埃夫里斯迪

Evrysdi的适应症和用法

Evrysdi适用于2个月以上的患者的脊髓性肌萎缩症（SMA）治疗。

Evrysdi剂量与用法

重要管理说明

剂量准备

建议医疗保健提供者与患者或护理人员讨论在服用第一剂之前如何准备规定的每日剂量[请参阅使用说明]。

指导患者或护理人员使用提供的可重复使用的口服注射器准备剂量。

将Evrysdi吸入口服注射器后，必须立即服用。如果5分钟内未服用Evrysdi，应将Evrysdi从口服注射器中丢弃，并准备新剂量。

剂量管理

饭后每天大约在同一时间口服一次Evrysdi。

对于母乳喂养的婴儿，应在母乳喂养后服用Evrysdi。 Evrysdi不能与配方奶或牛奶混合。

指导患者服用Evrysdi后要喝水，以确保药物已完全吞服。

如果患者无法吞咽并且有鼻胃或胃造口术管，则可以通过该管进行Evrysdi给药。运送Evrysdi [见使用说明]后，应用水冲洗试管。

剂量信息

Evrysdi每天口服一次。推荐剂量由年龄和体重决定（见表1 ）。

错过剂量

如果错过了Evrysdi剂量，则应在错过剂量的6小时内尽快服用Evrysdi，并且可以在第二天恢复常规给药方案。否则，应跳过错过的剂量，并应在第二天的常规计划时间服用下一个剂量。

如果服用一剂Evrysdi后未完全吞服或呕吐，则不应再服用另一剂以弥补所损失的剂量。患者应等到第二天再按计划的时间服用下一次剂量。

药剂师口服溶液的制备

在分配给患者之前，必须由药剂师将Evrysdi粉末制成口服溶液。

制备Evrysdi口服溶液0.75 mg / mL

Evrysdi“宪法说明”手册包含有关口服溶液制备的更详细说明[请参阅宪法说明] 。

口服溶液的Evrysdi粉应小心处理。避免吸入干粉和所构成的溶液，并使其直接接触皮肤或粘膜。如果发生这种接触，请用肥皂和水彻底清洗；用水冲洗眼睛。在准备和清理过程中戴一次性手套。

1. 轻拍密封玻璃瓶的底部以松开粉末。
2. 取下盖子。不要扔掉帽子。
3. 小心地将79毫升纯净水倒入Evrysdi瓶中，以得到0.75毫克/毫升口服溶液。请勿将Evrysdi与配方奶或牛奶混合。
4. 将压入式奶瓶适配器向下压到瓶口，将其插入奶瓶开口中。确保将其完全压在瓶唇上。
5. 重新盖紧瓶盖并摇匀15秒钟。等待10分钟。您应该已经获得明确的解决方案。如果没有，再次摇动15秒钟。
6. 在瓶标签上写出所配制的口服溶液的有效期（以配制后的64天计算）和批号。剥去瓶标签上有粉末失效日期的部分。
7. 将瓶子放回原来的纸箱中。
8. 根据患者的剂量选择合适的口服注射器（6 mL或12 mL），然后从纸箱中取出其他口服注射器。
9. 取消“使用说明”和FDA批准的患者标签。提醒患者阅读使用说明中所述的重要处理信息。

将构成的Evrysdi口服溶液保存在原始的琥珀色瓶中，以避光。存放在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中。不要冻结。组成后64天丢弃所有未使用的部分。盖紧瓶盖，将瓶直立放置。

剂型和优势

Evrysdi口服溶液：60毫克，淡黄色，黄色，灰黄色，绿黄色或浅绿色粉末，用于构成。构成后，黄绿色至黄色溶液的体积为80 mL，提供了60 mg / 80 mL（0.75 mg / mL）的risdiplam。

