双氯芬酸凝胶的适应症和用法

双氯芬酸钠局部用凝胶可缓解关节局部骨关节炎，例如膝盖和手部局部疼痛。

• 未评估双氯芬酸钠局部用凝胶在脊柱，臀部或肩膀上的使用。

双氯芬酸凝胶剂量和给药

根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[参见警告和注意事项（5） ]。

剂量卡[请参阅患者使用说明]

定量卡可以发现附在纸箱内部。
双氯芬酸钠局部用凝胶的适当量应使用药品纸箱中提供的剂量卡进行测量。计量卡由透明聚丙烯制成。每次使用药品时都应使用剂量卡。凝胶应在剂量卡的矩形区域内使用，最大长度为2克或4克（每肘，腕部或手2克，膝盖，脚踝或脚4克）。 2 g线长2.25英寸。 4 g线长4.5英寸。含有双氯芬酸钠局部用凝胶的给药卡可用于施加凝胶。然后应使用双手将凝胶轻轻擦入皮肤。使用计量卡后，用指尖握住，冲洗并干燥。如果治疗部位是手，则患者应至少等待一（1）个小时才能洗手。

下肢，包括脚，脚踝或膝盖

每天将凝胶（4 g）涂在患脚，脚踝或膝盖上4次。双氯芬酸钠局部用凝胶应在皮肤上轻轻按摩，以确保将其涂在整个患足，膝盖或脚踝上。整个脚包括脚底，脚掌和脚趾。每天在下肢的任何单个关节上的涂抹量不得超过16克。

上肢，包括手，腕或肘

每天两次将凝胶（2 g）涂在患病的手，腕或肘上。双氯芬酸钠局部用凝胶应在皮肤上轻轻按摩，以确保将其涂在整个患病的手，腕或肘上。整个手包括手掌，手背和手指。每天在上肢的任何单个关节上的涂抹量不得超过8克。

在所有受影响的关节上，每天的总剂量不应超过32 g。

特别注意事项

• 涂抹后至少应避免淋浴/沐浴1小时。告知患者使用后要洗手，除非手是经过治疗的关节。如果双氯芬酸钠局部用凝胶施用于手部进行治疗；告知患者应用后至少1小时不要洗手。
• 不要将双氯芬酸钠局部用凝胶涂在开放性伤口上。
• 避免双氯芬酸钠局部用凝胶与眼睛和粘膜接触。
• 请勿在经过治疗的关节上使用外部加热和/或闭塞敷料。
• 避免将处理过的关节暴露在自然或人造阳光下。
• 避免在治疗的皮肤部位与其他局部产品同时使用双氯芬酸钠局部用凝胶，包括防晒霜，化妆品，乳液，保湿剂，驱虫剂或其他局部用药
• 未评估双氯芬酸钠局部用药与口服非甾体类抗炎药（NSAIDs）的同时使用，可能会增加不良NSAIDs的作用。除非益处大于风险并进行定期实验室评估，否则请勿将双氯芬酸钠局部用凝胶与口服NSAID联合使用。
• 施用双氯芬酸钠局部用凝胶后，至少要避免穿衣服或手套至少10分钟

剂型和强度

双氯芬酸钠局部用凝胶，1％

禁忌症

下列患者禁用双氯芬酸钠局部用凝胶：

• 对双氯芬酸或药物产品的任何成分的已知超敏反应（例如过敏反应和严重的皮肤反应）[请参阅警告和注意事项（5.7，5.9）]
• 服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后有哮喘，荨麻疹或其他变态反应的病史。据报道这类患者对NSAIDs有严重的，有时是致命的过敏反应[见警告和注意事项（5.7，5.8）]
• 在进行冠状动脉搭桥术（CABG）的情况下[请参阅警告和注意事项（5.1）]

