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克里斯维塔
什么是Crysvita？
Crysvita是一种单克隆抗体，可靶向并阻断称为FGF23的血液蛋白的活性。在一种称为X连锁低磷酸盐血症（HYE-poe-fos-fa-TEEM-ee-a）的遗传疾病中，血液中的低磷酸盐水平是由异常高水平的FGF23蛋白引起的，这会导致肾脏停止将磷酸盐重新吸收到血液中。血液。
阻断FGF23蛋白可使肾脏恢复并维持正常的磷酸盐水平。磷酸盐对于骨骼和牙齿的力量至关重要。磷酸盐含量低会导致骨骼变形和生长问题。
Crysvita用于使至少1岁且患有X连锁性低磷血症的成人和儿童中的磷酸盐水平正常化。
Crysvita也可用于本用药指南中未列出的目的。
重要信息
如果您患有严重的肾脏疾病，或者您目前正在口服磷酸盐或维生素D，则不应使用Crysvita。
在服药之前
如果您对Crysvita过敏或患有以下情况，则不应使用它：
严重或终末期肾脏疾病；要么
如果您目前通过口腔服用磷酸盐或维生素D。
告诉医生您是否曾经：
肾脏疾病;要么
不安腿综合症。
目前尚不清楚Crysvita是否会伤害未出生的婴儿。如果您正在怀孕或在使用Crysvita时怀孕，请告诉您的医生。
使用这种药物母乳喂养可能并不安全。向您的医生询问任何风险。
未批准Crysvita于1岁以下的任何人使用。
怎么给Crysvita？
您的医生将进行血液检查，以确保您没有会妨碍您安全使用Crysvita的疾病。
首次注射前至少1周，应停止使用口服磷酸盐和维生素D药物。
Crysvita注射在皮肤下，儿童每2周注射一次，成人每4周注射一次。
医护人员会给您注射。
Crysvita剂量基于儿童的体重。如果孩子体重增加或减轻，其剂量需求可能会改变。
您可能需要经常进行医学检查。即使您没有症状，测试也可以帮助您的医生确定这种药是否有效。
如果我错过剂量怎么办？
如果您错过Crysvita的预约，请致电您的医生以获取指示。
如果我服药过量怎么办？
寻求紧急医疗护理或致电1-800-222-1222，拨打毒药帮助热线。
使用Crysvita时应该避免什么？
关于食物，饮料或活动的任何限制，请遵循医生的指示。
Crysvita副作用
如果您有过敏反应迹象，请寻求紧急医疗救助：呼吸困难；脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
常见的副作用可能包括：
头痛，头晕
手臂，腿或背部疼痛；
呕吐，便秘；
双腿不安定的感觉；
发热;
牙齿感染；
维生素D水平降低；
磷含量增加；要么
注射药物时疼痛，发红，瘙痒，肿胀，瘀伤或硬块。
这不是副作用的完整列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
还有哪些其他药物会影响Crysvita？
其他药物可能会影响Crysvita，包括处方药和非处方药，维生素和草药产品。告诉您的医生您目前所有的药物以及您开始或停止使用的任何药物。
版权所有1996-2018 Cerner Multum，Inc.版本：1.01。
注意：本文档包含有关burosumab的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Crysvita品牌。
对于消费者
适用于burosumab：皮下溶液
需要立即就医的副作用
除了其所需的作用外，burosumab（Crysvita中包含的活性成分）可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。
服用Burosumab时，请立即与您的医生或护士联系，检查是否有以下任何副作用：
比较普遍;普遍上
- 出血，起泡，灼热，寒冷，皮肤变色，压力感，荨麻疹，感染，炎症，瘙痒，肿块，麻木，疼痛，皮疹，发红，疤痕，酸痛，刺痛，肿胀，压痛，刺痛，溃疡或注射部位的温度
- 骨畸形
- 呼吸困难
- 快速的心跳
- 发热
- 频繁的骨折
- 荨麻疹，瘙痒，皮疹
- 嘶哑
- 心律不齐
- 刺激
- 关节疼痛，僵硬或肿胀
- 情绪或精神变化
- 手，臂，脚，腿或脸的肌肉抽筋
- 嘴，指尖或脚周围麻木和刺痛
- 手臂或腿部疼痛
- 皮肤发红
- 癫痫发作
- 增长放缓
- 胃痉挛
- 眼睑，脸，嘴唇，手或脚肿胀
- 胸闷
- 震颤
- 呼吸困难或吞咽
不需要立即就医的副作用
Burosumab可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。
请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：
比较普遍;普遍上
- 小腿疼痛或不适，或小腿爬行的感觉
- 背疼
- 排便困难（凳子）
- 移动困难
- 头晕
- 头痛
- 肌肉疼痛，抽筋，疼痛或僵硬
- 牙疼
- 呕吐
对于医疗保健专业人员
适用于burosumab：皮下溶液
一般
小儿患者最常报告的不良反应包括注射部位反应，呕吐，发热和四肢疼痛。在成年患者中，已经报告了腰痛，牙齿感染，不安腿综合征，头晕和便秘。在成人和儿科患者中，都有头痛和维生素D减少的报道。 [参考]
新陈代谢
非常常见（10％或更多）：维生素D下降（高达37％）
常见（1％至10％）：血磷增加
据报道，在临床试验中有6％的成年患者血磷增加。儿科临床试验中没有血磷增加的报道。
胃肠道
