Entereg

Entereg的适应症和用法

在包括部分肠切除术和原发性吻合术在内的手术后，Entereg可以加快胃肠道恢复的时间。

Entereg剂量和管理

仅用于医院。 Entereg的推荐成人剂量是在手术前30分钟至5小时服用12 mg，然后在手术后第二天开始每天两次两次，直至出院最多7天。患者不应接受超过15剂的Entereg。

Entereg可以带或不带食物一起服用[参见临床药理学（12.3） ]。

剂型和优势

12毫克蓝色硬明胶胶囊，胶囊的身体和瓶盖上均印有“ ADL2698”。

禁忌症

在服用Entereg前连续7天服用了阿片类药物治疗剂量的患者禁用Entereg [见警告和注意事项（5.3） ]。

警告和注意事项

长期使用可能导致心肌梗塞

在一项为期12个月的阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛患者的研究中，与安慰剂治疗的患者相比，每天两次用阿尔维莫潘0.5 mg治疗的患者发生心肌梗塞的报道更多（阿尔维莫潘0.5 mg，n = 538；安慰剂， n = 267）。在这项研究中，大多数心肌梗塞发生在开始治疗后的1至4个月之间。在Entereg的其他研究中未对使用阿片类药物治疗慢性疼痛的患者或在外科手术环境中接受治疗的患者（包括接受肠切除手术的患者，每天两次接受Entereg 12 mg，最多7天）进行过这种不平衡观察。指示剂量和患者人群； Entereg 12 mg，n = 1,142；安慰剂，n = 1,120）。尚未确定长期使用阿尔维潘的因果关系。

Entereg仅可通过REMS下的程序来使用，该程序将使用限制为已注册的医院[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

EASE Entereg REMS程序

Entereg仅可通过一个称为Entereg的访问支持和教育（EASE）Entereg REMS程序来使用，该程序由于长期使用Entereg有潜在的心肌梗塞风险而限制了对已注册医院的使用[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

EASE计划的显着要求包括：

Entereg仅可用于住院患者的短期（15剂）使用。只有已注册并满足EASE计划所有要求的医院才能使用Entereg。

要加入EASE计划，经授权的医院代表必须承认：

• 已向处方药，分配或管理Entereg的医院工作人员提供了有关将Entereg的使用限制为短期和住院使用的教育材料；
• 患者接受的Entereg剂量不得超过15剂；和
• Entereg患者出院后将不会分配给他们。

有关更多信息，请访问www.EnteregREMS.com或1-800-278-0340。

阿片耐受性患者的胃肠道相关不良反应

预期最近接触阿片类药物的患者对诸如阿片类药物等阿片受体拮抗剂的作用更为敏感。由于Entereg具有外围作用，因此敏感性增强的临床体征和症状将与胃肠道有关（例如，腹痛，恶心和呕吐，腹泻）。术后肠梗阻临床试验中未研究在手术前一周内接受超过3剂阿片类药物的患者。因此，如果将Entereg应用于这些患者，则应监测他们的胃肠道不良反应。服用Entereg之前连续7天服用阿片类药物治疗剂量的患者禁用Entereg [见禁忌症（4） ] 。

严重肝功能不全患者发生严重不良反应的风险

患有严重肝功能不全的患者可能会出现严重不良反应（包括与剂量相关的严重不良反应）的风险较高，因为与具有正常肝功能的患者相比，观察到的阿尔维潘的血浆浓度高出10倍。因此，不建议在该人群中使用Entereg [请参阅在特定人群中使用（8.6） ]。

晚期肾脏疾病

终末期肾病患者尚未进行任何研究。不建议在这些患者中使用Entereg [请参见在特定人群中使用（8.7） ] 。

完全胃肠道梗阻患者发生严重不良反应的风险

对于完全胃肠道梗阻的患者或接受手术治疗的完全肠梗阻的患者，尚未进行任何研究。不建议在这些患者中使用Entereg。

胰腺和胃吻合口发生严重不良反应的风险

Entereg尚未在胰腺或胃吻合患者中进行研究。因此，不建议在这些患者中使用Entereg。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映出在临床实践中观察到的不良反应率。但是，来自临床试验的不良事件信息确实为识别似乎与药物使用有关的不良事件和近似发生率提供了基础。