警告和注意事项

心血管血栓事件

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件的风险增加，包括心肌梗死（MI）和中风，这可能是致命的。根据现有数据，尚不清楚所有NSAID的CV血栓形成事件的风险是否相似。在有或没有已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的情况下，使用NSAID所导致的严重CV血栓形成事件相对于基线的相对增加似乎相似。但是，由于基线率升高，患有已知心血管疾病或危险因素的患者发生严重严重心血管血栓事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，这种严重的CV血栓形成事件的风险增加早在治疗的第一周就开始了。在较高剂量下，最一致地观察到CV血栓形成风险的增加。

为了最大程度地减少接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险，请使用尽可能短的有效剂量。在整个治疗过程中，即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的症状以及发生这些症状时应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID（例如双氯芬酸）会增加发生严重胃肠道（GI）事件的风险[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

冠状动脉搭桥术后的状态手术（CABG）

在CABG手术后的前10至14天，有两项针对COX-2选择性NSAID治疗疼痛的大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加。 NSAIDs在CABG中是禁忌的[见禁忌症（4）]。

MI后患者

在丹麦国家注册局进行的观察性研究表明，在MI后期接受NSAID治疗的患者从治疗的第一周开始出现再梗死，与心血管相关的死亡和全因死亡率的风险增加。在同一队列中，接受NSAID治疗的患者在MI后第一年的死亡发生率为每100人年20次，而未接受NSAID的患者则为每100人年12次。尽管MI后第一年的绝对死亡率有所下降，但至少在接下来的四年随访中，NSAID使用者的相对死亡风险增加了。

除非预期收益大于复发性CV血栓形成事件的风险，否则避免在患有MI的患者中使用双氯芬酸钠局部用凝胶。如果在最近的心梗患者中使用双氯芬酸钠局部用凝胶，请监测患者的心脏缺血迹象。

胃肠道出血，溃疡和穿孔

NSAID（包括双氯芬酸）会引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括发炎，出血，溃疡和食道，胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都可以用NSAIDs治疗。在NSAID治疗中发生严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。由非甾体抗炎药引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生在大约1％的接受3-6个月治疗的患者中，约2％-4％的接受了一年治疗的患者中。但是，即使是短期的NSAID治疗也不是没有风险。

胃肠道出血，溃疡和穿孔的危险因素

与没有这些危险因素的患者相比，曾有消化性溃疡病和/或胃肠道出血史的患者使用NSAIDs与发生这些疾病的患者相比，发生GI出血的风险增加了10倍以上。接受NSAID治疗的患者增加GI出血风险的其他因素包括更长的NSAID治疗时间；并用口服糖皮质激素，阿司匹林，抗凝剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）；抽烟;使用酒精；年纪大了以及总体健康状况不佳。致命胃肠道事件的大多数售后报告都发生在老年或虚弱的患者中。另外，患有晚期肝病和/或凝血病的患者发生胃肠道出血的风险增加。

将NSAID治疗患者的胃肠道风险降至最低的策略：

• 使用尽可能短的有效剂量。
• 避免一次管理多个NSAID。
• 除非预期收益会大于增加的出血风险，否则避免在高风险患者中使用。对于此类患者以及胃肠道活动性出血的患者，考虑使用非NSAID以外的替代疗法。
• 在NSAID治疗期间应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状。
• 如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始评估和治疗，并终止双氯芬酸钠局部用凝胶，直到排除严重的胃肠道不良事件为止。
• 在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏疾病的情况下，应更密切地监测患者的胃肠道出血证据[见药物相互作用（7） ] 。

肝毒性

在临床试验中，口服双氯芬酸的产品在双氯芬酸治疗期间的大约5700名患者中约有2％观察到AST（SGOT）的有意义的升高（即ULN的3倍以上）（ALT未在所有研究）。

