双氯芬酸依泊明贴剂的适应症和用法

双氯芬酸依波拉明局部用药系统1.3％用于局部治疗成人和6岁及以上的小儿患者因轻微劳损，扭伤和挫伤引起的急性疼痛。

双氯芬酸依帕明的剂量和给药

一般加药说明

根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[参见警告和注意事项（5） ]。

在成人和6岁及以上的小儿患者中，DICLOFENAC EPOAMINE TOPICAL SYSTEM 1.3％的推荐剂量是每天两次最严重疼痛部位的一（1）个局部系统。

特别注意事项

• 通知患者，如果1.3％的双氯芬酸依帕曼胺依泊那明镇静系统开始剥离，则可以将局部用药系统的边缘粘牢。如果粘附问题仍然存在，则患者可以在适当的情况下用网状网套覆盖局部系统（例如，确保将局部系统固定在脚踝，膝盖或肘部）。网状网套（例如Curad®保持泰特™，Surgilast®筒状弹性敷料）必须允许空气穿过并且不闭塞（非透气的）。
• 请勿将1.3％的双氯芬酸依波美宁镇痛系统用于由于任何病因（例如渗出性皮炎，湿疹，感染的病变，烧伤或伤口）而导致的完整或受损皮肤。
• 沐浴或淋浴时，请勿佩戴1.3％的双氯芬酸依波美宁镇静系统。
• 应用，处理或卸下局部用药系统后，请洗手。
• 避免眼神接触。
• 除非益处大于风险并进行定期实验室评估，否则请勿将其与1.3％的双氯芬酸依泊那明镇静系统和口服NSAID联合使用。

剂型和优势

双氯芬酸依泊敏局部用药系统是一种10×14厘米的局部用药系统，含有1.3％双氯芬酸依泊敏，并用1.3％TEVA 3727的双氯芬酸依泊胺局部用药系统凹陷。

禁忌症

双氯芬酸依泊胺镇静系统1.3％以下患者禁用：

• 对双氯芬酸或药物产品的任何成分的已知超敏反应（例如过敏反应和严重的皮肤反应）[请参阅警告和注意事项（5.7，5.9） ]
• 服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后有哮喘，荨麻疹或其他变态反应的病史。据报道这类患者对NSAIDs有严重的，有时是致命的过敏反应[见警告和注意事项（5.7，5.8） ]
• 在进行冠状动脉搭桥术（CABG）的情况下[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 禁止使用双氯芬酸依波美宁增补系统1.3％，用于因任何病因（包括渗出性皮炎，湿疹，感染性病变，烧伤或伤口）导致的完整或受损皮肤。

警告和注意事项

心血管血栓事件

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件的风险增加，包括心肌梗死（MI）和中风，这可能是致命的。根据现有数据，尚不清楚所有NSAID的CV血栓形成事件的风险是否相似。在有或没有已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的情况下，使用NSAID所导致的严重CV血栓形成事件相对于基线的相对增加似乎相似。但是，由于基线率升高，患有已知心血管疾病或危险因素的患者发生严重严重心血管血栓事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，这种严重的CV血栓形成事件的风险增加早在治疗的第一周就开始了。在较高剂量下，最一致地观察到CV血栓形成风险的增加。

为了最大程度地减少接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险，请使用尽可能短的有效剂量。在整个治疗过程中，即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的症状以及发生这些症状时应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID（例如双氯芬酸）会增加发生严重胃肠道（GI）事件的风险[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

冠状动脉搭桥术后的状态手术（CABG）

在CABG手术后的前10至14天，有两项针对COX-2选择性NSAID治疗疼痛的大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加。 NSAID在CABG的设置中是禁忌的[参见禁忌症（4） ]。

MI后患者

在丹麦国家注册局进行的观察性研究表明，在MI后期接受NSAID治疗的患者从治疗的第一周开始出现再梗死，与心血管相关的死亡和全因死亡率的风险增加。在同一队列中，接受NSAID治疗的患者在MI后第一年的死亡发生率为每100人年20次，而未接受NSAID的患者则为每100人年12次。尽管MI后第一年的绝对死亡率有所下降，但至少在接下来的四年随访中，NSAID使用者的相对死亡风险增加了。

除非预期所带来的益处超过复发性CV血栓形成事件的风险，否则应避免在患有近期心梗的患者中使用1.3％的双氯芬酸依泊曼系统。如果在最近的心梗患者中使用1.3％的双氯芬酸依波拉明镇静系统，请监测患者的心脏缺血迹象。

胃肠道出血，溃疡和穿孔

NSAID（包括双氯芬酸）会引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括发炎，出血，溃疡和食道，胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都可以用NSAIDs治疗。

在NSAID治疗中发生严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。由非甾体抗炎药引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在大约1％的接受3-6个月治疗的患者中，约2％-4％的接受了一年治疗的患者中。但是，即使是短期的NSAID治疗也不是没有风险。

胃肠道出血，溃疡和穿孔的危险因素

与没有这些危险因素的患者相比，曾有消化性溃疡病和/或胃肠道出血史的患者使用NSAIDs与发生这些疾病的患者相比，发生GI出血的风险增加了10倍以上。接受NSAID治疗的患者增加GI出血风险的其他因素包括更长的NSAID治疗时间；并用口服糖皮质激素，阿司匹林，抗凝剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）；抽烟;使用酒精；年纪大了以及总体健康状况不佳。致命胃肠道事件的大多数售后报告都发生在老年或虚弱的患者中。另外，患有晚期肝病和/或凝血病的患者发生胃肠道出血的风险增加。