下述数据反映了10例安慰剂对照研究中1,793名患者的Entereg 12 mg暴露。人口为19至97岁，女性为64％，白人为84％； 64％的人接受了包括肠切除术在内的手术。 Entereg的首剂是在计划的手术开始前30分钟至5小时服用，然后每天两次直至出院（或术后最多7天）。

在接受肠切除手术的接受Entereg治疗的患者中，最常见的不良反应（发生率≥1.5％）发生率高于安慰剂，是消化不良（Entereg为1.5％；安慰剂为0.8％）。不良反应是在研究药物治疗的第一剂之后和研究药物最后剂量的7天内发生的事件，或者是基线水平出现的事件，这些事件在研究药物治疗开始后的严重性增加。

药物相互作用

Alvimopan对静脉吗啡的影响

当静脉内注射吗啡时，并用alvimopan似乎不会改变吗啡及其代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸的药代动力学至临床上的显着程度。与Entereg并用时，无需调整静脉注射吗啡的剂量。

伴随的酸阻滞剂或抗生素的作用

群体药代动力学分析表明，alvimopan的药代动力学不受酸阻断剂（质子泵抑制剂（PPIs），组胺2（H 2 ）受体拮抗剂）或抗生素同时给药的影响。使用Entereg服用酸阻滞剂或抗生素的患者无需调整剂量。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

有关在孕妇中使用Entereg的可用数据有限，并且不足以告知与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴后果的风险。

在动物繁殖研究中，观察到在器官形成过程中给怀孕大鼠口服艾维莫潘的剂量为建议的人类口服剂量的68至136倍，或者在器官发生过程中对怀孕大鼠和怀孕兔子进行静脉内给药的剂量为3.4至6.8倍，没有对胎儿造成伤害，和建议的人类口服剂量分别为5至10倍（请参见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在器官发生过程中（妊娠第7至19天或20天）在妊娠大鼠中进行胚胎-胎儿研究，口服剂量最高为200 mg / kg /天（基于人体表面积的建议人类口服剂量的约68至136倍），并且静脉给药剂量最高为10 mg / kg /天（基于人体表面积，约为建议的人类口服剂量的3.4至6.8倍）。一项针对怀孕兔子的器官形成过程（妊娠第6至18天）的静脉内剂量最高为15 mg / kg /天（基于人体表面积的建议人类口服剂量的约5至10倍）的研究表明，没有证据表明对胎儿有害由于alvimopan。

在大鼠的静脉产前和产后发育研究（妊娠第7天至哺乳期第20天）中，阿尔维莫潘对剂量为10 mg / kg / day（建议剂量的6.8倍）的产前和产后发育没有任何不利影响根据人体表面积计算的人类口服剂量）。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在阿尔莫潘，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。爱维莫潘及其“代谢物”在哺乳大鼠静脉内给药后（见的牛奶中检测到的数据）。口服给药后鼠乳中是否存在阿尔维莫潘。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Entereg的临床需求以及Entereg或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

在以10 mg / kg /天的剂量向哺乳期大鼠静脉内注射alvimopan后，牛奶中alvimopan及其“代谢产物”的浓度分别是术后1小时母体血浆中alvimopan的浓度的约15倍和0.11倍。 -剂量。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在接受6毫克Entereg或安慰剂治疗的6项临床疗效研究中，有46％的患者年龄在65岁以上，而18％的年龄在75岁以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。无需根据年龄的增长而调整剂量[见临床药理学（12.3） ]。