非常常见（10％或更多）：呕吐（最高48％），牙痛（最高23％），脓肿（最高34％），龋齿（最高31％），腹泻（最高24％） ，便秘（高达17％）
常见（1％至10％）：恶心
过敏症
在儿科患者中，被认为是潜在的超敏事件的频率更高的事件包括皮疹（22％），注射部位皮疹（6％）和荨麻疹（5％）。在成年患者中，研究组和安慰剂组中约有6％的患者出现轻度或中度超敏反应，不需要停药。
未报告频率：过敏反应
皮肤科
皮疹包括瘙痒，斑丘疹和脓疱疹
很常见（10％或更多）：皮疹（高达27％）
肌肉骨骼
X连锁性低磷血症（XLH）的成年人常见椎管狭窄。在2/3期研究中，有6名患者（n = 176）接受了脊柱外科手术，因为该手术似乎涉及先前存在的椎管狭窄的进展。尚不清楚治疗是否会加剧椎管狭窄或脊髓压迫。
非常常见（10％或更多）：肢体疼痛（最高46％），肌痛（最高17％），背部疼痛（15％）
常见（1％至10％）：脊柱外科
其他
很常见（10％或更高）：发热（高达55％）
本地
非常常见（10％或更多）：注射部位反应（高达67％）
注射部位的反应包括注射部位的红斑，瘙痒，肿胀，疼痛，皮疹，瘀伤，变色，不适，血肿，出血，硬结，黄斑和荨麻疹
神经系统
非常常见（10％或更多）：头痛（高达73％），头晕（高达15％），不安腿综合症（12％）
呼吸道
很常见（10％或更多）：咳嗽（高达52％）
参考文献
1.“产品信息。Crysvita（burosumab）。” Ultragenyx Pharmaceutical，加利福尼亚州诺瓦托。
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
剂量减少：
如果血清磷高于5 mg / dL，请停止下一次剂量，并在4周内重新评估血清磷水平。患者年龄必须低于参考范围的血清磷才能重新开始CRYSVITA。一旦血清磷低于年龄的参考范围，就可以重新开始治疗。
对于体重不足10千克的患者，应每两周重新开始以0.5毫克/千克体重的CRYSVITA，四舍五入至最接近的1毫克。对于体重超过10 kg的患者，请按照表2中所示的剂量时间表重新启动CRYSVITA。
| 前剂量（毫克） | 重新启动剂量（毫克） |
|---|---|
| 10 | 5 |
| 15 | 10 |
| 20 | 10 |
| 30 | 10 |
| 40 | 20 |
| 50 | 20 |
| 60 | 30 |
| 70 | 30 |
| 80 | 40 |
| 90 | 40 |
减少剂量后，在调整剂量4周后重新评估血清磷水平。如果重新启动剂量后水平仍低于参考年龄范围，则可以按照“剂量增加”中的概述调整剂量。
X连锁性低磷酸盐血症的成人患者（18岁及以上）
成人的推荐剂量方案为1 mg / kg体重，四舍五入至最接近的10 mg，最大剂量为90 mg，每四周一次。
在开始使用CRYSVITA治疗后，应在治疗的前三个月每月评估一次空腹血清磷，在给药后2周进行测量，之后酌情进行。如果血清磷在正常范围内，则以相同剂量继续服用。
剂量减少
调整剂量2周后重新评估空腹血清磷水平。
调整CRYSVITA的频率不要每4周调整一次。
如果血清磷高于正常范围，则在4周后停止下一次剂量并重新评估血清磷水平。患者必须具有低于正常范围的血清磷，才能重新启动CRYSVITA。一旦血清磷低于正常范围，可按照表3所示的剂量表，以初始起始剂量的大约一半重新开始治疗，直至每4周最大剂量40 mg。剂量。
| 前剂量（毫克） | 重新启动剂量（毫克） |
|---|---|
| 40 | 20 |
| 50 | 20 |
| 60 | 30 |
| 70 | 30 |
| 80以上 | 40 |
患有肿瘤性骨软化症的小儿患者（2岁至小于18岁）
用于儿科的推荐起始剂量为0.4mg / kg体重每2周给药时，舍入到最接近10毫克，最多2mg / kg的不超过180毫克，施用每2周的最大剂量。
与CRYSVITA开始治疗后，评估按月空腹血清磷，测量后2周剂量，前3个月的治疗，然后适当。如果血清磷在年龄的参考范围内，则以相同剂量继续服用。按照以下剂量调整时间表，将血清磷维持在参考年龄范围内。
剂量调整
调整剂量后4周，重新评估空腹血清磷水平。
不要更频繁地调整CRYSVITA超过4周。
剂量增加
如果血清磷低于参考范围的年龄，剂量应按照表4滴定高达2毫克/公斤，每2周的最大剂量。最大剂量不应超过180毫克。
| 体重 （公斤） | 起始剂量 （毫克） | 首次剂量增加至 （毫克） | 第二剂量增加至 （毫克） | 第三剂量*增加至 （毫克） |
|---|---|---|---|---|
| ||||
| 10 - 14 | 5 | 10 | 15 | 20 |
| 15 - 18 | 5 | 10 | 20 | 25 |
| 19 - 31 | 10 | 20 | 25 | 30 |
| 32 - 43 | 10 | 30 | 40 | 50 |
| 44 - 56 | 20 | 40 | 50 | 70 |
| 57 - 68 | 20 | 50 | 70 | 90 |
| 69 - 80 | 30 | 60 | 80 | 100 |
| 81 - 93 | 30 | 70 | 100 | 120 |
| 94 - 105 | 40 | 80 | 110 | 140 |
| 106和更大的 | 40 | 90 | 130 | 160 |
剂量减少