减少接受NSAID治疗的患者的GI风险的策略：

• 使用尽可能短的有效剂量。
• 避免一次管理多个NSAID。
• 除非预期收益会大于增加的出血风险，否则避免在高风险患者中使用。对于此类患者以及胃肠道活动性出血的患者，考虑使用非NSAID以外的替代疗法。
• 在NSAID治疗期间应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状。
• 如果怀疑是严重的胃肠道不良事件，应立即开始评估和治疗，并停用1.3％的双氯芬酸依泊那明镇静系统，直到排除了严重的胃肠道不良事件为止。
• 在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏的情况下，应更密切地监测患者的胃肠道出血证据[见药物相互作用（7） ]。

肝毒性

在口服含双氯芬酸产品的临床试验中，在双氯芬酸治疗期间的大约5700名患者中，约有2％的患者观察到AST（SGOT）的显着升高（即，ULN的3倍以上）（并非所有研究均检测到ALT） ）。

在一项大型的，开放性，对照试验中，对3700例接受口服双氯芬酸钠治疗2-6个月的患者，在8周时进行首次监护，在24周时再次进行1200例监护。 3,700例患者中约4％发生了ALT和/或AST的有意义的升高，而3,700例患者中约1％的患者出现了明显的升高（大于ULN的8倍）。在该开放标签研究中，观察到患者的ALT或AST升高（低于ULN的3倍），中度（ULN的3-8倍）和明显（高于ULN的8倍）升高。与其他非甾体抗炎药相比，服用双氯芬酸。与类风湿关节炎患者相比，骨关节炎患者转氨酶升高更为常见。

在患者出现症状之前，几乎可以检测到转氨酶的所有有意义的升高。在所有试验中，显着转氨酶升高的51例患者中有42例在双氯芬酸治疗的前2个月中发生了异常检查。

在上市后的报告中，在治疗的第一个月（在某些情况下，在治疗的前两个月）就报告了药物诱导的肝毒性病例，但在双氯芬酸治疗期间的任何时间都可能发生。售后监测报告了严重的肝反应病例，包括肝坏死，黄疸，有或没有黄疸的暴发性肝炎以及肝功能衰竭。这些报告的病例中有一些导致死亡或肝移植。

在一项基于人群的欧洲回顾性病例对照研究中，与不使用双氯芬酸相比，目前使用双氯芬酸相关药物引起的肝损伤的10例患者与统计上显着的4倍调整肝损伤比值比相关。在这项特殊的研究中，基于10例双氯芬酸相关的肝损伤病例，调整的比值比随着女性，剂量150 mg或更多，使用时间超过90天而进一步增加。

对于接受双氯芬酸长期治疗的患者，医师应在基线和定期测量转氨酶，因为可能会出现严重的肝毒性而无明显症状。进行第一次和随后的转氨酶测量的最佳时间未知。根据临床试验数据和上市后的经验，转氨酶应在开始使用双氯芬酸治疗后的4至8周内进行监测。但是，双氯芬酸治疗期间的任何时候都可能发生严重的肝反应。

如果异常肝试验持续或恶化，如果出现与肝病相符的临床体征和/或症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹，腹痛，腹泻，尿色深等），则双氯芬酸依波拉明局部用药系统1.3 ％应该立即停产。

告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，腹泻，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果出现与肝脏疾病相符的临床体征和症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），请立即停用1.3％的双氯芬酸依帕拉明镇静系统，并对该患者进行临床评估。

为了使用1.3％的双氯芬酸依波拉明镇静系统治疗的患者发生肝脏不良事件的潜在风险降至最低，请在尽可能短的时间内使用最低有效剂量。与已知有潜在肝毒性的伴随药物（如对乙酰氨基酚，抗生素，抗癫痫药）一起开处方1.3％的双氯芬酸依帕曼胺镇静系统时，请谨慎行事。

高血压

非甾体抗炎药（包括1.3％的双氯芬酸依波美宁镇静系统）可导致高血压的新发作或原有高血压的恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用NSAID的患者服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，噻嗪类利尿剂或loop利尿剂可能会对这些疗法产生不良反应[参见药物相互作用（7） ]。

在开始NSAID治疗期间和整个治疗过程中监测血压（BP）。

心力衰竭和水肿

Coxib和传统的NSAID试验者协作对随机对照试验的荟萃分析表明，与安慰剂治疗的患者相比，COX-2选择性治疗的患者和非选择性NSAID治疗的患者因心力衰竭住院的人数增加了大约两倍。在丹麦国家注册中心对心力衰竭患者进行的一项研究中，使用NSAID会增加发生MI的风险，因心力衰竭住院和死亡的风险。

此外，在一些接受NSAID治疗的患者中观察到了液体retention留和水肿。双氯芬酸的使用可能会使用于治疗这些医学病症的几种治疗剂（例如利尿剂，ACEI抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂[ARB]）的CV效应减弱[请参阅药物相互作用（7） ]。

在严重心力衰竭的患者中，避免使用1.3％的双氯芬酸依泊那明镇静系统，除非预期的益处超过使心力衰竭恶化的风险。如果重度心力衰竭患者使用1.3％的双氯芬酸依普拉明镇静系统，请监测患者是否出现心力衰竭恶化的迹象。

肾毒性和高钾血症

肾毒性

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。

在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，给予NSAID可能会导致前列腺素形成以及肾脏血流的剂量依赖性降低，进而导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应最高风险的患者是肾功能受损，脱水，血容量不足，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂或ARB的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

对照临床研究无法获得有关在晚期肾病患者中使用1.3％双氯芬酸依波拉明局部给药系统的信息。 1.3％的双氯芬酸依帕拉明镇静系统对肾脏的影响可能会加速已有肾脏疾病患者的肾功能不全的进展。