肝功能不全

不建议将Entereg用于严重肝功能不全的患者。

轻度至中度肝功能不全患者无需调整剂量。应当轻度监测轻度至中度肝功能不全患者的可能不良反应（例如腹泻，胃肠道疼痛，痉挛），这些不良反应可能表明阿尔维潘或“代谢产物”的浓度较高，如果发生不良反应，应停用Entereg [请参阅警告和注意事项（5.4） ，临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全

不建议将Entereg用于晚期肾病患者。轻度至重度肾功能不全患者无需调整剂量，但应监测其不良反应。严重肾功能不全的患者应密切监测可能的不良反应（例如腹泻，胃肠道疼痛，痉挛），这些不良反应可能表明阿尔维潘或“代谢产物”的浓度较高，如果发生不良反应，应停用Entereg [见临床药理学（12.3） ]。

种族/民族

黑人，西班牙裔和日本患者无需调整剂量。但是，日本健康男性受试者中Entereg的暴露量是白种人受试者中的2倍左右。应密切监测日本患者的不良反应（例如腹泻，胃肠道疼痛，痉挛），这些不良反应可能表明阿尔维潘或“代谢物”的浓度较高，如果发生不良反应，应停用Entereg [见临床药理学（12.3） ]。

Entereg说明

Entereg胶囊含有alvimopan（阿片类药物拮抗剂）。化学上，alvimopan是单一的立体异构体[[2（S）-[[4（ R ）-（3-羟苯基）-3（ R ），4-二甲基-1-哌啶基]甲基] -1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸二水合物。它具有以下结构式：

爱维莫潘是一种白色至浅米色粉末，460.6分子量，和经验式是C 25 H 32 N 2 O 4∙2H 2 O.它具有<0.1毫克/毫升的在水中的溶解度或pH之间的缓冲溶液3.0和9.0，在pH值为1.2的缓冲溶液中为1至5 mg / mL，在0.1 N氢氧化钠水溶液中为10至25 mg / mL。在生理pH下，alvimopan是两性离子的，这是其低溶解度的特性。

口服的Entereg胶囊含有12毫克无水阿尔维潘，悬浮在非活性成分聚乙二醇中。

Entereg-临床药理学

作用机理

Alvimopan是克隆的人μ阿片受体的选择性拮抗剂，Ki为0.4 nM（0.2 ng / mL），在标准药理学测定中没有可测量的阿片激动剂作用。 [ 3 H] -alvimopan从人μ阿片受体的解离比其他阿片配体的解离慢，这与其对受体的更高亲和力相一致。在1至10 µM的浓度下，alvimopan对70多种非阿片受体，酶和离子通道均无活性。

术后肠梗阻是腹部内手术或其他非腹部手术后胃肠动力的损害。术后肠梗阻会影响胃肠道的所有部分，可能持续5至6天，甚至更长。这可能会延迟胃肠道康复和出院直到其解决。它的特点是腹胀，腹胀，恶心，呕吐，疼痛，肠内气体和液体积聚，肠胃气胀和排便延迟。术后肠梗阻是一个多因素过程的结果，该过程包括抑制性交感神经输入和激素，神经递质和其他介质（例如内源性阿片类药物）的释放。术后肠梗阻的一个成分也来自炎症反应和阿片类镇痛药的作用。吗啡和其他μ阿片受体激动剂普遍用于治疗急性术后疼痛。然而，已知它们对肠胃蠕动具有抑制作用，并可能延长术后肠梗阻的持续时间。

口服后，alvimopan通过竞争性结合胃肠道μ阿片受体拮抗阿片类药物对胃肠蠕动和分泌的外围作用。阿维莫潘对阿片样物质受体产生的拮抗作用在分离的豚鼠回肠制剂中很明显，其中阿维莫潘竞争性地拮抗吗啡对收缩力的作用。 Alvimopan可实现这种选择性的胃肠道阿片类药物拮抗作用，而不会逆转μ阿片类激动剂的中央镇痛作用。

药效学

在一项针对健康受试者的探索性研究中，按胃肠道闪烁显像法测量，每天两次两次服用alvimopan 12 mg可以减少可待因每天30次服用4 mg引起的大小肠蠕动的延迟。在同一项研究中，伴随的阿尔维莫潘并未减少可待因引起的胃排空延迟。