在一项大型，开放性，对照试验中，对3700例接受口服双氯芬酸钠治疗26个月的患者，在8周时进行首次监护，在24周时再次进行1200例监护。 3,700例患者中约4％发生了ALT和/或AST的有意义的升高，而3,700例患者中约1％的患者出现了明显的升高（大于ULN的8倍）。在该开放性研究中，接受双氯芬酸的患者观察到交界线发生率较高（小于ULN的3倍），中度（ULN的38倍）和ALT或AST明显升高（大于ULN的8倍）。与其他NSAID相比。与类风湿关节炎患者相比，骨关节炎患者转氨酶升高更为常见。

在患者出现症状之前，几乎可以检测到转氨酶的所有有意义的升高。在所有试验中，显着转氨酶升高的51例患者中有42例在双氯芬酸治疗的前2个月中发生了异常检查。

在上市后的报告中，在治疗的第一个月（在某些情况下，在治疗的前两个月）就报告了药物诱导的肝毒性病例，但在双氯芬酸治疗期间的任何时间都可能发生。售后监测报告了严重的肝反应病例，包括肝坏死，黄疸，有或没有黄疸的暴发性肝炎以及肝功能衰竭。这些报告的病例中有一些导致死亡或肝移植。

在一项基于人群的欧洲回顾性病例对照研究中，与不使用双氯芬酸相比，目前使用双氯芬酸相关药物引起的肝损伤的10例患者与统计上显着的4倍调整肝损伤比值比相关。在这项特殊的研究中，基于10例双氯芬酸相关的肝损伤病例，调整的比值比随着女性，剂量150 mg或更多，使用时间超过90天而进一步增加。

对于接受双氯芬酸长期治疗的患者，医师应在基线和定期测量转氨酶，因为可能会出现严重的肝毒性而无明显症状。进行第一次和随后的转氨酶测量的最佳时间未知。根据临床试验数据和上市后的经验，转氨酶应在开始使用双氯芬酸治疗后的4至8周内进行监测。但是，双氯芬酸治疗期间的任何时候都可能发生严重的肝反应。

如果异常肝试验持续或恶化，如果出现与肝病相一致的临床体征和/或症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹，腹痛，腹泻，尿色深等），则应使用双氯芬酸钠局部用凝胶立即停产。

告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，腹泻，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果出现符合肝脏疾病的临床体征和症状，或者出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），请立即停用双氯芬酸钠局部用凝胶，并对患者进行临床评估。

为了使双氯芬酸钠局部用凝胶治疗的患者发生肝脏不良事件的潜在风险降至最低，请使用尽可能短的最低有效剂量。与已知有潜在肝毒性的伴随药物（如对乙酰氨基酚，抗生素，抗癫痫药）一起处方双氯芬酸钠局部用凝胶时，应谨慎行事。

高血压

NSAIDs，包括双氯芬酸钠局部用凝胶，可导致高血压的新发作或先前存在的高血压的恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用NSAID时，服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，噻嗪类利尿剂或loop利尿剂的患者对这些疗法的反应可能受损[请参阅药物相互作用（7）]。

在开始NSAID治疗期间和整个治疗过程中监测血压（BP）。

心力衰竭和水肿

Coxib和传统的NSAID试验者协作对随机对照试验的荟萃分析表明，与安慰剂治疗的患者相比，COX-2选择性治疗的患者和非选择性NSAID治疗的患者因心力衰竭住院的人数增加了大约两倍。在丹麦国家注册中心对心力衰竭患者进行的一项研究中，使用NSAID会增加发生MI的风险，因心力衰竭住院和死亡的风险。

此外，在一些接受NSAID治疗的患者中观察到了液体retention留和水肿。双氯芬酸的使用可能会减弱用于治疗这些医学病症的几种治疗剂（例如利尿剂，ACEI抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂[ARB]）的CV效果[请参阅药物相互作用（7）]。

除非严重的心力衰竭患者的获益预期会超过使心力衰竭恶化的风险，否则应避免使用双氯芬酸钠局部用凝胶。如果重度心力衰竭患者使用双氯芬酸钠局部用凝胶，请监测患者心力衰竭恶化的迹象。