如果血清磷是参考范围岁以上，扣压下一个剂量和重新评估在4周的血清磷水平。患者年龄必须低于参考范围的血清磷才能重新开始CRYSVITA。一旦血清磷低于年龄的参考范围，就可以以初始起始剂量的大约一半重新开始治疗，直至小儿每2周最多可服用180 mg。减少剂量后，在调整剂量4周后重新评估血清磷水平。如果重新启动剂量后该水平仍低于参考年龄范围，则可以按照表4概述调整剂量。
剂量中断
如果患者经历治疗潜在肿瘤的（即，手术切除或放射疗法）治疗CRYSVITA应中断和治疗已完成之后重新评估血清磷。如果血清磷仍低于正常下限，应以患者的起始剂量重新开始CRYSVITA剂量。按照表4进行剂量调整，以将血清磷维持在年龄的参考范围内。
成年患者患有肿瘤性骨软化症（18岁及以上）
用于成人的推荐起始剂量为0.5mg / kg体重，每4周施用时，四舍五入到最接近的10毫克，最多2mg / kg的不超过180毫克，施用每2周的最大剂量。
与CRYSVITA开始治疗后，评估按月空腹血清磷，测量后2周剂量，前3个月的治疗，然后适当。如果血清磷在正常范围内，则以相同剂量继续服用。按照以下剂量调整时间表将血清磷维持在参考范围内。
剂量调整
调整剂量后2周，重新评估空腹血清磷水平。
不要更频繁地调整CRYSVITA超过4周。
剂量增加
如果血清磷低于正常范围，则应按照表5滴定剂量，最大剂量为2 mg / kg，不超过180 mg，每2周给药一次。对于那些血清磷水平未超过正常范围下限的个体，医生可考虑每4周分配一次总剂量并每2周一次分配总剂量。
| 起始剂量 | 首次剂量增加‡ | 二次剂量增加‡ | 第三剂量增加‡ | 第四剂量增加 | 第五次剂量增加 （最大剂量） | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| ||||||
| 如果血清磷后2周的剂量调整是低于正常值下限 | 每4周0.5 mg / kg | 增加到： 每4周1 mg / kg 要么 每2周0.5 mg / kg | 增加到： 每4周1.5 mg / kg 要么 每2周0.75 mg / kg | 增加到： 每4周2 mg / kg 要么 每2周1 mg / kg | 增加到： 1.5 mg / kg每2周不超过180 mg | 增加到： 2 mg / kg每2周不超过180 mg |
剂量减少
如果血清磷是高于正常范围，扣压下一个剂量和重新评估在4周的血清磷水平。患者的血清磷必须低于参考范围才能重新开始CRYSVITA。一旦血磷低于参考范围，就可以以初始起始剂量的大约一半重新开始治疗，成人每两周最多可以服用180 mg的最大剂量。减少剂量后，在调整剂量2周后重新评估血清磷水平。如果在重新启动剂量后水平仍低于参考范围，则可以按照表5概述的方法调整剂量。
剂量中断
如果患者经历治疗潜在肿瘤的（即，手术切除或放射疗法）治疗CRYSVITA应中断和治疗已完成之后重新评估血清磷。如果血清磷仍低于正常下限，应以患者的起始剂量重新开始CRYSVITA剂量。按照表5进行剂量调整，以将血清磷维持在参考范围内。
错过剂量
如果患者错过剂量，请以处方剂量尽快恢复CRYSVITA。为了避免错过剂量，可以在预定治疗日期的任意3天进行治疗。
25羟基维生素D补充剂
监视器25羟基维生素d水平。补充胆钙化固醇或麦角钙化固醇，以使25-羟基维生素D水平维持在正常年龄范围内。在CRYSVITA治疗期间，请勿服用活性维生素D类似物[请参阅禁忌症（4）]。
皮下给药的一般注意事项
与先前的注射相比，每次注射应在不同的解剖位置（上臂，大腿上部，臀部或腹部的任何象限）进行注射，以旋转注射部位。请勿在痣，疤痕或皮肤柔软，淤青，发红，坚硬或不完整的区域注射。如果在给药日给定的剂量需要多个小瓶CRYSVITA，则可以合并两个小瓶中的内容物进行注射。每次注射的CRYSVITA的最大体积为1.5 mL。如果在给定的给药日需要多次注射，请在不同的注射部位使用。监视反应迹象[请参阅警告和注意事项（5.3）] 。
给药前目视检查CRYSVITA是否存在颗粒物和变色。 CRYSVITA是一种无菌，不含防腐剂，透明至微乳白色，无色至浅棕黄色的溶液，适合皮下注射。如果溶液变色或浑浊或溶液中含有任何颗粒或异物，请勿使用。
Crysvita的适应症和用法
X连锁低磷血症
Crysvita适用于治疗6个月及以上的成人和儿童患者的X连锁性低磷血症（XLH）。
肿瘤引起的骨软化症
Crysvita适用于治疗2岁及以上成人和儿科患者无法治愈地切除或定位的与磷酸盐性间充质肿瘤相关的肿瘤诱导的骨软化症（TIO）中与FGF23相关的低磷血症。
Crysvita剂量和给药
重要剂量和管理信息
在开始治疗前1周停止口服磷酸盐和/或活性维生素D类似物（例如骨化三醇，帕立骨化醇，多氧钙化醇，骨化二醇） [参见禁忌症（4） ] 。
开始治疗前，空腹血清磷浓度应低于参考年龄范围[见禁忌症（4） ]。
Crysvita通过皮下注射给药，应由医护人员给药。
每次注射的Crysvita的最大体积为1.5 mL。如果需要多次注射，请在不同的注射部位使用。
X连锁性低磷酸盐血症的小儿患者（6个月至小于18岁）
对于体重不足10千克的患者，建议的起始剂量为1毫克/千克体重，四舍五入至最接近的1毫克，每两周给药一次。
对于体重超过10千克或更大的患者，建议的起始剂量方案为0.8毫克/千克体重，四舍五入至最接近的10毫克，每两周一次。最小起始剂量为10毫克，最大剂量为90毫克。
开始使用Crysvita治疗后，在治疗的前三个月中每4周测量一次空腹血清磷，此后酌情测量。如果血清磷高于年龄参考范围的下限且低于5 mg / dL，则以相同剂量继续治疗。按照下面的剂量调整时间表，将血清磷维持在参考年龄范围内。