在开始使用1.3％的双氯芬酸依波拉明局部给药系统之前，应纠正脱水或低血容量患者的正确体积状态。在使用DICLOFENAC EPOLAMINE TOPICAL SYSTEM 1.3％期间监测患有肾或肝功能不全，心力衰竭，脱水或血容量不足的患者的肾功能[参见药物相互作用（7） ] 。在晚期肾脏疾病的患者中，避免使用1.3％的双氯芬酸依波拉明局部给药系统，除非预期收益超过使肾功能恶化的风险。如果患有晚期肾脏疾病的患者使用1.3％的双氯芬酸依波拉明镇静系统，请监测患者肾功能恶化的迹象。

高钾血症

据报道，使用NSAIDs可使血清钾浓度增加，包括高血钾症，甚至在某些无肾功能不全的患者中也是如此。在肾功能正常的患者中，这些作用归因于肾功能低下醛固酮增多症状态。

过敏反应

在对双氯芬酸过敏和不知道对双氯芬酸过敏的患者以及对阿司匹林敏感的哮喘患者中，双氯芬酸均与过敏反应相关[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.8） ]。如果发生过敏反应，请寻求紧急帮助。

阿司匹林敏感性相关的哮喘恶化

哮喘患者的一部分人群可能患有阿司匹林敏感型哮喘，其中可能包括慢性鼻鼻窦炎并发鼻息肉。严重，可能致命的支气管痉挛；和/或对阿司匹林和其他非甾体抗炎药不耐受。由于在这种对阿司匹林敏感的患者中已有阿司匹林与其他非甾体抗炎药发生交叉反应的报道，因此，这种形式的阿司匹林敏感性的患者禁忌使用DICLOFENAC EPOLAMINE TOPICAL SYSTEM 1.3％[见禁忌症（4） ]。在患有哮喘（无已知阿司匹林敏感性）的患者中使用1.3％的双氯芬酸依波拉明镇静系统时，应监测患者的哮喘症状和体征变化。

严重的皮肤反应

包括双氯芬酸在内的非甾体抗炎药会引起严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎，史蒂文斯－约翰逊综合症（SJS）和中毒表皮坏死症（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。告知患者严重的皮肤反应的体征和症状，并在出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用1.3％的DICLOFENAC EPOLAMINE TOPICAL SYSTEM 1.3％。双氯芬酸依波拉明镇静系统1.3％以前对NSAIDs有严重皮肤反应的患者禁用[参见禁忌症（4） ]。

胎儿动脉导管过早闭合

双氯芬酸可能导致胎儿动脉导管过早闭合。从妊娠30周（妊娠晚期）开始，避免在孕妇中使用NSAIDs，包括1.3％的双氯芬酸依泊胺系统[请参阅在特定人群中使用（8.1）] 。

血液毒性

在接受NSAID治疗的患者中发生了贫血。这可能是由于隐匿性或严重失血，体液retention留或对红细胞生成作用的描述不完整所致。如果使用1.3％的双氯芬酸依波美宁镇静系统治疗的患者有任何贫血迹象或症状，请监测血红蛋白或血细胞比容。

非甾体抗炎药（包括1.3％的双氯芬酸依泊胺系统）可能会增加出血事件的风险。合并症，例如凝血功能紊乱，华法林，其他抗凝剂，抗血小板药（例如阿司匹林），5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的并用可能增加这种风险。监测这些患者的出血迹象[参见药物相互作用（7） ]。

掩盖炎症和发烧

1.3％的双氯芬酸依波美宁局部系统在减少发炎和可能发烧方面的药理活性可能会削弱诊断指标在检测感染中的效用。

实验室监控

由于可能会发生严重的胃肠道大出血，肝毒性和肾损伤，而没有任何警告症状或体征，因此，应考虑通过CBC和化学成分定期监测长期接受NSAID治疗的患者[见警告和注意事项（5.2，5.3，5.6） ]。

儿童意外接触

甚至使用过的1.3％的双氯芬酸依波拉明镇静系统也含有大量的双氯芬酸依波拉明（多达170毫克）。因此，潜在的可能性是，小的儿童或宠物因咀嚼或摄入1.3％的新的或使用过的双氯芬酸依帕曼胺依泊那明镇静系统而遭受严重的不利影响。对于患者而言，重要的是应将1.3％的双氯芬酸依波拉明局部用药系统存放和处置在儿童和宠物接触不到的地方。

眼睛接触

避免将DICLOFENAC EPOAMINE TOPICAL SYSTEM 1.3％与眼睛和粘膜接触。提醒患者，如果发生眼部接触，请立即用水或盐水冲洗眼睛，如果刺激持续超过一个小时，请咨询医生。

口服非甾体抗炎药

口服和局部使用NSAID可能会导致更高的出血率，更频繁的肌酐，尿素和血红蛋白异常。除非益处大于风险，否则请勿将其与1.3％的双氯芬酸依泊那明镇静系统和口服NSAID联合使用。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 心血管血栓事件[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 胃肠道出血，溃疡和穿孔[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 肝毒性[见警告和注意事项（5.3） ]
• 高血压[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 心力衰竭和水肿[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 肾毒性和高钾血症[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 血液毒性[请参阅警告和注意事项（5.11） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

成人临床试验经验

在1.3％的DICLOFENAC EPOLAMINE TOPICAL SYSTEM 1.3％上市前开发期间的对照试验中，约有600例轻微扭伤，拉伤和挫伤的患者接受1.3％的DICLOFENAC EPOLAMINE TOPICAL SYSTEM 1.3％的治疗，长达两周。

不良事件导致停药

在对照试验中，DICLOFENAC EPOLAMINE TOPICAL SYSTEM 1.3％和安慰剂组中有3％的患者因不良事件而终止治疗。导致停药的最常见不良事件是应用部位的反应，发生在2％的双氯芬酸依波美宁局部用药系统和1.3％的安慰剂组中。导致脱落的应用部位反应包括瘙痒，皮炎和灼伤。