肾毒性和高钾血症

肾毒性
长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。
在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，给予NSAID可能会导致前列腺素形成以及肾脏血流的剂量依赖性降低，进而导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应风险最高的患者是那些肾功能受损，脱水，血容量不足，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂或ARB的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。
对照临床研究尚无有关双氯芬酸钠局部用胶在晚期肾脏疾病患者中使用的信息。双氯芬酸钠局部用凝胶的肾脏作用可能会加速已有肾脏疾病患者的肾功能不全的进展。

在开始双氯芬酸钠局部用凝胶治疗之前，要纠正脱水或低血容量患者的正确体积状态。在使用双氯芬酸钠外用凝胶期间监测肾或肝功能不全，心力衰竭，脱水或血容量不足的患者的肾功能[参见药物相互作用（7） ] 。在晚期肾脏疾病患者中，避免使用双氯芬酸钠局部用凝胶，除非预期其益处超过使肾功能恶化的风险。如果患有晚期肾脏疾病的患者使用双氯芬酸钠局部用凝胶，请监测患者肾功能恶化的迹象。

高钾血症

据报道，使用NSAIDs可使血清钾浓度增加，包括高血钾症，甚至在某些无肾功能不全的患者中也是如此。在肾功能正常的患者中，这些作用归因于肾功能低下-醛固酮增多症状态。

过敏反应

在对双氯芬酸过敏和不知道对双氯芬酸过敏的患者以及对阿司匹林敏感的哮喘患者中，双氯芬酸均与过敏反应相关[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.8）]。

如果发生过敏反应，请寻求紧急帮助。

阿司匹林敏感性相关的哮喘恶化

哮喘患者的一部分人群可能患有阿司匹林敏感型哮喘，其中可能包括慢性鼻鼻窦炎并发鼻息肉。严重，可能致命的支气管痉挛；和/或对阿司匹林和其他非甾体抗炎药不耐受。由于在这种对阿司匹林敏感的患者中已有阿司匹林与其他非甾体抗炎药发生交叉反应的报道，因此对这种形式的阿司匹林敏感的患者禁用双氯芬酸钠局部用凝胶[见禁忌症（4） ] 。在患有哮喘（无已知阿司匹林敏感性）的患者中使用双氯芬酸钠局部用凝胶时，应监测患者的哮喘症状和体征变化。

严重的皮肤反应

包括双氯芬酸在内的非甾体抗炎药会引起严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎，史蒂文斯－约翰逊综合症（SJS）和中毒表皮坏死症（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。告知患者严重的皮肤反应的体征和症状，并在出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用双氯芬酸钠局部用凝胶。先前对NSAID发生严重皮肤反应的患者禁用双氯芬酸钠局部用凝胶[见禁忌症（4）]。

胎儿动脉导管过早闭合

双氯芬酸可能导致胎儿动脉导管过早闭合。从妊娠30周（妊娠晚期）开始，避免在孕妇中使用NSAID，包括双氯芬酸钠局部用凝胶[请参见在特定人群中使用（8.1）]。

血液毒性

在接受NSAID治疗的患者中发生了贫血。这可能是由于隐匿性或严重失血，体液retention留或对红细胞生成作用的描述不完整所致。如果用双氯芬酸钠局部用凝胶治疗的患者有任何贫血迹象或症状，请监测血红蛋白或血细胞比容。

NSAIDs，包括双氯芬酸钠局部用凝胶，可能会增加出血事件的风险。合并症，例如凝血功能紊乱，华法林，其他抗凝剂，抗血小板药（例如阿司匹林），5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的并用可能增加这种风险。监测这些患者的出血迹象[参见药物相互作用（7） ] 。