剂量调整
调整剂量4周后重新评估空腹血清磷水平。
调整Crysvita的频率不要每4周调整一次。
剂量增加：
对于体重不足10千克的患者，如果血清磷低于年龄的参考范围，则剂量可增加至1.5毫克/千克，四舍五入至最接近的1毫克，每两周一次。如果需要增加剂量，可以将剂量增加到最大剂量2 mg / kg，四舍五入到最接近的1 mg，每两周一次。
对于体重大于或等于10千克的患者，如果血清磷低于年龄的参考范围，则可根据给药时间表逐步增加剂量，直至约2毫克/千克，每两周给药一次（最大剂量为90毫克）如表1所示。
| 体重（公斤） | 起始剂量（毫克） | 首次剂量增加至（mg） | 次剂量增加至（mg） |
|---|---|---|---|
| 10 – 14 | 10 | 15 | 20 |
| 15 – 18 | 10 | 20 | 30 |
| 19 – 31 | 20 | 30 | 40 |
| 32 – 43 | 30 | 40 | 60 |
| 44 – 56 | 40 | 60 | 80 |
| 57 – 68 | 50 | 70 | 90 |
| 69 – 80 | 60 | 90 | 90 |
| 81 – 93 | 70 | 90 | 90 |
| 94 – 105 | 80 | 90 | 90 |
| 106以上 | 90 | 90 | 90 |
剂量减少：
如果血清磷高于5 mg / dL，请停止下一次剂量，并在4周内重新评估血清磷水平。患者年龄必须低于参考范围的血清磷才能重新开始Crysvita。一旦血清磷低于年龄的参考范围，就可以重新开始治疗。
对于体重不足10千克的患者，每两周重新开始以0.5毫克/千克体重的Crysvita（四舍五入至最接近的1毫克）。对于体重10公斤或以上的患者，请按照表2中所示的剂量时间表重新启动Crysvita。
| 前剂量（毫克） | 重新启动剂量（毫克） |
|---|---|
| 10 | 5 |
| 15 | 10 |
| 20 | 10 |
| 30 | 10 |
| 40 | 20 |
| 50 | 20 |
| 60 | 30 |
| 70 | 30 |
| 80 | 40 |
| 90 | 40 |
减少剂量后，在调整剂量4周后重新评估血清磷水平。如果重新启动剂量后水平仍低于参考年龄范围，则可以按照“剂量增加”中的概述调整剂量。
X连锁性低磷酸盐血症的成人患者（18岁及以上）
成人的推荐剂量方案为1 mg / kg体重，四舍五入至最接近的10 mg，最大剂量为90 mg，每四周一次。
开始使用Crysvita治疗后，应在治疗的前3个月中每月评估一次空腹血清磷，在给药后2周进行测量，然后视情况进行调整。如果血清磷在正常范围内，则以相同剂量继续服用。
剂量减少
调整剂量2周后重新评估空腹血清磷水平。
调整Crysvita的频率不要每4周调整一次。
如果血清磷高于正常范围，则在4周后停止下一次剂量并重新评估血清磷水平。患者必须具有低于正常范围的血清磷才能重新启动Crysvita。一旦血清磷低于正常范围，可按照表3所示的剂量表，以初始起始剂量的大约一半重新开始治疗，直至每4周最大剂量40 mg。剂量。
| 前剂量（毫克） | 重新启动剂量（毫克） |
|---|---|
| 40 | 20 |
| 50 | 20 |
| 60 | 30 |
| 70 | 30 |
| 80以上 | 40 |
患有肿瘤性骨软化症的小儿患者（2岁至小于18岁）
儿科的建议起始剂量为每2周施用0.4 mg / kg体重，四舍五入至最接近的10mg，最大剂量为2 mg / kg，但不超过180mg，每2周施用一次。
开始使用Crysvita治疗后，应在治疗的前3个月中每月评估一次空腹血清磷，在给药后2周进行测量，然后视情况进行调整。如果血清磷在年龄的参考范围内，则以相同剂量继续服用。按照以下剂量调整时间表，将血清磷维持在参考年龄范围内。
剂量调整
调整剂量4周后重新评估空腹血清磷水平。
调整Crysvita的频率不要每4周调整一次。
剂量增加
如果血清磷低于年龄的参考范围，则应根据表4逐步调整剂量，直至每2周2 mg / kg的最大剂量。最大剂量不应超过180毫克。
| 体重 （公斤） | 起始剂量 （毫克） | 首次剂量增加至 （毫克） | 第二剂量增加至 （毫克） | 第三剂量*增加至 （毫克） |
|---|---|---|---|---|
| ||||
| 10 – 14 | 5 | 10 | 15 | 20 |
| 15 – 18 | 5 | 10 | 20 | 25 |
| 19 – 31 | 10 | 20 | 25 | 30 |
| 32 – 43 | 10 | 30 | 40 | 50 |
| 44 – 56 | 20 | 40 | 50 | 70 |
| 57 – 68 | 20 | 50 | 70 | 90 |
| 69 – 80 | 30 | 60 | 80 | 100 |
| 81 – 93 | 30 | 70 | 100 | 120 |
| 94 – 105 | 40 | 80 | 110 | 140 |
| 106以上 | 40 | 90 | 130 | 160 |
剂量减少
如果血清磷超过了年龄的参考范围，则停止下一次剂量，并在4周内重新评估血清磷水平。患者年龄必须低于参考范围的血清磷才能重新开始Crysvita。一旦血清磷低于年龄的参考范围，就可以以初始起始剂量的大约一半重新开始治疗，直至小儿每2周最多可服用180 mg。减少剂量后，在调整剂量4周后重新评估血清磷水平。如果重新启动剂量后该水平仍低于参考年龄范围，则可以按照表4概述调整剂量。