禁忌症

没有。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在包括婴儿型SMA和晚期型SMA在内的临床试验中，共有337例患者（52％的女性，72％的白种人）暴露于Evrysdi最多长达32个月，其中209例患者接受了更多的治疗超过12个月。 47岁（14％）为18岁及以上的患者，74（22％）为12岁至18岁以下的患者，154（46％）为2岁至12岁以下的患者，62（18％）2个月的患者不到2年。

迟发性SMA的临床试验

Evrysdi对后来发作的SMA的安全性基于来自2型或3型SMA（n = 180）患者的随机，双盲，安慰剂对照研究（研究2第2部分）的数据[请参阅临床研究（14.2 ） ]。开始治疗时，研究2第2部分中的患者年龄范围为2到25岁。

研究2第2部分中最常见的不良反应（据报道至少有10％的Evrysdi治疗的患者发生率高于安慰剂）是发烧，腹泻和皮疹。表2列出了研究2第2部分中至少有5％接受Evrysdi治疗的患者中发生的不良反应，其发生率比安慰剂高5％以上。

婴儿型SMA的临床试验

Evrysdi治疗小儿SMA的安全性基于一项来自62名患者的开放标签研究的数据（研究1） [参见临床研究（14.1） ]。在研究1的第1部分（n = 21）和第2部分（n = 41）中，有62名患者接受了Evrysdi的治疗长达30个月（31名患者接受了12个月以上的治疗）。治疗开始时患者的年龄范围为2至7个月（体重范围为4.1至10.6 kg）。

在研究1中，用Evrysdi治疗的婴儿发作SMA患者中报告的最常见不良反应与在研究2中晚发作SMA患者中观察到的相似。此外，在≥10％的患者中报告了以下不良反应：上呼吸道道感染（包括鼻咽炎，鼻炎，呼吸道感染），肺炎，便秘和呕吐。

药物相互作用

Evrysdi对多种药物和毒素挤出（MATE）蛋白转运蛋白底物的影响

根据体外数据，Evrysdi可能会增加通过MATE1或MATE2-K消除的药物（例如二甲双胍）的血浆浓度（请参见临床药理学（12.3） ] 。避免将Evrysdi与MATE底物并用。如果无法避免共同给药，请监测与药物相关的毒性，并在必要时考虑降低共同给药的剂量（基于该药物的标签）。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用Evrysdi有相关的发育风险。在动物研究中，在临床相关药物暴露水平或以上的情况下，在怀孕期间或整个怀孕期间和哺乳期使用risdiplam会对发育产生不利影响（胚胎胎儿死亡率，畸形，胎儿体重下降以及后代生殖功能障碍） [参见数据]。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。根据动物数据，告知孕妇胎儿的潜在危险。

数据

动物资料

在整个器官发生过程中，对怀孕的大鼠口服给予risdiplam（0、1、3或7.5 mg / kg / day）会导致胎儿体重下降，并且在最高测试剂量下胎儿结构变异的发生率增加，这与母体毒性无关。对胚胎胎儿发育的不良影响（3 mg / kg /天）的无效水平与母体血浆暴露量（AUC）相关，约为人类最大推荐人剂量（MRHD）为5 mg时的2倍。

在整个器官发生过程中，对怀孕的兔子口服给予risdiplam（0、1、4或12 mg / kg / day）会导致胚胎胎儿死亡率，胎儿畸形（脑积水）和最高测试剂量下的结构变异，这与母体毒性相关。对胚胎胎儿发育产生不利影响的无效剂量（4 mg / kg /天）与母体血浆暴露量（AUC）相关，约为人类在MRHD时的4倍。

在整个妊娠和哺乳期给大鼠口服risdiplam（0、0.75、1.5或3 mg / kg /天）时，大坝中的妊娠时间延长，性成熟延迟（阴道开放）和生殖功能受损（数量减少）。在雌性后代中以最高剂量观察到黄体，植入位点和活胚。对大鼠产前和产后发育无影响的无效剂量（1.5 mg / kg /天）与母体血浆暴露（AUC）相关，与人在MRHD时的暴露相似。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在risdiplam，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。 Risdiplam从口服risdiplam的哺乳期大鼠的乳汁中排出。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Evrysdi的临床需求以及Evrysdi或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

