precautions (5.3)] .

Headache and/or Epistaxis

Inform patients that headache and/or epistaxis are the most frequently experienced side effects that should resolve without treatment. Instruct patients to contact their health care professional if these symptoms persist [see Adverse Reactions (6)] .

怀孕

Inform female patients of reproductive potential that Cocaine Hydrochloride Nasal Solution may cause fetal harm and to inform their prescriber of a known or suspected pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1)].

哺乳期

Advise a nursing woman that breastfeeding is not recommended during treatment with Cocaine Hydrochloride Nasal Solution and to pump and discard breastmilk for 48 hours after administration of Cocaine Hydrochloride Nasal Solution nasal solution [see Use in Specific Populations (8.2)] .

Manufactured by and Distributed by:
Genus Lifesciences Inc.
514 North 12 th Street, Allentown, PA 18102

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 4 mL Bottle Carton

NDC 64950-362-04
COCAINE
HYDROCHLORIDE*
nasal solution

CII

40 mg/mL (4%)

(*equivalent to 35.6 mg cocaine base)

For Topical Use Only.
Not for Injection or Ophthalmic Use

Single-Use

Each 1 mL of COCAINE HYDROCHLORIDE
nasal solution Contains:
Cocaine
Hydrochloride, USP
40毫克

仅接收
4 mL

G enus
Lifesciences Inc.

适用于可卡因鼻腔：鼻腔溶液

一般

最常见的不良反应是头痛和鼻epi。 ^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头痛^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：焦虑

未报告频率：快速眼动睡眠减少，总睡眠减少^[参考]

心血管的

未报告频率：心脏活动增加，血管收缩^[参考]

新陈代谢

未报告频率：厌食症^[参考]

其他

未报告频率：体温升高^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：ist射^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人局部麻醉的常用剂量

在每个鼻腔中放置2个浸透的类棉花糖棉签（每个棉絮40 mg），总剂量为160 mg。

最大剂量：对于任何一项手术/手术，最大剂量为160毫克（4份），或3毫克/千克

注释：建议的类棉质承诺尺寸为1.3厘米x 4厘米。

使用：在鼻腔上或通过鼻腔进行诊断程序和手术时，诱导粘膜局部麻醉。

肾脏剂量调整

不建议调整。

肝剂量调整

不建议调整；监测不良反应，例如头痛，鼻epi和与临床相关的心率或血压升高，并且不要在第一次给药后的24小时内再次给药。

预防措施

美国盒装警告：
滥用和依赖：包括可卡因盐酸盐在内的中枢神经系统（CNS）兴奋剂具有很高的滥用和依赖潜力。

禁忌症：
-对活性成分，任何成分或任何其他基于酯的麻醉剂过敏

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他注意事项，请参阅“警告”部分。

美国管制物质：附表二

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-此药不应用于粘膜受损或开放性伤口。
-在每个鼻腔中的鼻中隔垫上2个绒毛。
-在清除并继续进行该程序之前，将质押物留在原位长达20分钟。
-根据附表II产品的机构程序，丢弃质押物并处置所有未使用的解决方案。

储存要求：不要冻结。

复原/制备技术：将一个4毫升（160毫克）瓶的全部内容物倒入一个小容器中，然后浸入4个类棉絮，直到溶液被完全吸收。

监控：
-一般：生命体征
-神经系统：癫痫发作

患者建议：建议孕妇注意胎儿的潜在危险。