剂量中断
如果患者接受了基础肿瘤的治疗（即手术切除或放射治疗），则应中断Crysvita治疗并在治疗完成后重新评估血清磷。如果血清磷仍低于正常下限，则应以患者的起始剂量重新开始Crysvita剂量。按照表4进行剂量调整，以将血清磷维持在年龄的参考范围内。
成年患者患有肿瘤性骨软化症（18岁及以上）
成人的建议起始剂量为每4周施用0.5 mg / kg体重，四舍五入至最接近的10 mg，最大剂量为2 mg / kg，但不超过180mg，每2周施用一次。
开始使用Crysvita治疗后，应在治疗的前3个月中每月评估一次空腹血清磷，在给药后2周进行测量，然后视情况进行调整。如果血清磷在正常范围内，则以相同剂量继续服用。按照以下剂量调整时间表将血清磷维持在参考范围内。
剂量调整
调整剂量2周后重新评估空腹血清磷水平。
调整Crysvita的频率不要每4周调整一次。
剂量增加
如果血清磷低于正常范围，则应按照表5滴定剂量，最大剂量为2 mg / kg，不超过180 mg，每2周给药一次。对于那些血清磷水平未超过正常范围下限的个体，医生可考虑每4周分配一次总剂量并每2周一次分配总剂量。
| 起始剂量 | 首次剂量增加‡ | 二次剂量增加‡ | 第三剂量增加‡ | 第四剂量增加 | 第五次剂量增加 （最大剂量） | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| ||||||
| 如果服药后2周的血清磷水平低于正常值的下限 | 每4周0.5 mg / kg | 增加到： 每4周1 mg / kg 要么 每2周0.5 mg / kg | 增加到： 每4周1.5 mg / kg§ 要么 每2周0.75 mg / kg | 增加到： 每4周2 mg / kg§ 要么 每2周1 mg / kg | 增加到： 1.5 mg / kg每2周不超过180 mg | 增加到： 2 mg / kg每2周不超过180 mg |
剂量减少
如果血清磷高于正常范围，则停止下一次剂量，并在4周内重新评估血清磷水平。患者的血清磷必须低于参考范围才能重新启动Crysvita。一旦血磷低于参考范围，就可以以初始起始剂量的大约一半重新开始治疗，成人每两周最多可以服用180 mg的最大剂量。减少剂量后，在调整剂量2周后重新评估血清磷水平。如果在重新启动剂量后水平仍低于参考范围，则可以按照表5概述的方法调整剂量。
剂量中断
如果患者接受了基础肿瘤的治疗（即手术切除或放射治疗），则应中断Crysvita治疗并在治疗完成后重新评估血清磷。如果血清磷仍低于正常下限，则应以患者的起始剂量重新开始Crysvita剂量。按照表5进行剂量调整，以将血清磷维持在参考范围内。
错过剂量
如果患者错过剂量，请以处方剂量尽快恢复Crysvita。为了避免错过剂量，可以在预定治疗日期的任意3天进行治疗。
25羟基维生素D补充剂
监测25-羟基维生素D的水平。补充胆钙化固醇或麦角钙化固醇，以使25-羟基维生素D水平维持在正常年龄范围内。在Crysvita治疗期间，请勿服用活性维生素D类似物[请参阅禁忌症（4） ]。
皮下给药的一般注意事项
与先前的注射相比，每次注射应在不同的解剖位置（上臂，大腿上部，臀部或腹部的任何象限）进行注射，以旋转注射部位。请勿在痣，疤痕或皮肤柔软，淤青，发红，坚硬或不完整的区域注射。如果在给药日给定剂量需要多瓶Crysvita，则可以合并两个瓶中的内容物进行注射。每次注射的Crysvita的最大体积为1.5 mL。如果在给定的给药日需要多次注射，请在不同的注射部位使用。监控反应迹象[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。
服用前目视检查Crysvita颗粒物和变色。 Crysvita是一种无菌，不含防腐剂，透明至微乳白色，无色至浅棕黄色的溶液，适合皮下注射。如果溶液变色或浑浊或溶液中含有任何颗粒或异物，请勿使用。
剂型和优势
注射剂：在单剂量小瓶中，澄清至微乳白色，无色至浅棕黄色溶液为10 mg / mL，20 mg / mL或30 mg / mL。
禁忌症
禁止使用Crysvita：
- 由于存在高磷血症的风险，与口服磷酸盐和/或活性维生素D类似物（例如骨化三醇，paricalcitol，多氧钙化醇，骨化二醇）同时使用[请参阅警告和注意事项（5.2）和药物相互作用（7.1） ] 。
- 当血清磷达到或超过正常年龄范围[见警告和注意事项（5.2） ] 。
- 在患有严重肾功能不全或终末期肾脏疾病的患者中，因为这些情况与异常的矿物质代谢有关[请参见“用于特定人群（8.6） ” 。
警告和注意事项
过敏症
据报道，Crysvita患者出现超敏反应（例如皮疹，荨麻疹）。如果发生严重的超敏反应并停用适当的Crysvita并开始适当的医学治疗[请参阅不良反应（6.1） ] 。
高磷血症和肾钙化的风险
血清磷增加至正常上限以上可能与肾钙化病风险增加有关。对于已经服用Crysvita的患者，可能需要根据患者的血清磷水平中断剂量和/或降低剂量。患有肿瘤引起的骨软化症的患者接受基础肿瘤的治疗后，应中断服药并调整剂量以预防高磷血症[见剂量和给药方法（2）和不良反应（6.1） ] 。
注射部位反应
服用Crysvita可能会导致局部注射部位反应。如果发生严重的注射部位反应，请中止Crysvita并给予适当的治疗[请参阅不良反应（6.1） ] 。