生殖潜力的男性和女性

对瑞斯地普兰在幼年和成年大鼠以及猴子中的研究表明，在与临床相关的血浆暴露下，其对雄性生殖器官包括生殖细胞的不良影响[见特定人群的使用（8.4）和非临床毒理学（13.1） ] 。

验孕

建议在开始Evrysdi之前对具有生殖能力的女性进行妊娠试验[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。

避孕

当给孕妇服用时，Evrysdi可能对胚胎胎儿造成伤害[请参阅“在特定人群中使用（8.1）” ]。

女性患者

劝告有生殖潜力的女性患者在接受Evrysdi治疗期间以及上次服药后至少1个月内使用有效的避孕方法。

不孕症

男性患者

Evrysdi的治疗可能会损害男性的生育能力[参见非临床毒理学（13.1） ] 。

咨询有生殖潜力的男性患者接受Evrysdi，了解其对生育力的潜在影响。男性患者可在治疗前考虑保留精子。

儿科用

Evrysdi在2个月以上的小儿患者中的安全性和有效性已经确定[见临床研究（14） ]。尚未确定2个月以下小儿患者的安全性和有效性[参见临床药理学（12.3） ]。

幼兽毒性数据

从出生后第4天到PND 31口服向幼鼠口服risdiplam（0，0.75，1.5，2.5 mg / kg / day）会导致雄性大鼠在生长后体重下降（体重，胫骨长度）并延迟性成熟。中高剂量。停止给药后，骨骼和体重缺陷仍然存在。在高剂量下，眼前变化由玻璃体前空泡组成。停止给药后，所有剂量的B淋巴细胞绝对计数均下降。睾丸和附睾重量的减少与睾丸生精上皮的退化有关，发生在中剂量和高剂量时；组织病理学发现是可逆的，但停止给药后器官重量仍然存在。在高剂量下观察到女性生殖能力受损（交配指数，生育指数和受孕率降低）。未确定对断奶前大鼠产生不良影响的无效剂量。测试的最低剂量（0.75 mg / kg /天）与血浆暴露（AUC）相关，其血浆暴露量（AUC）低于人类的最大建议人类剂量（MRHD）5 mg / day。

对从PND 22到PND 112的幼鼠口服给予risdiplam（0、1、3或7.5 mg / kg / day）可使骨髓中的微核显着增加，男性生殖器官的组织病理学变化（生精变性/坏死）在最高测试剂量下，肾小管上皮，附睾中的少/精子症，精子肉芽肿以及对精子参数的不利影响（精子浓度和运动性降低，精子形态异常增加）。在中剂量和高剂量时，观察到T淋巴细胞的增加（总的，辅助的和细胞毒性的）。停药后仍具有生殖和免疫作用。对断奶后幼年大鼠的不良影响的无效应剂量（1 mg / kg /天）与血浆中的血浆暴露量（AUC）相比，在MRHD时低于人体。

老人用

Evrysdi的临床研究未包括65岁及65岁以上的患者，以确定他们是否与年轻患者有所不同。

肝功能不全

尚未研究Evrysdi在肝功能不全患者中的安全性和有效性。由于risdiplam主要在肝脏中代谢，因此肝功能损害可能会增加risdiplam的暴露[见临床药理学（12.3） ]。避免在肝功能受损的患者中使用Evrysdi。

Evrysdi说明

口服溶液的Evrysdi含有risdiplam，这是运动神经元2（SMN2）定向RNA剪接修饰剂的存活。

risdiplam的化学名称为7-（4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基）-2-（2,8二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基）吡啶-4H- [1 ，2-a]嘧啶-4-一。 Risdiplam的分子量为401.46 g / mol。

risdiplam的分子式为C 22 H 23 N 7 O，化学结构如下所示。

Evrysdi以粉末形式提供在琥珀色的玻璃瓶中。每瓶含有60毫克risdiplam。 Evrysdi的非活性成分为：抗坏血酸，二水乙二胺四乙酸二钠，异麦芽酮糖，甘露醇，聚乙二醇6000，苯甲酸钠，草莓味，三氯蔗糖和酒石酸。