常见不良事件

总的来说，与双氯芬酸依泊拉明镇静系统1.3％治疗相关的最常见不良事件是治疗部位的皮肤反应。表1列出了在1.3％的双氯芬酸依帕曼胺依泊那敏局部对照试验中，≥1％的患者发生的所有不良事件，无论是否有因果关系。用1.3％的双氯芬酸依泊那明镇静系统治疗的大多数患者发生不良事件，最大强度为“轻度”或“中度”。

儿科临床试验经验

在一项开放标签试验中，对104名年龄在6岁及以上的男性和女性儿科患者进行了轻微的拉伤，扭伤和挫伤，他们每天两次服用DICLOFENAC EPOLAMINE TOPICAL SYSTEM 1.3％，最多16天。最常见的不良事件（发生率≥2％）是头痛（9％），应用部位瘙痒（7％），恶心（3％）和消化不良（3％）。没有不良事件导致终止治疗。

药物相互作用

与双氯芬酸具有临床意义的药物相互作用，请参见表2 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

出版的文献报道，妊娠30周后，使用NSAIDs（包括1.3％的双氯芬酸依波拉明镇静系统）会增加胎儿动脉导管过早闭合的风险。来自观察性研究的数据尚无定论，这些数据涉及在妊娠的前三个或三个月中使用NSAID（包括双氯芬酸）的潜在胎儿胎儿风险。从妊娠30周（妊娠晚期）开始，避免在孕妇中使用NSAIDs，包括1.3％的双氯芬酸依泊胺系统。 （请参阅临床注意事项和数据） 。

在动物生殖研究中，在器官发生期间口服给予怀孕的大鼠和兔子的双氯芬酸依泊明约分别产生约3倍和7倍的胚胎毒性，这是DICLOFENAC EPOLAMINE TOPICAL SYSTEM的最大推荐人剂量（MRHD）引起的局部暴露1.3％。在该剂量下，大鼠中骨骼异常和母体毒性的发生率也增加了。在交配前和整个交配期间以及雌性的妊娠和哺乳期间，对雄性和雌性大鼠口服双氯芬酸依波明胺分别以约3倍和7倍的剂量从MRHD局部暴露（参见数据）产生胚胎毒性。

根据动物数据，前列腺素已显示在子宫内膜血管通透性，囊胚着床和蜕膜化中起重要作用。在动物研究中，前列腺素合成抑制剂（如双氯芬酸）的使用导致植入前和植入后损失增加。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

怀孕30周后，避免在孕妇中使用NSAIDS，因为NSAIDS（包括1.3％的双氯芬酸依波美宁镇静系统）会导致胎儿动脉导管过早闭合。

数据

人数据

公开的文献报道，妊娠30周后使用NSAIDS（包括双氯芬酸）可能导致动脉导管未闭和胎儿动脉导管过早闭合。

动物资料

从妊娠第6天到第15天，每天通过口服管饲法对怀孕的Sprague Dawley大鼠给药1、3或6 mg / kg双氯芬酸依波明，双氯芬酸依波拉明6mg / kg /天，对母体毒性，胚胎毒性和骨骼异常发生率增加，根据人体表面积比较，该值相当于人类建议的每日最大暴露量的3倍。从怀孕的第6至18天每天通过口服管饲法向怀孕的新西兰白兔施用1、3或6 mg / kg双氯芬酸依泊明。但是，根据体表面积比较，在6 mg / kg /天的组中，胚胎毒性很明显，相当于人建议的每日最大暴露量的7倍。

在交配前和整个交配期间，雄性大鼠口服给予双氯芬酸依泊敏（​​1、3、6 mg / kg）60天，在整个交配期间，雌性在交配前14天以及通过交配，妊娠和哺乳给予相同剂量。在双氯芬酸依波明6 mg / kg时观察到胚胎毒性（根据人体表面积比较，建议的每日最大暴露量为人类的3倍），并表现为早期吸收增加，植入后损失和活胎儿减少。 F1产后的存活率也降低了活产和总出生的数量，但是所有组中存活的F1幼仔的身体和行为发育都与去离子水控制相同，尽管进行了轻微的治疗，生殖性能也没有受到不利影响-相关的体重减轻。

哺乳期

风险摘要

来自口服双氯芬酸制剂的公开文献报道的数据表明人乳中存在少量双氯芬酸（参见数据） 。没有对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对双氯芬酸依波拉明局部麻醉系统1.3％的临床需求以及双氯芬酸依波拉明局部麻醉系统1.3％或潜在的母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

数据

一名口服双氯芬酸盐（每天150毫克）治疗的妇女的牛奶双氯芬酸水平为100 mcg / L，相当于婴儿剂量约为0.03 mg / kg /天。在使用双氯芬酸的12名妇女的母乳中，未检测到双氯芬酸（在口服100 mg /天连续7天或在产后立即施用单次50 mg肌肉内剂量之后）。 1.3％的双氯芬酸依波拉明局部给药系统的相对生物利用度小于单个50 mg双氯芬酸片剂的1％。

生殖潜力的男性和女性

不孕症

女性

根据作用机理，使用前列腺素介导的非甾体抗炎药（包括1.3％的双氯芬酸依波美宁局部麻醉系统）可能会延迟或预防卵巢卵泡破裂，这与某些女性的可逆性不孕症有关[见临床药理学（12.1）] 。已发表的动物研究表明，服用前列腺素合成抑制剂可能会破坏前列腺素介导的排卵所需的卵泡破裂。对接受NSAID治疗的女性进行的小型研究也显示了可逆的排卵延迟。考虑在受孕困难或正在进行不育调查的女性中停用包括1.3％的双氯芬酸依泊曼宁在内的非甾体抗炎药。