不良反应
下面和标签中其他地方描述了以下不良反应：
- 过敏[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
- 高磷血症和肾钙化的风险[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
- 注射部位的反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。
小儿XLH患者的不良反应
对Crysvita进行了三项儿科XLH研究。研究1是一项针对1至12岁XLH患者的随机，开放标签的3期研究，这些患者被随机分配接受Crysvita治疗或口服磷酸盐和活性维生素D的主动控制（Crysvita N = 29，Active Control N = 32）。研究2是针对5至12岁（N = 52）的XLH患者的开放标签2期研究。研究3是2岁至5岁以下XLH患者的开放标签2期研究（N = 13）。总体而言，患者人群为1-12岁（平均年龄7.0岁），男性为49％，白人为88％。
在研究1中，随机分配到Crysvita的患者每2周平均接受约0.90 mg / kg（0.8-1.2 mg / kg范围）的平均剂量。该组和活动对照组中的所有患者均完成了64周的治疗。
表6显示了在研究1的64周治疗期内，Crysvita组中≥10％的受试者发生的不良反应的频率高于活动对照组中的受试者的不良反应。
| 不良反应 | 克里斯维塔 （N = 29） n（％） | 主动控制 （N = 32） n（％） |
|---|---|---|
| n =发生事件的患者人数； N =接受至少一剂Crysvita或主动对照的患者总数 | ||
| ||
| 发热 | 16（55） | 6（19） |
| 注射部位反应* | 15（52） | 0（0） |
| 咳嗽† | 15（52） | 6（19） |
| 呕吐 | 12（41） | 8（25） |
| 四肢疼痛 | 11（38） | 10（31） |
| 头痛 | 10（34） | 6（19） |
| 牙脓肿‡ | 10（34） | 4（13） |
| 龋齿 | 9（31） | 2（6） |
| 腹泻 | 7（24） | 2（6） |
| 维生素D减少§ | 7（24） | 1（3） |
| 便秘 | 5（17） | 0（0） |
| 皮疹¶ | 4（14） | 2（6） |
| 恶心 | 3（10） | 1（3） |
在研究2中，在第64周时，每2周有26名患者接受Crysvita的平均剂量为1.05 mg / kg（0.4 – 2.0 mg / kg）。其他26名患者每4周接受Crysvita。研究2中的平均接触时间为124周。在研究3中，患者在第40周每2周接受Crysvita平均剂量为0.90 mg / kg（范围0.8-1.2 mg / kg）。研究3中的平均暴露时间为45周。
表7显示了研究2和3中超过10％接受Crysvita治疗的患者发生的不良反应。
| 不良反应 | 研究2 （N = 52） n（％） | 研究3 （N = 13） n（％） | 总体 （N = 65） n（％） |
|---|---|---|---|
| n =发生事件的患者人数； N =接受至少一剂Crysvita的患者总数 | |||
| |||
| 头痛 | 38（73） | 1（8） | 39（60） |
| 注射部位反应* | 35（67） | 3（23） | 38（59） |
| 呕吐 | 25（48） | 6（46） | 31（48） |
| 发热 | 23（44） | 8（62） | 31（48） |
| 四肢疼痛 | 24（46） | 3（23） | 27（42） |
| 维生素D减少† | 19（37） | 2（15） | 21（32） |
| 皮疹‡ | 14（27） | 1（8） | 15（23） |
| 牙疼 | 12（23） | 2（15） | 14（22） |
| 肌痛 | 9（17） | 1（8） | 10（15） |
| 牙脓肿 | 8（15） | 3（23） | 11（17） |
| 头晕§ | 8（15） | 0（0） | 8（12） |
过敏反应
在研究1中（Crysvita手臂的N = 29），最常见的超敏反应是皮疹（10％），注射部位皮疹（10％）和注射部位荨麻疹（7％）。在研究2和3（N = 65）中，最常见的超敏反应是皮疹（22％），注射部位皮疹（6％）和荨麻疹（5％）。
高磷血症
在儿科研究中，没有报道高磷酸盐血症的事件。
注射部位反应（ISR）
在研究1中（Crysvita臂的N = 29），52％的患者在Crysvita注射部位出现局部注射部位反应（例如注射部位荨麻疹，红斑，皮疹，肿胀，瘀伤，疼痛，瘙痒和血肿） 。在研究2和3中（N = 65），大约58％的患者在Crysvita注射部位发生了局部注射部位反应。注射部位反应的严重程度通常较轻，在注射后1天内发生，持续约1-3天，无需治疗，并且几乎在所有情况下都可以缓解。
成人XLH患者的不良反应
一项针对134名年龄在20-63岁（平均年龄41岁）的患者进行随机，双盲，安慰剂对照研究（研究4）证明了Crysvita在成人XLH患者中的安全性，其中大多数是白人/白种人（81％）和女性（65％）。共有68和66位患者分别接受了至少一剂Crysvita或安慰剂。每4周皮下注射Crysvita的平均剂量为0.95 mg / kg（范围0.3 – 1.2 mg / kg）。表8显示了在研究4的24周安慰剂对照部分中，超过5％的Crysvita治疗患者和2例或更多的安慰剂不良反应报道。