心脏电生理学

每天两次，每次24 mg（两倍于批准的推荐剂量），持续7天，Entereg不会将QT间隔延长至任何临床相关程度。尚未研究高剂量下QTc效应的可能性。

药代动力学

口服艾维莫潘后，体循环中存在酰胺水解化合物，这被认为是肠道菌群代谢的唯一产物。该化合物被称为“代谢物”。它也是Ki为0.8 nM（0.3 ng / mL）的μ阿片受体拮抗剂。

吸收性

在健康血浆受试者中口服Entereg胶囊后，alvimopan浓度在给药后约2小时达到峰值。每天两次给药后，未观察到阿尔维潘浓度的显着积累。在每天两次，每天两次，连续5天服用alvimopan后，平均血浆峰值浓度为10.98（±6.43）ng / mL，平均AUC 0-12h为40.2（±22.5）ng∙h / mL。绝对生物利用度估计为6％（范围为1％至19％）。 “代谢物”的出现有所延迟，在单剂量alvimopan给药后，其中值T max为36小时。 “代谢物”的浓度在受试者之间和受试者内变化很大。多次服用Entereg后，“代谢物”累积。 alvimopan 12 mg，每天两次，连续5天后，“代谢物”的平均C max为35.73±35.29 ng / mL。

与健康受试者相比，术后肠梗阻患者阿尔维莫潘及其“代谢产物”的浓度更高（分别约为1.9倍和1.4倍）。

食物的影响：高脂饮食降低了alvimopan吸收的程度和速度。 C max和AUC分别降低了约38％和21％，T max延长了约1小时。这种生物利用度降低的临床意义尚不清楚。在术后肠梗阻临床试验中，Entereg的术前剂量为空腹状态。随后的剂量不考虑进餐。

分配：

阿维莫潘的稳态分布体积估计为30±10L。阿尔维莫潘及其“代谢产物”的血浆蛋白结合与临床观察到的浓度无关，平均分别为80％和94％。 alvimopan和“代谢物”都与白蛋白结合，而不与α-1酸性糖蛋白结合。

消除

代谢和排泄：体外数据表明alvimopan不是CYP酶的底物。 alvimopan的平均血浆清除率为402（±89）mL / min。肾脏排泄约占总清除率的35％。没有证据表明肝代谢是消除阿尔维潘的重要途径。胆汁分泌被认为是消除艾莫潘的主要途径。然后通过肠道菌群将胆汁排泄引起的未吸收药物和未改变的阿尔维莫潘水解为“代谢产物”。粪便和尿液中的“代谢物”被清除为未改变的“代谢物”，“代谢物”的葡糖苷酸结合物和其他次要代谢物。多次口服Enteregeg后alvimopan的平均末期半衰期为10到17小时。 “代谢物”的最终半衰期为10到18小时。

特定人群：

老年患者： alvimopan的药代动力学与年龄有关，但与年龄无关，但是这种作用在临床上并不显着，因此不保证根据年龄的增加而调整剂量。

种族或民族： alvimopan的药代动力学特征不受西班牙裔或黑人的影响。阿尔维潘治疗后，黑人和西班牙裔患者的血浆“代谢产物”浓度较低（分别降低了43％和82％）。这些变化在外科手术患者中不被认为具有临床意义。日本健康的男性受试者血浆alvimopan浓度增加了约2倍，但“代谢物”药代动力学没有变化。阿维莫潘的药代动力学尚未在其他东亚血统的受试者中进行过研究。在日本患者中不需要调整剂量[请参见在特定人群中使用（8.8） ]。