该粉末用纯净水构成，构成后可产生60 mg / 80 mL（0.75 mg / mL）的risdiplam [参见剂量和用法（2.4） ]。

Evrysdi-临床药理学

作用机理

Risdiplam是一种存活的运动神经元2（SMN2）剪接修饰剂，用于治疗因5q号染色体突变导致SMN蛋白缺乏而引起的脊髓性肌萎缩症（SMA）。使用体外测定法和在SMA转基因动物模型中进行的研究表明，risdiplam可以增加SMN2信使核糖核酸（mRNA）转录本中外显子7的包涵度，并在大脑中产生全长SMN蛋白。

体外和体内数据表明，risdiplam可能导致其他基因（包括FOXM1和MADD）的可变剪接。 FOXM1和MADD被认为分别参与细胞周期调节和细胞凋亡，并已被确定可能是造成动物不良反应的原因。

药效学

在临床试验中，Evrysdi导致SMN蛋白增加，并且在治疗开始后4周内中位数与基线相比变化了2倍以上。在所有SMA类型的整个治疗期间（至少12个月），这种增加持续存在。

药代动力学

Evrysdi的药代动力学已在健康成人受试者和SMA患者中表征。

服用Evrysdi口服溶液后，在健康成人受试者的单次剂量研究中，risdiplam的药代动力学大致呈线性，介于0.6至18 mg之间，每天一次，剂量为0.02至0.25 mg / kg之间SMA患者的研究。在健康受试者中每天口服一次risdiplam后，观察到峰值血浆浓度（C max ）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC 0-24h ）大约累积了3倍。每日一次给药后7至14天，Risdiplam暴露达到稳态。

吸收性

口服给药后，达到最大血浆浓度（T max ）的时间为1-4小时。

食物的作用

在临床功效研究（研究1和研究2）中，瑞斯地普兰在早饭时或母乳喂养后服用。

分配

稳态下的表观分布体积为6.3 L / kg。

Risdiplam主要结合血清白蛋白，不结合任何α-1酸性糖蛋白，游离分数为11％。

消除

对于14.9 kg的患者，risdiplam的表观清除率（CL / F）为2.1 L / h。

在健康成年人中，risdiplam的终末消除半衰期约为50小时。

代谢

Risdiplam主要通过黄素单加氧酶1和3（FMO1和FMO3）以及CYP 1A1、2J2、3A4和3A7进行代谢。

母体药物是血浆中的主要成分，占循环中与药物相关物质的83％。药理学上无活性的代谢产物M1被确定为主要的循环代谢产物。

排泄

服用18毫克后，大约53％的剂量（14％的risdiplam不变）排泄到粪便中，而28％的尿液（8％的risdiplam不变）排出体外。

特定人群

基于种族或性别，Evrysdi的药代动力学没有临床上的显着差异。预计肾功能损害不会改变risdiplam的暴露水平。

尚未研究老年年龄和肝功能损害对Evrysdi药代动力学的影响。

小儿患者

研究发现体重和年龄对瑞斯地普兰的药代动力学有重要影响。每天两次推荐剂量为0.2 mg / kg的婴儿期SMA患者（入组2至7个月）的估计暴露量（平均AUC 0-24h ）为1930 ng.h / mL。推荐剂量下，晚期SMA患者（入组2至25岁）的估计暴露量为2050 ng.h / mL（体重<20 kg的患者每天0.25 mg / kg，每天5 mg的患者对于体重≥20 kg的患者）。对于婴儿发作的SMA患者，观察到的最大浓度（平均C max ）为184 ng / mL，对于以后发作的SMA患者，观察到的最大浓度为148 ng / mL。