掩盖炎症和发烧

双氯芬酸钠局部用胶在减少炎症和可能发烧方面的药理活性可能会削弱诊断信号在检测感染中的作用。

实验室监控

由于可能会发生严重的胃肠道大出血，肝毒性和肾损伤而没有警告症状或体征，因此，应考虑通过CBC和化学成分定期监测长期接受NSAID治疗的患者[见警告和注意事项（5.2，5.3，5.6） ]。

日晒

患者应尽量减少或避免在治疗区域暴露于自然或人工阳光下，因为对动物的研究表明，双氯芬酸的局部治疗可导致紫外线诱发的皮肤肿瘤更早发作。双氯芬酸钠局部用凝胶对人皮肤对紫外线伤害的反应的潜在作用尚不清楚。

眼睛接触

尽管未进行研究，但应避免双氯芬酸钠局部用凝胶与眼睛和粘膜接触。应该建议患者，如果发生眼部接触，应立即用水或盐水冲洗眼睛，如果刺激持续超过一个小时，请咨询医生。

口服非甾体类抗炎药

口服和局部使用NSAID可能会导致更高的出血率，更频繁的肌酐，尿素和血红蛋白异常。除非益处大于风险，否则请勿将双氯芬酸钠局部用凝胶与口服NSAID联合使用。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 心血管血栓事件[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 胃肠道出血，溃疡和穿孔[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 肝毒性[见警告和注意事项（5.3）]
• 高血压[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 心力衰竭和水肿[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 肾毒性和高钾血症[请参阅警告和注意事项（5.6）]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.7）]
• 严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.9）]
• 血液毒性[请参阅警告和注意事项（5.11）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在临床开发过程中，在四肢浅表关节骨关节炎的随机，双盲，多中心，媒介物对照，平行组研究中，有913位患者暴露于双氯芬酸钠局部用凝胶。其中，513例患者接受了双氯芬酸钠局部用凝胶治疗膝部骨关节炎，400例接受了手部骨关节炎的治疗。此外，在一项不受控制的，开放标签的长期安全性试验中，有583名患者在膝盖骨关节炎中暴露于双氯芬酸钠局部用凝胶。其中，355例接受了1膝骨关节炎的治疗，228例接受了双膝骨关节炎的治疗。安慰剂对照研究的暴露时间为8到12周，开放标签安全性试验的暴露时间为12个月。

短期安慰剂对照试验：

在至少1％的双氯芬酸钠局部用凝胶剂治疗的患者中观察到不良反应：在短期安慰剂对照研究中报告的非严重不良反应，在8个研究期间比较了双氯芬酸钠局部用凝胶剂和安慰剂（载体凝胶）到12周（每天16克）是应用部位的反应。这些是在> 1％的接受治疗的患者中发生的唯一不良反应，双氯芬酸钠局部用胶组（7％）的发生频率高于安慰剂组（2％）。

表1列出了所报告的应用部位反应的类型。施用部位皮炎是最常见的施用部位反应类型，据报道，使用双氯芬酸钠局部用凝胶治疗的患者中有4％，而使用安慰剂的患者为1％。

表1.非严重应用部位不良反应（≥1％双氯芬酸钠局部用胶患者）–短期对照试验

†根据MedDRA 9.1的首选术语。

在安慰剂对照试验中，安慰剂组患者用双氯芬酸钠外用凝胶治疗的患者由于不良反应引起的停药率为5％。包括应用部位皮炎在内的应用部位反应是中止治疗的最常见原因。

长期公开标签安全性试验：

在开放标签的长期安全性研究中，不良反应的分布与安慰剂对照研究的相似。在这项研究中，每天用高达32 g的双氯芬酸钠局部凝胶治疗患者长达1年，在11％的患者中观察到应用部位皮炎。导致研究药物停用的不良反应发生在12％的患者中。导致研究中断的最常见不良反应是应用部位皮炎，6％的患者经历过。