男性和女性患者：性别对alvimopan或“代谢产物”的药代动力学没有影响。

肝功能不全的患者：轻度或中度肝功能不全（按Child-Pugh A级和B级儿童定义，n）时，单次12 mg剂量的alvimopan暴露倾向于更高（平均1.5至2倍），n与健康对照组（n = 4）相比，每个= 8）。肝功能不全患者对阿尔维潘的C max或半衰期没有持续的影响。但是，在16例轻度至中度肝功能不全患者中，阿尔维潘的半衰期比预期的更长，这表明多次给药可能会产生一些蓄积。轻度或中度肝功能不全患者的“代谢物”的C max倾向于比匹配的正常受试者更大。一项对3名严重肝功能不全患者（Child-Pugh C级）的研究表明，与健康对照组相比，2名患者的alvimopan暴露水平相似，并且1名严重肝功能不全患者的C max和暴露水平升高约10倍[请参见警告和注意事项（5.4） ，在特定人群中使用（8.6） ]。

肾功能不全患者：有肾功能（即，肌酐清除率[CrCl]）和血浆药代动力学爱维莫潘（C最大值，AUC，或半衰期）患者的轻度（肌酐清除率51-80毫升/分钟）之间没有关系，中度（CrCl 31–50 mL / min）或重度（CrCl小于30 mL / min）肾功能不全（n = 6）。阿尔维莫潘的肾清除率与肾功能有关。但是，由于肾清除率仅占总清除率的一小部分（35％），因此肾功能不全对阿尔维莫潘的表观口腔清除率影响很小。阿维莫潘的半衰期在轻度，中度和对照肾损害组中相当，而在重度肾损害组中则更长。中度或重度肾功能不全患者与轻度肾功能不全患者或对照组相比，“代谢产物”的暴露往往高2至5倍。因此，患有严重肾功能不全的患者接受多次剂量的Entereg可能会导致alvimopan和“代谢产物”的积累。没有对终末期肾病患者进行研究[见警告和注意事项（5.5） ，在特定人群中使用（8.7） ]。

克罗恩氏病患者：克罗恩氏病患者的疾病活动度（以克罗恩氏病活动指数或排便频率衡量）与阿尔维潘药代动力学（AUC或C max ）之间没有关系。患有活动性或静止性克罗恩病的患者阿尔维莫潘药代动力学的变异性增加，与活动性疾病或正常受试者相比，静止性疾病患者的暴露水平往往高2倍。克罗恩氏病患者的“代谢产物”浓度较低。

药物相互作用研究

药物影响Alvimopan药代动力学的潜力： Entereg与CYP酶的诱导剂或抑制剂并用不太可能改变alvimopan的代谢，因为Entereg主要通过非CYP酶途径代谢。尚未进行临床研究来评估细胞色素P450酶诱导剂或抑制剂的同时给药对alvimopan药代动力学的影响。

体外研究表明，alvimopan及其“代谢产物”是p-糖蛋白的底物。人群药代动力学分析未发现任何证据表明阿尔维潘或“代谢物”药代动力学受到轻度至中度p-糖蛋白抑制剂伴随药物的影响。尚未进行同时使用阿尔维潘和强力p-糖蛋白抑制剂（例如维拉帕米，环孢素，胺碘酮，伊曲康唑，奎宁，螺内酯，奎尼丁，地尔硫卓，苯普地尔）的临床研究。

人群药代动力学分析表明，alvimopan的药代动力学不受酸抑制剂或抗生素的同时给药的影响。然而，接受酸阻滞剂或术前口服抗生素的患者血浆中“代谢物”的浓度较低（分别为49％和81％）。这些患者无需调整剂量。

Alvimopan可能影响其他药物的药代动力学： Alvimopan及其“代谢产物”在体外浓度不是临床上所观察到的浓度时，不是CYP 1A2、2C9、2C19、3A4、2D6和2E1的抑制剂。