儿科用

根据充分和良好对照的研究（成人1.3％的DICLOFENAC EPOLAMINE TOPICAL SYSTEM 1.3％的成人患者）的证据，以及在美国进行的一项开放标签研究，已在6岁及以上的小儿患者中建立了1.3％的DICLOFENAC EPOLAMINE TOPICAL SYSTEM的安全性和有效性。 6岁及以上的小儿患者。这项儿科研究招募了104位年龄在6岁及以上的轻度软组织损伤患者。每天两次将一个1.3％的双氯芬酸依波美宁局部给药系统用于损伤部位，最多14天，或者直到不再需要进行疼痛治疗为止（以先发生者为准）。根据儿科研究的可用数据，DICLOFENAC EPOLAMINE TOPICAL SYSTEM 1.3％儿科患者局部用药系统的安全性与成人相似。尚未对小于6岁的小儿患者的双氯芬酸依波美宁镇静系统1.3％的安全性和有效性进行研究。 [请参阅临床试验经验（6.1），临床药理学（12.3）]。

老人用

与年轻患者相比，老年患者发生NSAID相关的严重心血管，胃肠道和/或肾脏不良反应的风险更高。如果老年患者的预期收益超过了这些潜在风险，请在给药范围的低端开始给药，并监测患者的不良反应[请参阅警告和注意事项（5.1、5.2、5.3、5.6、5.13）]。

1.3％的双氯芬酸依波美宁镇静系统的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。

过量

急性非甾体抗炎药过量后的症状通常限于嗜睡，嗜睡，恶心，呕吐和上腹痛，通常在支持治疗下可逆。发生胃肠道出血。发生了高血压，急性肾功能衰竭，呼吸抑制和昏迷，但很少见[见警告和注意事项（5.1、5.2、5.4、5.6） ]。

NSAID用药过量后，对症治疗并给予支持治疗。没有具体的解毒剂。由于高蛋白结合，强制利尿，尿碱化，血液透析或血液灌流可能没有用。

有关过量处理的更多信息，请联系毒物控制中心（1-800-222-1222）。

双氯芬酸依波明贴剂说明

双氯芬酸依泊那明镇静系统1.3％是一种非甾体类抗炎药，可局部使用。双氯芬酸EPOAMINE TOPICAL SYSTEM 1.3％是一种10 cm×14 cm的局部系统，由含1.3％双氯芬酸Epolamine的粘合剂材料组成，该粘合剂材料被施加到非织造聚酯毡背衬上，并覆盖有聚丙烯薄膜防粘衬里。在局部施用于皮肤之前，将释放衬里除去。

双氯芬酸依波明的化学名称是2-[（（2,6-二氯苯基）氨基]苯乙酸，（2-（吡咯烷-1-基）乙醇盐，分子式为C 20 H 24 Cl 2 N 2 O 3 ，分子量为411.3，正辛醇/水在pH 8.5时的分配系数为8，并且具有以下化学结构：

每个胶粘剂局部系统在水性碱中均包含180 mg双氯芬酸依泊敏（​​每克胶粘剂13 mg）。它还包含以下非活性成分：丁二醇，羧甲基纤维素钠，氨基乙酸二羟基铝，乙二胺四乙酸二钠，香料（Dalin PH），明胶，高岭土，对羟基苯甲酸甲酯，聚山梨酸酯80，聚维酮，丙二醇，对羟基苯甲酸丙酯，聚丙烯酸钠，山梨糖醇溶液，酒石酸，二氧化钛和纯净水。

双氯芬酸依波明贴剂-临床药理学

作用机理

双氯芬酸具有止痛，抗炎和解热的特性。

与其他NSAID一样，双氯芬酸的作用机理尚未完全了解，但涉及抑制环氧合酶（COX-1和COX-2）。

双氯芬酸是体外前列腺素合成的有效抑制剂。治疗期间达到的双氯芬酸浓度已产生体内效应。前列腺素能敏化传入神经并增强缓激肽在动物模型中诱发疼痛的作用。前列腺素是炎症的介质。由于双氯芬酸是前列腺素合成的抑制剂，其作用方式可能是由于外周组织中前列腺素的减少。

药效学

双氯芬酸依波拉明局部系统1.3％的双氯芬酸依波拉明局部系统通过将双氯芬酸依波拉明从局部系统释放到皮肤中来提供局部镇痛作用。

药代动力学

吸收-成人

在上臂上单次使用1.3％的双氯芬酸依帕曼胺镇痛系统后，双氯芬酸的血浆峰值浓度（范围0.7 – 6 ng / mL）在使用10至20小时之间出现。五天后，每天两次使用双氯芬酸依泊那明口服液1.3％，双氯芬酸的血浆浓度在1.3 – 8.8 ng / mL范围内。

与DICLOFENAC EPOLAMINE TOPICAL SYSTEM 1.3％重复给药四天后，双氯芬酸的全身暴露（AUC）和最大血浆浓度比单次口服50 mg双氯芬酸钠片低（<1％）。

已在健康志愿者中休息或进行中等强度运动（以200.3 / h的速度循环20分钟/小时，以HR为100.3 bpm的平均速度进行12小时）测试了1.3％的双氯芬酸依波拉明镇静系统的药代动力学。没有观察到全身吸收的临床相关差异，休息时血浆峰值浓度在2.2 – 8.1 ng / mL范围内，运动时血浆峰值浓度在2.7 – 7.2 ng / mL范围内。