| 不良反应 | 克里斯维塔 （N = 68） n（％） | 安慰剂 （N = 66） n（％） |
|---|---|---|
| n =发生事件的患者人数； N =接受至少一剂Crysvita或安慰剂的患者总数 | ||
| ||
| 背疼 | 10（15） | 6（9） |
| 头痛* | 9（13） | 6（9） |
| 牙齿感染† | 9（13） | 6（9） |
| 不安腿综合症 | 8（12） | 5（8） |
| 维生素D减少‡ | 8（12） | 3（5） |
| 头晕 | 7（10） | 4（6） |
| 肌肉痉挛 | 5（7） | 2（3） |
| 便秘 | 6（9） | 0（0） |
| 血磷升高§ | 4（6） | 0（0） |
在为期24周的安慰剂对照研究之后，进行了24周的开放标签治疗期，其中所有患者每4周皮下接受Crysvita。在开放标签延长期内未发现新的不良反应。
过敏反应
在研究4的双盲期间，Crysvita和安慰剂治疗组中约6％的患者出现了超敏事件。事件为轻度或中度，不需要停药。
高磷血症
在研究4的双盲期间，Crysvita治疗组的患者中有7％的高磷血症达到了协议规定的剂量降低标准（单个血清磷大于5.0 mg / dL或血清磷大于4.5 mg / dL [正常上限]两次。通过减少剂量来控制高磷酸盐血症。所有符合协议规定标准的患者的剂量减少了50％。一名患者需要第二次降低剂量才能继续发生高磷酸盐血症。
注射部位反应（ISR）
在研究4的双盲期间，Crysvita和安慰剂治疗组中约12％的患者在以下部位发生局部反应（例如注射部位反应，红斑，皮疹，瘀伤，疼痛，瘙痒和血肿）。注射。注射部位反应的严重程度通常较轻，在注射后1天内发生，持续约1-3天，无需治疗，并且几乎在所有情况下都可以缓解。
腿不安综合症（RLS）
在研究4的双盲期间，大约12％的Crysvita治疗组的基线不安腿综合征（RLS）或轻度至中度的新发RLS恶化；这些事件并未导致停药。在其他重复剂量的成人XLH研究中也报告了非严重的RLS。在一种情况下，基线RLS恶化导致药物停用和事件的后续解决。
椎管狭窄
XLH成人中普遍存在椎管狭窄，并且有脊髓受压的报道。在成人XLH（总N = 176）的Crysvita 2期和3期研究中，共有7例患者接受了脊柱外科手术。这些病例中的大多数似乎都与先前存在的椎管狭窄的进展有关。 Crysvita疗法是否会加剧椎管狭窄或脊髓受压尚不明确。
TIO患者的不良反应
两项单臂临床研究（研究6和研究7）证明了Crysvita在TIO患者中的安全性，该研究总共招募了27名患者。十四名患者是男性，患者年龄在33至73岁之间。 Crysvita的平均剂量为每4周0.77 mg / kg，平均暴露时间为121周。
表9显示了研究6和研究7的汇总数据中报告的成年TIO患者的不良反应。
| 不良反应 | 总体 （N = 27） n（％） |
|---|---|
| |
| 牙脓肿* | 5（19） |
| 肌肉痉挛 | 5（19） |
| 头晕 | 4（15） |
| 便秘 | 4（15） |
| 注射部位反应† | 4（15） |
| 皮疹‡ | 4（15） |
| 头痛 | 3（11） |
| 维生素D缺乏症 | 2（7） |
| 高磷血症 | 2（7） |
| 不安腿综合症 | 2（7） |
过敏反应
在研究6和7的汇总数据中，有22％的患者出现超敏反应。最常见的超敏反应是湿疹（11％）和皮疹（11％）。事件的严重程度为轻度或中度。
高磷血症
在研究6和7的汇总数据中，有2名患者（7％）发生了高磷酸盐血症，可以通过减少剂量来治疗。
注射部位反应
注射部位反应的频率为15％（注射部位反应，注射部位疼痛和注射部位肿胀）。注射部位的反应通常轻度严重，不需要治疗，并且在所有情况下都可以解决。
腿不安综合症
在研究6和7的汇总数据中，有2位患者（7％）出现了腿不安综合症的症状，这些症状是轻度的，不需要中断治疗。
免疫原性
与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将以下描述的研究中针对burosumab-twza的抗体发生率与其他研究中或针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。
在XLH临床研究中，1至4岁患者中没有（0/13），5至12岁患者中有19％（10/52），还有15％（20/131）接受Crysvita治疗的成年患者中，抗药物抗体（ADA）呈阳性。其中，三名5至12岁的患者的中和抗体测试呈阳性。 ADA的存在与XLH患者burosumab的药代动力学，药效学，疗效和安全性的临床相关变化无关。
在一项TIO临床研究中，接受Crysvita治疗的成年患者中有14％（2/14）的ADA呈阳性。没有ADA阳性患者的中和抗体检测为阳性。在另一项TIO临床研究中，接受Crysvita治疗后，这13名成年患者均未检测出ADA阳性。
上市后经验
在批准使用Crysvita的过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。
研究：据报道，接受Crysvita治疗的小儿XLH患者血磷增加。
药物相互作用
口服磷酸盐和活性维生素D类似物