Alvimopan及其“代谢产物”不是CYP 1A2、2B6、2C9、2C19和3A4的诱导剂。

体外研究还表明，alvimopan及其“代谢产物”不是p-糖蛋白的抑制剂。

这些体外发现表明Entereg不太可能通过抑制或诱导CYP酶或抑制p-糖蛋白来改变共同给药药物的药代动力学。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用：两年的致癌性研究用爱维莫潘在CD-1小鼠口服剂量高达4000毫克/公斤/天，对SD大鼠®在口服剂量进行高达500毫克/公斤/天。每天口服alvimopan 104周后，雌性小鼠的皮肤/皮下组织中纤维瘤，纤维肉瘤和肉瘤的发病率显着增加，而4000 mg / kg / day的雌性小鼠骨骼中的骨瘤/骨肉瘤的发生率（推荐人的约674倍）剂量取决于身体表面积）。在大鼠中，alvimopan口服104周未产生任何肿瘤，直至500 mg / kg /天（基于体表面积的推荐人剂量的约166倍）。

诱变： Almomopan在Ames试验，小鼠淋巴瘤细胞（L5178Y / TK +/- ）正向突变试验，中国仓鼠卵巢（CHO）细胞染色体畸变试验或小鼠微核试验中没有遗传毒性。在Ames试验，CHO细胞中的染色体畸变试验和小鼠微核试验中，药理活性“代谢产物”为阴性。

生育能力的损害： Alvimopan的静脉内剂量最高为10 mg / kg /天（约为人体表面积的推荐人口服剂量的3.4至6.8倍）对雄性或雌性大鼠的生育能力和生殖性能没有不利影响。

临床研究

在6项多中心，随机，双盲，平行组，安慰剂对照研究中评估了Entereg在术后肠梗阻中的疗效：5项美国研究（研究1-4和6）和1项非美国研究（研究） 5）。 18岁或18岁以上的患者接受大肠切除术或小肠疾病，原发性大肠吻合术，全腹子宫切除术或膀胱癌根治性膀胱切除术（在此手术中，切除的肠段用于重建肠梗阻）全身麻醉下的尿路）随机分配接受口服剂量的Entereg 12 mg或匹配的安慰剂。对于大多数患者，在计划手术开始前至少30分钟至最多5小时给予初始剂量，随后的剂量从术后第一天开始每天两次，并持续至出院或最多7天。对全身麻醉的类型没有限制，但是鞘内或硬膜外使用阿片类药物或麻醉药是被禁止的。

美国研究中的所有患者均计划接受静脉内自控阿片类镇痛。在非美国研究中，患者计划通过静脉内自控阿片类镇痛或推注肠胃外给药（静脉内或肌肉内）接受阿片类药物。在所有研究中，对使用的阿片类药物的类型或静脉内由患者控制的阿片类药物镇痛的持续时间没有限制。实施了标准化的术后加速护理途径：尽早取出鼻胃管（在术后第一剂之前）；早期活动（手术后的第二天）；提早饮食（对于肠切除患者在手术后第二天提供液体，对于进行根治性膀胱切除术的患者在手术后第三天提供液体;对于肠切除患者在手术后第二天和手术之后第四天提供液体根治性膀胱切除术）。

排除在手术前7天内接受了3剂以上阿片类药物（不分途径）的患者以及完全肠梗阻或计划进行完全结肠切除，结肠造口或回肠造口的患者。

所有研究的主要终点是达到术后肠梗阻解决的时间，肠梗阻是临床确定的上消化道和下消化道恢复的综合指标。尽管在所有研究中均使用了2组分（GI2：固体食物和第一次肠蠕动的耐受性）和3组分（GI3：固体食物和第一次肠胃或肠蠕动的耐受性）终点，但GI2的存在代表了它的存在。对包括肠切除术在内的手术患者进行治疗反应的最客观，最相关的临床指标。从手术结束到签发出院令的时间代表住院时间。在这6项研究中，接受肠切除手术的1,058例患者接受了安慰剂（不包括157例行全腹子宫切除术），1,096例患者接受了Entereg 12 mg（不包括143例行全腹子宫切除术）。