吸收–儿科

在首次应用后和最终访视（第3-15天）后的24小时的固定时间点，对6岁及以上的小儿患者的双氯芬酸血浆浓度进行了评估。产生的平均浓度分别为1.65 ng / mL和1.80 ng / mL，两者均与成人观察到的值相似。

分配

双氯芬酸对人血清白蛋白有很高的亲和力（> 99％）。双氯芬酸扩散进入和滑出滑液。当血浆水平高于滑液中的血浆水平时，会扩散到关节中，此后过程逆转，并且滑液水平高于血浆水平。尚不清楚扩散到关节中是否在双氯芬酸的有效性中起作用。

消除

代谢

在人体血浆和尿液中已鉴定出五种双氯芬酸代谢物。代谢物包括4'-羟基-，5-羟基-，3'-羟基-，4'，5-二羟基-和3'-羟基-4'-甲氧基双氯芬酸。主要的双氯芬酸代谢产物4'羟基-双氯芬酸具有非常弱的药理活性。 4'-羟基双氯芬酸的形成主要由CPY2C9介导。双氯芬酸及其氧化代谢产物均经历葡萄糖醛酸化或硫酸化，然后经胆汁排泄。 UGT2B7介导的酰基葡萄糖醛酸化作用和CPY2C8介导的氧化作用也可能在双氯芬酸代谢中起作用。 CYP3A4负责次要代谢产物5-羟基和3'-羟基双氯芬酸的形成。

排泄

施用1.3％的双氯芬酸依波拉明局部给药系统后，双氯芬酸的血浆消除半衰期约为12小时。通过代谢以及随后的葡萄糖醛酸苷和代谢产物的硫酸盐结合物的尿和胆汁排泄，可以消除双氯芬酸。尿中几乎没有或几乎没有游离的双氯芬酸排出体外。作为不变的双氯芬酸加代谢物的结合物，大约65％的剂量从尿中排出，大约35％在胆汁中。

特定人群

尚未对儿童，肝肾功能不全患者或特定种族人群的双氯芬酸依波拉明镇静系统1.3％的药代动力学进行研究。

药物相互作用研究

阿司匹林：将NSAID与阿司匹林一起使用时，尽管游离NSAID的清除率没有改变，但NSAID的蛋白质结合减少了。这种相互作用的临床意义尚不清楚。 NSAIDs与阿司匹林的临床上重要的药物相互作用请参见表1 [请参见药物相互作用（7） ] 。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

尚未在动物中进行长期研究以评估双氯芬酸依波明或1.3％双氯芬酸依帕曼胺系统的致癌潜力。

诱变

双氯芬酸依波明在鼠伤寒沙门氏菌菌株中不致突变，也不诱导培养的人淋巴细胞代谢异常或大鼠骨髓微核试验中微核细胞的频率增加。

生育能力受损

雄性和雌性Sprague Dawley大鼠通过口服管饲法给予1、3或6 mg / kg /天的双氯芬酸依波明（雄性在受孕前和交配期间进行了60天的治疗，雌性在交配前的第19天至第14天进行了14天的治疗。妊娠）。 6 mg / kg /天的双氯芬酸依泊明治疗导致早期吸收增加和植入后损失增加；然而，没有发现对交配和生育指数的影响。根据体表面积比较，6 mg / kg /天的剂量相当于人类建议的每日最大暴露量的3倍。

临床研究

应变，扭伤和挫伤

双氯芬酸依泊那明镇静系统的功效1.3％在四项轻度扭伤，拉伤和挫伤患者研究中的两项得到证实。患者被随机分配接受1.3％的DICLOFENAC EPOLAMINE TOPICAL SYSTEM或等于1.3％的DICLOFENAC EPOLAMINE TOPICAL SYSTEM的安慰剂治疗，减去活性成分。在这两项研究中的第一项中，踝扭伤患者每天接受一次治疗，持续一周。在第二项研究中，扭伤，拉伤和挫伤患者每天接受两次治疗，长达两周。在治疗期间评估疼痛。与随机分配安慰剂的患者相比，用1.3％的双氯芬酸依泊那明镇静系统治疗的患者疼痛减轻更大，如以下所示的应答曲线所示（图1-4 ）。

供应/存储和处理方式

• 1.3％的双氯芬酸依波美宁肠溶系统以可重新密封的信封形式提供，每个信封包含5个局部系统（10厘米×14厘米），带有

综上所述

通常报道的双氯芬酸局部副作用包括：肝酶增加。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于双氯芬酸局部用药：局部应用乳膏，局部应用凝胶/果冻，局部应用贴剂缓释，局部应用溶液，局部应用喷雾剂

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，双氯芬酸局部用药可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用双氯芬酸局部用药时，请立即咨询医生是否出现以下任何副作用：

比较普遍;普遍上

• 涂抹部位灼伤，发痒，发红，皮疹，肿胀或酸痛
• 皮肤瘙痒

不常见

• 尿中有血
• 胸痛
• 咳嗽
• 眼睛干涩，发痒或灼热
• 眼痛
• 头痛，包括偏头痛
• 增加皮肤对阳光的敏感性
• 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
• 皮肤发红
• 眼睛发红或肿胀
• 流鼻涕或鼻塞
• 皮疹除在应用部位外
• 咽喉痛
• 胸闷
• 呼吸困难
• 除应用部位外，皮肤上的溃疡或疮

不需要立即就医的副作用

双氯芬酸局部用药可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 寒意
• 腹泻
• 发热
• 普遍感到不适或生病
• 关节痛
• 食欲不振
• 肌肉酸痛
• 恶心
• 皮肤鳞屑，浓密或刺痛
• 发抖
• 出汗
• 睡眠困难
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐

不常见

• 粉刺
• 背疼
• ching
• 皮肤出血
• 灼烧，爬行，发痒，麻木，刺，“针刺”或刺痛感
• 头晕
• 胃灼热
• 身体动作增加
• 消化不良
• 力量不足或丧失
• 味觉丧失或改变
• 脱发或稀疏的头发
• 颈部疼痛
• 嗜睡或异常嗜睡
• 胃部不适或疼痛

对于医疗保健专业人员

适用于双氯芬酸局部用药：局部用乳膏，局部释放的薄膜，局部用凝胶，局部用药盒，局部用溶液

一般

最常见的副作用是应用部位反应。 ^[参考]

本地

很常见（10％或更多）：干燥（高达32％）

常见（1％至10％）：皮炎，灼热感，瘙痒，剥脱，红斑，疼痛，硬结，皮疹，sc擦，挫伤，炎症，刺激，瘙痒，刺痛，起泡，局部感觉异常

未报告频率：囊泡，丘疹，局部发色，血管舒张，紫癜性皮疹，萎缩^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：接触性皮炎，湿疹，皮肤干燥，皮疹，鳞屑，皮肤肥大，皮肤溃疡，囊泡性皮疹，脱落，荨麻疹，痤疮，脱发，结节

罕见（0.1％至1％）：面部浮肿，斑丘疹，光敏反应，皮脂溢

稀有（0.01％至0.1％）：大疱性皮炎

非常罕见（少于0.01％）：脓疱疹

未报告频率：皮肤肥大^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：高血压

罕见（0.1％至1％）：出血

上市后报告：心Pal，心血管疾病，血压升高^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：腹痛，腹泻，消化不良，口臭，恶心，肠胃气胀，便秘

非常罕见（少于0.01％）：胃肠道出血

未报告频率：上腹痛

售后报告：口干，胃肠炎，口腔溃疡，直肠出血，溃疡性口腔炎，嘴唇肿胀，舌头肿^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头痛，偏头痛，运动减退，消化不良，嗜睡，高渗，感觉异常，感觉异常

上市后报告：头晕，嗜睡，嗜睡，口味变态^[参考]

肾的

常见（1％至10％）：肌酐增加

非常罕见（小于0.01％）：肾衰竭^[参考]

肝的

常见（1％到10％）：SGOT增加，SGPT增加^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：高胆固醇血症，高血糖症

上市后报告：胃口下降^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：背痛，颈部疼痛，关节痛，关节病，肌痛

上市后报告：腿抽筋^[参考]

眼科

常见（1％至10％）：眼痛，结膜炎

罕见（0.1％至1％）：流泪症

上市后报告：视力异常，视力模糊，白内障，眼疾^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：哮喘，呼吸困难，咽炎，肺炎，鼻炎，鼻窦炎，鼻窦充血

上市后报告：喉炎，喉炎^[参考]

其他

常见（1％至10％）：意外伤害，乏力，胸痛，流感样综合征，感染，疼痛，肌酸磷酸激酶升高，浮肿

上市后报告：缺乏药物作用，体臭，耳痛^[参考]

肿瘤的

常见（1％至10％）：皮肤癌^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：血尿，尿路感染^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：过敏反应^[参考]

精神科

上市后报告：抑郁^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

光化性角化病通常的成人剂量

3％局部用凝胶：
-每天涂两次，足以覆盖每个病变；轻轻擦
-疗程：60至90天

评论：
-停止治疗后长达30天，病变的完全愈合可能并不明显。
-对治疗无反应的病灶应仔细重新评估，并重新考虑管理。

用途：用于光化性角化病的局部治疗

成人骨关节炎的常用剂量

1％局部用凝胶：
下肢，包括脚，脚踝或膝盖：
-每天4次在整个患脚，膝盖或脚踝上局部涂抹4 g，并轻轻擦拭；整个脚都包括脚掌，脚掌和脚趾
上肢，包括手，腕或肘：
-每天两次将2 g局部涂抹于整个患病的手，腕或肘上，并轻轻擦拭；整个手都包括手掌，手背和手指
最大剂量：所有受影响关节每天32克
-上肢的任何单个关节不要超过8克/天，下肢的任何单个关节不要超过16克/天

1.5％局部解决方案：
-每天4次在每个受影响的膝盖上局部滴40滴；均匀地分布在膝盖的前，后和两侧

2％的局部解决方案：
-每天两次对每个患膝局部应用40 mg（2次泵动作）；直接分配到手掌中，然后均匀地涂抹在膝盖的前，后和两侧

评论：
-根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量。
-尚未评估局部用凝胶在脊柱，臀部或肩膀上的使用；局部解决方案仅适用于膝盖。
-咨询其他意见/管理建议，以获取有关管理的详细信息。

使用：用于缓解骨关节炎的体征和症状。

通常的成人止痛药

1.3％主题系统：
-每天两次将1种局部用药系统涂抹到最疼痛的部位

评论：
-根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量。
-咨询其他意见/管理建议，以获取有关管理的详细信息。

用途：用于局部治疗因轻微拉伤，扭伤和挫伤引起的急性疼痛。

通常的小儿止痛药

1.3％主题系统：

6岁以上：
-每天两次将1种局部用药系统涂抹到最疼痛的部位

评论：
-根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量。
-咨询其他意见/管理建议，以获取有关管理的详细信息。

用途：用于局部治疗因轻微拉伤，扭伤和挫伤引起的急性疼痛。

肾脏剂量调整

晚期肾脏疾病：避免使用，除非预期收益会超过恶化肾功能的风险

肝剂量调整

如果发生肝脏疾病，异常肝试验持续或恶化，或出现全身性疾病（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹，腹痛，腹泻，尿黑等），请中止治疗。