根据文献报道，预计小于2个月大的儿科患者FMO3活性降低，这可能导致增加的risdiplam暴露[参见消除]。小于2个月大的患者尚无有关risdiplam药代动力学的数据[请参见在特定人群中使用（8.4） ]。

药物相互作用研究

其他药物对Evrysdi的影响

每天两次口服200 mg伊曲康唑（一种强效CYP3A抑制剂）与一次6 mg口服risdiplam的共同给药对risdiplam的药代动力学没有临床相关影响（AUC升高11％，C max降低9％）。

Risdiplam是人MDR-1和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）转运蛋白的弱底物。预计人类MDR-1或BCRP抑制剂不会导致risdiplam浓度在临床上显着增加。

Evrysdi对其他药物的影响

Risdiplam及其主要循环代谢物M1在体外未诱导CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19或3A4。除体外CYP3A外，Risdiplam和M1均不抑制（可逆或时间依赖性抑制）任何测试的CYP酶（CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6） 。

Evrysdi是CYP3A的弱抑制剂。在健康成人受试者中，每天一次给予Evrysdi，持续2周，会稍微增加咪达唑仑的暴露，咪达唑仑是一种敏感的CYP3A底物（AUC 11％； C最大16％）；这种增加被认为与临床无关。根据基于生理的药代动力学（PBPK）模型，预计2个月以下的儿童和婴儿也会有类似的增加。

体外研究表明，risdiplam及其主要代谢产物不是人类MDR1，有机阴离子转运多肽（OATP）1B1，OATP1B3，有机阴离子转运蛋白1和3（OAT 1和3）转运蛋白以及人类有机阳离子转运蛋白的重要抑制剂。 2（OCT2），处于临床相关浓度。然而，Risdiplam及其代谢产物是多药和毒素挤出（MATE）1和MATE2-K转运蛋白的体外抑制剂[见药物相互作用（7.1） ]。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

risdiplam的致癌潜力尚未得到充分评估。当以高达9 mg / kg / day的口服剂量给药26周时，Risdiplam在Tg.rasH2小鼠中没有致癌性。

诱变

Risdiplam在体外Ames分析中呈阴性。在大鼠体内结合的骨髓微核和彗星试验中，risdiplam具有致死作用，如骨髓中微核的增加所证实，但在彗星试验中呈阴性。在成年和幼年大鼠的毒性研究中，还观察到了骨髓微核的显着增加[见特定人群的使用（8.4） ]。

生育能力受损

对大鼠口服瑞斯达仑连续4周（0、1、3或9 mg / kg /天）或26周（0、1、3或7.5 mg / kg /天）导致睾丸组织病理学改变（变性中剂量和/或高剂量时，生精细胞，曲细精管的变性/萎缩和附睾（导管上皮的变性/坏死）。在为期26周的研究中，以高剂量给药时，睾丸病变持续至恢复期结束，在大鼠中，这相当于大约一个生精周期。成年雄性大鼠对生殖系统不利影响的无效剂量（1 mg / kg /天）与血浆药物暴露（AUC）相关，与最大推荐人剂量（MRHD）为5 mg / day的人血浆药物暴露相似。

由于大多数受测的猴子性不成熟，因此无法完全评估risdiplam对睾丸的不良影响。但是，以最高剂量口服瑞斯地普兰（0、2、4或6 mg / kg /天）2周，会导致睾丸的组织病理学改变（多核细胞增多，生殖细胞变性）。在不影响猴子睾丸毒性的剂量下，MRHD的血浆暴露约为人类的3倍。

对断奶后的幼年大鼠口服瑞斯地普兰会导致雄性生殖毒性（睾丸生精上皮的变性/坏死，附睾中伴有少/精子症和精子参数异常）。断奶后雄性幼年大鼠对生殖不良的无效剂量与血浆中MRHD的血浆暴露量相近，约为人类的4倍[见在特定人群中的使用（8.4） ] 。