药物相互作用

与双氯芬酸具有临床意义的药物相互作用，请参见表2。

表2：与双氯芬酸的临床上重要的药物相互作用

在特定人群中的使用

怀孕

妊娠30周前的C类妊娠；从妊娠30周开始的D类

风险摘要

在妊娠中期，使用包括双氯芬酸钠钠凝胶在内的非甾体抗炎药会增加动脉导管早闭的风险。从妊娠30周（孕晚期）开始，避免在孕妇中使用NSAID，包括双氯芬酸钠局部用凝胶。

孕妇中没有双氯芬酸钠局部用凝胶的充分且对照良好的研究。人类和动物研究表明双氯芬酸可穿过胎盘。来自观察性研究的数据尚无定论，这些数据涉及在妊娠的前三个或三个月中使用NSAID的潜在胚胎胎儿风险。在美国一般人群中，所有临床认可的妊娠，无论是否接触药物，对于主要畸形的背景发生率均为2-4％，对于妊娠丢失的背景发生率为15-20％。在动物生殖研究中，未观察到在器官形成期间给予双氯芬酸的小鼠，大鼠或兔子的致畸性分别为双氯芬酸钠局部用药最大推荐局部剂量的约5、5和10倍。尽管在这些剂量下存在母体和胎儿毒性[参见数据] 。根据动物数据，前列腺素已显示在子宫内膜血管通透性，囊胚着床和蜕膜化中起重要作用。在动物研究中，前列腺素合成抑制剂（如双氯芬酸）的使用导致植入前和植入后损失增加。

临床注意事项

人工或分娩

尚未有关于双氯芬酸钠局部用胶在分娩或分娩过程中作用的研究。在动物研究中，包括双氯芬酸在内的NSAIDS抑制前列腺素的合成，导致分娩延迟，并增加死产的发生率。

数据

动物资料

在动物中进行的生殖和发育研究表明，尽管口服剂量高达20 mg / kg / day的小鼠会产生母体毒性和胎儿毒性（大约是人体最大推荐剂量的5倍，但在小鼠体内诱发母体毒性和胎儿毒性），但在器官发生期间施用双氯芬酸钠不会产生致畸）（根据生物利用度和体表面积（BSA）的比较）的双氯芬酸钠局部用凝胶），以及在大鼠和兔子中口服剂量最高10 mg / kg / day（根据生物利用度和BSA的比较，是MRHD的5倍和10倍） 。

在一项研究中，从妊娠第15天到哺乳期第21天，口服给怀孕的大鼠口服2或4 mg / kg双氯芬酸（基于生物利用度和BSA的比较，为MRHD的1和2倍），母体毒性（腹膜炎，死亡率）显着升高注意。这些对母体有毒的剂量与难产，妊娠延长，胎儿体重和生长减少以及胎儿存活率降低有关。

哺乳期

风险摘要

根据现有数据，双氯芬酸可能存在于人乳中。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对CATAFLAM的临床需求以及CATAFLAM或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

一名口服双氯芬酸盐（每天150毫克）治疗的妇女的牛奶双氯芬酸水平为100 mcg / L，相当于婴儿剂量约为0.03 mg / kg /天。在使用双氯芬酸的12名妇女的母乳中，未检测到双氯芬酸（在口服100 mg /天连续7天或在产后立即施用单次50 mg肌肉内剂量之后）。

生殖潜力的男性和女性

不孕症

女性
基于作用机理，使用前列腺素介导的非甾体抗炎药（包括双氯芬酸钠局部用凝胶）可延迟或预防卵巢卵泡破裂，这与某些女性的可逆性不孕症有关。已发表的动物研究表明，服用前列腺素合成抑制剂可能会破坏前列腺素介导的排卵所需的卵泡破裂。对接受NSAID治疗的女性进行的小型研究也显示了可逆的排卵延迟。考虑对难以受孕或正在研究不孕症的妇女停用NSAIDs，包括双氯芬酸钠局部用凝胶。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