全腹子宫切除术后Entereg的疗效尚未确定。因此，以下数据仅针对包括肠切除术（即肠切除术或根治性膀胱切除术）在内的手术。

肠切除术或根治性膀胱切除术：总共2,154例患者接受了包括肠切除术在内的手术。平均年龄为62岁，男性为54％，白人为89％。手术最常见的适应症是结肠或直肠癌/恶性肿瘤，膀胱癌和憩室病。在非美国肠切除研究（研究5）中，与美国肠切除研究（研究1-4）相比，术后每天平均阿片类药物消耗量降低约50％，非阿片类镇痛药的使用量明显增加。治疗组。在术后头48小时内，非阿片类镇痛药的使用率为69％，而非美国和美国肠切除研究的使用率分别为4％。在这6项研究中的每一项研究中，Entereg均加速了胃肠道功能恢复的时间（如复合终点GI2所衡量），并且与安慰剂相比，其出院时间缩短了。危险比大于1表示在研究期间使用Entereg进行治疗的事件发生概率高于使用安慰剂的可能性。表1提供了Entereg和安慰剂之间的胃肠道恢复中的危险比，Kaplan Meier平均值，中位数以及中位数治疗差异（小时）。

The Kaplan Meier estimate probabilities of patients receiving Entereg who achieved GI2 were numerically higher at all times throughout the study observation period compared with those of patients receiving placebo (see Figures 1 and 2 ).

Figure 1: Time to GI2 Based on Results from Studies 1 through 5

Figure 2: Time to GI2 Based on Results from Study 6

In Studies 1–4, the differences between Entereg and placebo patient groups in median time to 'discharge order written' ranged from 6 to 22 hours, in favor of Entereg patients. The group differences in mean time to 'discharge order written' ranged from 13 to 21 hours. In Study 6, the median time difference was 19 hours in favor of Entereg patients (mean time difference 22 hours).

Entereg did not reverse opioid analgesia as measured by visual analog scale pain intensity scores and/or amount of postoperative opioids administered across all 6 studies.

There were no sex-, age-, or race-related differences in treatment effect.

The incidence of anastomotic leak was low and comparable in patients receiving either Entereg or placebo (0.7% and 1.0%, respectively).

供应/存储和处理方式

Entereg capsules, 12 mg, are blue, hard-gelatin capsules printed with "ADL2698" on both the body and the cap of the capsule. Entereg capsules are available in unit-dose packs of 30 capsules (30 doses) (NDC 67919-020-10) for hospital use only.

储存在25°C（77°F）;允许在15–30°C（59–86°F）的范围内进行偏移[请参阅USP控制的室温]。

病人咨询信息

Recent Use of Opioids

Inform patients that they must disclose long-term or intermittent opioid pain therapy to their healthcare provider, including any use of opioids in the week prior to receiving Entereg. Inform patients that recent use of opioids may make them more susceptible to adverse reactions to Entereg, primarily those limited to the gastrointestinal tract (eg, abdominal pain, nausea and vomiting, diarrhea).

Hospital Use Only

Inform patients that Entereg is available only through a program called the Entereg Access Support and Education (EASE) Program under a REMS that restricts use to enrolled hospitals because of the potential risk of myocardial infarction with long-term use of Entereg. Entereg is for hospital use only for no more than 7 days after their bowel resection surgery.

Most Common Adverse Reaction

Inform patients that the most common adverse reaction with Entereg in patients undergoing surgeries that include bowel resection is dyspepsia.

生产厂商：Merck Sharp＆Dohme Corp.，该公司的子公司
MERCK＆CO。，INC。，怀特豪斯站，美国新泽西州08889

Manufactured by: Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc., Horsham, PA 19044, USA

有关专利信息：www.merck.com/product/patent/home.html

The trademarks depicted herein are owned by their respective companies.

Copyright © 2015-2019 Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc.
版权所有。

uspi-mk3753-c-1910r001

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 12 mg Capsule Blister Pack Carton

NDC 67919-020-10

Entereg ®
(alvimopan) capsules

12毫克

仅Rx

HOSPITAL USE ONLY

30 capsules
12 mg unit dose pack