动物毒理学和/或药理学

视网膜毒性

在动物研究中发现了Risdiplam引起的功能性和结构性视网膜异常。在一项为期39周的猴子毒性研究中，口服risdiplam（0、1.5、3或7.5 / 5 mg / kg /天； 4周后大剂量降低）在整个中期的视网膜电图（ERG）上均产生功能异常-和最早检查时间（第20周）的高剂量动物。这些发现与视网膜变性有关，这是在第一次检查时间的第22周通过光学相干断层扫描（OCT）检测到的。视网膜变性以及周围光感受器丧失是不可逆的。视网膜发现的无影响剂量（1.5 mg / kg /天）与血浆暴露（AUC）相关，与人的最大推荐人剂量（MRHD）为5 mg时的血浆暴露量相似。

对上皮组织的影响

向大鼠和猴子口服瑞斯地普仑导致胃肠道（GI）上皮（细胞凋亡/单细胞坏死），固有层（真空），外分泌胰腺（单细胞坏死），皮肤，舌头和皮肤的组织病理学改变。喉部（角化不全/增生/变性）伴发炎。皮肤和胃肠道上皮的作用是可逆的。对大鼠和猴子的上皮组织没有影响的剂量与血浆暴露量（AUC）有关，与MRHD的人类暴露量相似。

临床研究

在两项临床研究（研究1（NCT02913482）和研究2（NCT02908685））中评估了Evrysdi治疗小儿起病和后发性SMA的疗效。

这些研究的总体结果支持Evrysdi在2个月以上的SMA患者中的有效性，并且似乎支持Evrysdi的早期治疗。

婴儿发作性SMA

研究1是一项开放式的2部分研究，旨在研究Evrysdi在1型SMA患者（28天至3个月大的症状发作）中的疗效，安全性，药代动力学和药效学。研究1的第1部分（n = 21）提供了1型SMA患者的疗效和安全性数据。研究1（n = 41）的第二部分为1型SMA患者提供了额外的安全性信息[请参阅不良反应（6.1） ]。

在研究1的第1部分中，将患者（n = 21）纳入了两个剂量组之一。高剂量组（n = 17）的患者在治疗前12个月已将剂量调整为建议的剂量0.2 mg / kg /天，而低剂量组（n = 4）没有。

有效性的建立是基于在没有支撑的情况下坐至少5秒钟的能力（根据Bayley婴幼儿发展量表–第三版（BSID-III）的总运动量表的第22项测量），并且基于没有永久通风。永久通气定义为在没有急性可逆事件的情况下需要进行气管切开术或连续21天以上的无创通气（每天≥16小时）或插管。

参加研究1的第1部分患者的1型SMA临床症状和体征的中位年龄为2.0个月（范围：0.9至3.0）； 71％的患者为女性，81％为白种人，19％为亚裔。入组时的中位年龄为6.7个月（范围：3.3至6.9），症状发作和首次给药之间的中位时间为4.0个月（范围：2.0至5.8）。所有患者均通过遗传学证实纯合子缺失或复合杂合性可预测SMN1基因和两个SMN2基因拷贝的功能丧失。

在研究1第1部分中，Evrysdi治疗的中位时间为14.8个月（范围：0.6至26.0），并且有19名患者接受了至少12个月的治疗。

在接受建议剂量的Evrysdi 0.2 mg / kg /天治疗的患者中，有41％（7/17）在治疗12个月后能够独立坐姿≥5秒（BSID-III，项目22）。这些结果表明，与未经治疗的婴儿发作型SMA的自然史有临床意义的偏差。如未经治疗的婴儿发作性SMA的自然史中所述，不能期望患者获得独立坐下的能力，并且这些患者中不超过14％的患者在不进行永久通气的情况下可以存活不超过25％。用Evrysdi治疗12个月后，有90％（19/21）的患者在没有永久通气的情况下还活着（并达到15个月或更大的年龄）。在接受Evrysdi治疗至少23个月后，所有患者中有81％（17/21）在没有永久通气的情况下还活着（并且达到28个月或更大；中位数32个月；范围28到45个月）。