与年轻患者相比，老年患者发生NSAID相关的严重心血管，胃肠道和/或肾脏不良反应的风险更高。如果老年患者的预期收益超过了这些潜在风险，请在给药范围的低端开始给药，并监测患者的不良反应[请参阅警告和注意事项（5.1、5.2、5.3、5.6、5.13） ] 。

在临床研究中，用双氯芬酸钠局部用凝胶治疗的受试者总数中，有498位年龄在65岁以上。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到有效性或安全性的总体差异，但是不能排除某些年龄较大的个体对NSAIDs的敏感性更高。

已知双氯芬酸与任何NSAID一样，基本上会被肾脏排泄，肾功能受损的患者对双氯芬酸钠局部用凝胶的毒性反应风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此在老年人中使用双氯芬酸钠局部用凝胶时应格外小心，这可能对监测肾功能有用。

过量

急性非甾体抗炎药过量后的症状通常限于嗜睡，嗜睡，恶心，呕吐和上腹痛，通常在支持治疗下可逆。发生胃肠道出血。发生过高血压，急性肾功能衰竭，呼吸抑制和昏迷，但很少见[见警告和注意事项（5.1，5.2，5.4，5.6） ] 。

NSAID用药过量后，对症治疗并给予支持治疗。没有具体的解毒剂。由于高蛋白结合，强制利尿，尿碱化，血液透析或血液灌流可能没有用。

有关过量处理的其他信息，请联系毒物控制中心（1-800-222-1222）。

双氯芬酸凝胶说明

1％双氯芬酸钠局部用凝胶剂是仅局部使用的非甾体类抗炎药（NSAID）。化学名称为2-[（（2,6-二氯苯基）氨基]苯乙酸]单钠盐。分子量为318.14。其分子式为C 14 H 10 Cl 2 NNaO 2 ，具有以下化学结构：

它在不透明的白色凝胶基质中包含活性成分双氯芬酸钠。双氯芬酸钠为白色至微黄色的结晶性粉末。双氯芬酸钠是苯乙酸衍生物。
双氯芬酸钠局部用凝胶中的非活性成分包括：C型卡波姆均聚物，辛酸癸酸可可脂酯，异丙醇，矿物油，聚氧乙烯20十八硬脂基醚，丙二醇，纯净水，强氨溶液。

双氯芬酸凝胶-临床药理学

作用机理

双氯芬酸具有止痛，抗炎和解热的特性。
像其他NSAID一样，双氯芬酸钠局部用凝胶的作用机理尚未完全了解，但涉及抑制环氧合酶（COX-1和COX-2）。
双氯芬酸是体外前列腺素合成的有效抑制剂。治疗期间达到的双氯芬酸浓度已产生体内效应。前列腺素能敏化传入神经并增强缓激肽在动物模型中诱发疼痛的作用。前列腺素是炎症的介质。由于双氯芬酸是前列腺素合成的抑制剂，其作用方式可能是由于外周组织中前列腺素的减少。

药代动力学

在健康志愿者中，对双氯芬酸钠局部用凝胶在1膝（每天4 x 4 g）或2膝盖和2手（每天4 x 12 g）与7天内重复使用后，评估了双氯芬酸钠局部凝胶的药代动力学。建议的双氯芬酸钠口服剂量用于治疗骨关节炎（每天3 x 50毫克）。表2列出了药代动力学参数。

表3.重复给药后双氯芬酸钠局部用凝胶与口服双氯芬酸钠片的药代动力学参数及比较

C max ＝最大血浆浓度，t max ＝ C max的时间。 AUC 0-24 =浓度时间曲线下的面积。 SD ＝标准偏差。 CI =置信区间。

双氯芬酸钠局部用凝胶的全身暴露量（浓度-时间曲线下的面积）和双氯芬酸的最大血浆浓度显着低于双氯芬酸钠的类似口服治疗。

建议使用双氯芬酸钠局部用凝胶（每天施加4 x 4克，每天施加于1个膝盖）的全身暴露量比口服治疗平均低17倍。 （基础：双氯芬酸钠局部用凝胶治疗1膝，每天口服4次，口服50mg，双氯芬酸片3次。）双氯芬酸钠局部用凝胶全身吸收的双氯芬酸钠的量平均为6％口服双氯芬酸钠的全身暴露。