剂量调整

老年患者可能需要较低的剂量，因为增加了不良反应的风险，并伴有心血管，胃肠道，肝和/或肾功能障碍的可能性增加。
-全身性双氯芬酸符合美国老年医学会啤酒清单标准，因为这种药物可能不适合老年人使用。

预防措施

美国盒装警告：严重心血管和胃肠道疾病的风险：
-非甾体抗炎药（NSAID）导致发生严重心血管（CV）血栓事件的风险增加，包括心肌梗塞和中风，这可能是致命的。这种风险可能在治疗初期发生，并可能随着使用时间的增加而增加。
-NSAIDs在冠状动脉搭桥术（CABG）手术中是禁忌的。
-NSAIDs引起严重胃肠道（GI）不良事件的风险增加，包括出血，溃疡和胃或肠道穿孔，这可能是致命的；这些事件可以在使用过程中随时发生，而不会出现警告症状。
-老年患者和有消化性溃疡病史和/或胃肠道出血史的患者更有可能发生严重的胃肠道事件。

6岁以下的患者尚未确定局部系统的安全性和有效性。
未确定18岁以下患者的局部用凝胶和局部用溶液的安全性和有效性。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
仅用于局部管理
-避免接触眼睛和粘膜
-如果发生眼睛接触，请立即用水或盐水冲洗眼睛；如果刺激持续超过1小时，请咨询医生
-请勿用于开放性伤口，皮肤感染或皮肤脱皮
-限制暴露在自然或人工阳光下（例如晒黑床和日光灯），因为在治疗过程中皮肤可能更敏感
-请勿在施工现场加热和/或堵塞敷料
-避免在治疗部位同时使用其他外用产品（例如防晒霜，乳液，驱虫剂）

1％局部用凝胶：
-每次使用应使用剂量卡（药品纸箱中提供）
-将凝胶均匀地挤到定量卡上
-使用剂量卡涂抹凝胶，然后用手将凝胶轻轻擦入皮肤
-如果治疗部位是手，请等待至少1小时以洗手，否则使用后要洗手
-涂抹后等待10分钟，然后用手套或衣服覆盖经过处理的皮肤
-涂抹后至少1小时不要淋浴或沐浴
-冲洗加药卡，干燥并保存以备下次使用；不共享剂量卡；如果剂量卡丢失，请联系药剂师进行更换

3％局部用凝胶：
-涂抹足够的凝胶以充分覆盖每个病变；轻轻擦
-申请后洗手

1.5％局部用药：
-适用于清洁干燥的皮肤；涂抹前后要洗手
-为避免溢出，将10滴药直接或一次或直接放在膝盖上，然后揉到膝盖上，重复直到全部40滴药已用完且膝盖完全覆盖
-避免在应用部位穿衣服，直到膝盖干燥为止；避免其他人之间的皮肤接触，直到膝盖完全干燥
-涂抹后避免淋浴/沐浴至少30分钟
-在涂抹部位完全干燥之前，请勿在膝盖上涂抹防晒霜，驱蚊剂，乳液，保湿剂，化妆品或其他外用药物。

2％的主题解决方案：
-适用于清洁干燥的皮肤；涂抹前后要洗手
-泵必须在初次使用前进行灌注；灌注后无需进一步灌注
-要灌注，将瓶子保持直立位置，完全按下泵机构4次；丢弃被驱逐的产品
-灌注后，将泵直接压入手掌2次，然后均匀地涂抹在膝盖的前，后和两侧；根据需要重复其他膝盖
-避免在应用部位穿衣服，直到膝盖干燥为止；避免他人之间的皮肤接触，直到膝盖完全干燥
-涂抹后避免淋浴/沐浴至少30分钟
-在涂抹部位完全干燥之前，请勿在膝盖上涂抹防晒霜，驱蚊剂，乳液，保湿剂，化妆品或其他局部用药。

1.3％局部用药
-指导患者阅读产品包装上的使用说明
-局部系统以可重新密封的信封形式提供；不使用时保持信封密封
-每天两次适用于最痛苦的部位
-如果补丁开始剥落，则可用胶带或不封闭的网状衬套固定边缘
-洗澡/淋浴时不要穿
-在应用，处理或移除主题系统后洗手

储存要求：
-凝胶（1％）：防止冻结；配药卡存放
凝胶（3％）：防热；避免冻结
-局部系统（1.3％）：不用时保持密封在可重新密封的信封中

一般：
-根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量。
-服用非甾体类抗炎药（NSAID）会增加心脏病发作，心力衰竭和中风的风险；这些事件可能在治疗期间的任何时间发生，并且随着长期使用，心血管病（CV）病史或CV病危险因素以及更高剂量而增加风险。
-避免与其他NSAID并用。

监控：
-心血管：在开始期间以及之后定期监测血压
-胃肠道：监测胃肠道出血的体征/症状
-肾功能：监测肾脏状态，尤其是在肾脏前列腺素在维持肾脏灌注中起支持作用的患者中；长期治疗期间应定期进行肾功能检查
-肝功能：监测基线转氨酶并在长期治疗期间定期重复
-在长期治疗期间定期监测血液计数

患者咨询：
-应指导患者阅读美国FDA批准的患者标签（用药指南）。
-患者应了解可能会发生心血管血栓事件，胃肠道事件，皮肤反应，过敏反应，肝毒性或水肿；应指导他们何时何地寻求医疗建议。
-应指导患者在使用本产品时与NSAID（包括非处方产品）和阿司匹林同时使用时与医疗保健提供者讨论。
-如果孕妇怀孕，计划怀孕或哺乳，应与医疗服务提供者联系；不建议在怀孕或哺乳期使用此药。
-应指导患者避免接触眼睛和粘膜；如果发生眼睛接触，请立即用水或盐水冲洗眼睛，如果刺激持续超过一个小时，请咨询医生。