迟发性SMA

研究2是一项分为2部分的多中心试验，旨在研究Evrysdi对2型或3型SMA患者的疗效，安全性，药代动力学和药效学。研究2的第1部分是对51例患者进行剂量和探索性研究（14动态范围百分比）。第2部分是随机，双盲，安慰剂对照的，描述如下。

研究2第2部分的主要终点是运动功能测量32（MFM32）分数从基线到第12个月的变化。关键的次要终点是MFM32总得分中从基线到第12个月变化3分或更多的患者比例。 MFM32测量与日常功能相关的运动功能。 MFM32总得分表示为最大可能得分的百分比（范围：0到100），得分越高表示运动功能越强。另一个关键的次要终点是修订的上肢模块（RULM）。 RULM是用于评估SMA患者上肢运动表现的工具。它测试手臂的近端和远端运动功能。总分从0（无法执行所有项目）到37（所有活动完全完成而没有任何补偿性操作）不等。

研究2第2部分招募了180名非活动性2型（71％）或3型（29％）SMA患者。患者按2：1的比例随机接受推荐剂量的Evrysdi [参见剂量和用法（2.2） ]或安慰剂。随机分组按年龄段（2至5、6至11、12至17或18至25岁）进行分层。

开始治疗时患者的中位年龄为9.0岁（范围为2至25），从首次出现SMA症状发作到首次治疗之间的中位时间为102.6个月（范围为1至275）。在该试验的180名患者中，女性占51％，白人占67％，亚裔占19％。基线时，有67％的患者患有脊柱侧弯（其中32％患有严重的脊柱侧弯）。患者的平均基线MFM32得分为46.1，RULM得分为20.1。除脊柱侧凸外（Evrysdi组为63％，安慰剂组为73％），治疗组（Evrysdi和安慰剂）之间的总体基线人口统计学特征是合理平衡的。

对第12个月MFM32总分相对于基线的变化进行的初步分析显示，在接受Evrysdi和安慰剂治疗的患者之间存在临床意义和统计学上的显着差异。主要分析结果和主要次要终点显示在表3和图1中。

供应/存储和处理方式

供应方式

每个Evrysdi琥珀色玻璃瓶包装有一个瓶子适配器，两个6毫升可重复使用的口服注射器和两个12毫升可重复使用的口服注射器。 Evrysdi for oral solution is a light yellow, yellow, greyish yellow, greenish yellow, or light green powder. Each bottle contains 60 mg of risdiplam (NDC 50242-175-07).

储存和处理

Store the dry powder at 20°C to 25°C (68°F to 77°F), excursions permitted between 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP controlled room temperature]. Keep in the original carton.

Keep the constituted oral solution of Evrysdi in the original amber bottle to protect from light. Store in a refrigerator at 2°C to 8°C (36°F to 46°F) [see Dosage and Administration (2.4) ].

Patient Counseling Information

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Patient Information and Instructions for Use ).

Pregnancy and Fetal Risk

Inform pregnant women and women of reproductive potential that, based on animal studies, Evrysdi may cause fetal harm [see Use in Specific Populations (8.1) ].

Discuss with women of childbearing age whether they are pregnant, might be pregnant, or are trying to become pregnant.

Advise women of childbearing potential to use effective contraception during treatment with Evrysdi and for at least 1 month after stopping Evrysdi.

Advise a female patient to immediately inform the prescriber if she is pregnant or planning to become pregnant [see Use in Specific Populations (8.3) ].

Potential Effects on Male Fertility

Advise male patients that their fertility may be compromised while on treatment with Evrysdi [see Use in Specific Populations (8.3) ].