推荐使用双氯芬酸钠局部用凝胶（每天施加4 x 4 g于1个膝盖）的平均血浆峰值浓度比口服治疗低158倍。

双氯芬酸钠局部用凝胶的药代动力学已在中度加热（在施胶前先加热15分钟）和中度运动（先施胶后进行20分钟跑步机运动）的条件下进行了测试。在测试条件下和在此条件下使用双氯芬酸钠局部用凝胶（每天4 x 4 g，1膝）之间，未发现全身吸收和耐受性的临床相关差异。然而，未在凝胶施加后加热的条件下测试双氯芬酸钠局部凝胶的药代动力学。因此，不建议同时使用双氯芬酸钠局部用凝胶和加热。

药物相互作用研究

阿司匹林：当NSAIDs与阿司匹林一起使用时，NSAIDs的蛋白质结合减少，尽管游离NSAID的清除率没有改变。这种相互作用的临床意义尚不清楚。 NSAIDs与阿司匹林的临床上重要的药物相互作用参见表2 [参见药物相互作用（7）]。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在老鼠和大鼠中，以最高2 mg / kg /天的剂量服用双氯芬酸钠作为饮食成分的致癌性研究持续2年（分别基于生物利用度和生物利用度和剂量，分别为双氯芬酸钠最大局部人类推荐剂量的0.5倍和1倍）。体表面积（BSA）比较）未导致肿瘤发生率显着增加。

在一项针对白化病小鼠的皮肤致癌性研究中，双氯芬酸钠凝胶产品的每日局部应用长达两年，其浓度高达0.035％双氯芬酸钠（双氯芬酸钠浓度比双氯芬酸钠局部用凝胶低29倍）肿瘤发生率。

在对无毛小鼠进行的光致癌性研究中，双氯芬酸钠凝胶产品的局部应用剂量高达0.035％双氯芬酸钠（双氯芬酸钠浓度比双氯芬酸钠局部用凝胶低29倍），导致中位发病时间更早肿瘤。

诱变

双氯芬酸在一系列遗传毒性测试中没有致突变性或致死性，包括细菌反向突变测定，体外小鼠淋巴瘤点突变测定，中国仓鼠卵巢细胞的体外染色体畸变研究以及体内骨髓细胞的大鼠染色体畸变测定。

生育能力受损

双氯芬酸剂量不超过4 mg / kg /天，不影响大鼠的雄性或雌性生育能力

（根据生物利用度和BSA比较，约为双氯芬酸钠钠局部用药最大人类局部剂量的2倍）。

临床研究

肢体浅表关节骨关节炎的关键研究

在一项为期12周的随机，双盲，多中心，安慰剂对照，平行组试验中，研究1评估了双氯芬酸钠局部用凝胶剂治疗膝盖骨关节炎的疗效。双氯芬酸钠局部用凝胶剂以4 g的剂量每天4次在1个膝盖上服用（每天16 g）。由患者在第12周使用WOMAC（西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数）评估的疼痛，双氯芬酸钠局部用凝胶组的疼痛子指数低于安慰剂组。

在一项为期8周的随机，双盲，多中心，安慰剂对照，平行组研究中，研究2评估了双氯芬酸钠局部用凝胶治疗手部骨关节炎患者的骨关节炎的疗效。双氯芬酸钠局部用凝胶以每只手2 g的剂量给药，每天4次，双手给药（每天16 g）。双氯芬酸钠局部用凝胶组在第4周和第6周以视觉模拟量表从0到100评估患者目标手的疼痛程度低于安慰剂组。

表4.研究1和2中双氯芬酸钠局部用凝胶的疗效结果