将Crysvita与口服磷酸盐和/或活性维生素D类似物同时使用将使磷酸盐浓度增加，超过单独使用Crysvita时的预期浓度。这种增加可能导致高磷血症，可引起肾钙化。
禁止将Crysvita与口服磷酸盐和/或活性维生素D类似物同时使用。
在特定人群中的使用
怀孕
风险摘要
目前尚无有关孕妇使用Crysvita的数据，以告知与药物相关的不良发育结果的风险。在子宫内，食蟹猴中暴露于burosumab-twza不会导致致畸作用。在怀孕的食蟹猴中观察到了不良影响，如晚期胎儿流产和早产，但是，这些影响不太可能表明临床风险，因为它们发生在AUC的药物暴露下比人在AUC的暴露高15倍。每两周的最大推荐人类剂量（MRHD）为2 mg / kg，并伴有孕妇高磷酸盐血症和胎盘矿化（请参见数据）。整个孕期应监测血清磷水平[见剂量和给药方法（2.2） ]。请致电1-888-756-8657向Kyowa Kirin，Inc.不良事件报告热线报告怀孕情况。
对于指定人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚；然而，在美国一般人群中，重大出生缺陷的背景风险估计为临床公认的妊娠的2％至4％，流产为15％至20％。
数据
动物资料
在对怀孕的食蟹猕猴的生殖毒性研究中，从妊娠第20天到分娩或剖宫产，在第133天（包括器官发生期间），每两周静脉注射burosumab-twza，剂量为0.2-，2-和每2周以成人MRHD 2 mg / kg暴露15倍。该治疗未对胎儿或后代产生致畸作用。在成人MRHD为每2周2 mg / kg的成人MRHD中，暴露于胎儿的15倍时，晚期胎儿的流失增加，妊娠期缩短和早产的发生率增加，并伴有母亲血磷过多和胎盘矿化。在胎儿血清中检测到Burosumab-twza，表明其穿过胎盘。在每2周MRHD 2 mg / kg剂量下，暴露于15倍人体暴露量的水坝的胎儿和后代中，高磷酸盐血症，但没有异位矿化。 Burosumab-twza不会影响出生前后的生长，包括后代的生存能力。
哺乳期
风险摘要
没有关于母乳中存在burosumab-twza或burosumab-twza对产奶量或母乳喂养婴儿的影响的信息。母乳中存在母体IgG。然而，母乳喂养婴儿的局部胃肠道暴露和有限的全身性暴露于burosumab-twza的影响尚不清楚。哺乳期间缺乏临床数据无法明确确定哺乳期婴儿对Crysvita的风险。因此，应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Crysvita的临床需求以及Crysvita或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。
儿科用
已经确定Crysvita在6个月及以上的小儿患者中的安全性和有效性。 1岁及以上XLH小儿患者的安全性和有效性基于一项3期，开放标签，主动对照研究[61名1-12岁患者（研究1）]和两项开放标签研究[52名患者5至12岁（研究2）和13位1至4岁（研究3）的患者]评估血清磷和X线照片。 6岁至1岁患者和青少年的安全性和有效性得到了对1岁至13岁以下儿童患者研究的证据的支持，并附加了成人和儿童药代动力学（PK）和药效学（PD）数据的建模和仿真告知剂量[见不良反应（6.1）和临床研究（14） ] 。
尚未确定Crysvita在6个月以下XLH患儿中的安全性和有效性。
Crysvita在2岁及以上的TIO患儿中的安全性和有效性得到了成年TIO患者的研究证据的支持，另外还对成年和儿科XLH患者以及成年TIO患者的PK数据进行了额外的建模和模拟，以指导给药。
尚未确定Crysvita在2岁以下TIO患儿中的安全性和有效性。
老人用
Crysvita的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。
肾功能不全
肾功能不全对burosumab-twza药代动力学的影响尚不清楚。但是，肾功能不全会引起异常的矿物质代谢，从而使磷酸盐浓度增加，超过单独使用Crysvita时的预期。这种增加可能导致高磷血症，可引起肾钙化。
严重肾功能不全的患者禁用Crysvita，其定义为：
- 估计肾小球滤过率（eGFR）15 mL / min / 1.73m 2至29 mL / min / 1.73m 2或e
已知共有13种药物与Crysvita（burosumab）相互作用。
- 11种主要药物相互作用
- 2中度药物相互作用
检查互动
已知与Crysvita（burosumab）相互作用的药物
注意：仅显示通用名称。
- 降钙糖醇
- 骨化三醇
- 甘油磷酸钙
- 磷酸三钙
- 纤维素磷酸钠
- 西那卡塞
- 二氢速甾醇
- 多索骨化醇
- 依他卡塞肽
- Paricalcitol
- 磷酸钾
- 磷酸钾
- 磷酸钠
Crysvita（burosumab）疾病相互作用
与Crysvita（burosumab）的疾病相互作用有3种，包括：
- 高磷酸盐血症
- 肾功能不全
- RLS
药物相互作用分类
| 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 | |
| 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 | |
| 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 | |
| 没有可用的互动信息。 |