Instructions for Preparation of Oral Solution

Advise patients to ensure that Evrysdi is in liquid form when received from the pharmacy.

Instruct patients/caregivers to take Evrysdi after a meal or after breastfeeding at approximately the same time each day. However, instruct caregivers to not mix Evrysdi with formula or milk.

Instruct patients/caregivers to take Evrysdi immediately after it is drawn up into the reusable oral syringe [see Dosage and Administration (2.1) ].

Evrysdi ™ [risdiplam]

发行人：
Genentech, Inc .
罗氏集团成员
1 DNA方式
南旧金山，加利福尼亚州94080-4990

Evrysdi is a trademark of Genentech, Inc.
©2020 Genentech, Inc. All rights reserved.

使用说明
Evrysdi™ [ev-RIZ-dee]
(risdiplam)
for oral solution

Please read and understand this Instructions for Use and the Patient Information leaflet before you start taking Evrysdi for information about Evrysdi and how to prepare and give Evrysdi through an oral syringe, gastrostomy tube (G-tube), or nasogastric tube (NG-tube).

If you have any questions about how to take Evrysdi, contact your healthcare provider.

Evrysdi should come as a liquid in a bottle when you receive it from the pharmacy. Do not take Evrysdi and contact your pharmacist if the medicine in the bottle is a powder.

Each Evrysdi carton contains (see Figure A ):

	1 Cap	Figure A
	1 Bottle adapter
	1 Evrysdi bottle
	2 Reusable oral syringes
	1 Instructions for Use (not shown)
	1 Prescribing Information and Patient Information (not shown)
Reusable Oral Syringe Overview (see Figure B )		Figure B

Important information about Evrysdi

• Ask your healthcare provider to show you the correct oral syringe you should use and how to measure your prescribed daily dose.
• Always use the reusable oral syringes that come with Evrysdi to measure your prescribed daily dose. If your carton does not contain two identical syringes, contact your pharmacist.
• Always take Evrysdi exactly as your healthcare provider tells you to take it.
• Take Evrysdi 1 time daily after a meal at approximately the same time each day.
• Do not take Evrysdi if the bottle adapter is not in the bottle. If the bottle adapter is not in the bottle, contact your pharmacist.
• Do not mix Evrysdi into food or liquids.请勿将Evrysdi与配方奶或牛奶混合。
• Do not take Evrysdi if the bottle or oral syringes are damaged.
• Avoid getting Evrysdi on your skin or in your eyes.如果Evrysdi沾到皮肤上，请用肥皂和水清洗该区域。如果Evrysdi进入眼睛，请用水冲洗眼睛。
• If you spill Evrysdi, dry the area with a dry paper towel and then clean with water. Throw away the paper towel in the trash and wash your hands well with soap and water.
• If there is not enough Evrysdi left in the bottle for your prescribed dose, throw away (discard) the bottle with remaining Evrysdi and used oral syringes according to your local requirements.
• Use a new bottle of Evrysdi to get your prescribed dose.
  Do not mix Evrysdi from the new bottle with the bottle you are currently using.

How to store Evrysdi

将Evrysdi存放在36°F至46°F（2°C至8°C）之间的冰箱中。不要冻结。 Store Evrysdi in the original amber bottle in an upright position with the cap tightly closed. Throw away (discard) any unused portion of Evrysdi 64 days after constitution. Please see the Discard After date written on the bottle label (see Figure C ). Ask your pharmacist for the Discard After date if it is not written on the bottle label. Keep Evrysdi and all medicines and syringes out of the reach of children.

药物相互作用（2） 已知共有2种药物与Evrysdi（risdiplam）相互作用。 2中度药物相互作用 在数据库中显示所有可能与Evrysdi（risdiplam）相互作用的药物。 检查互动 输入药品名称以检查与Evrysdi（risdiplam）的相互作用。 已知与Evrysdi（risdiplam）相互作用的药物 注意：仅显示通用名称。 包括所有品牌名称和组合药物名称。 二甲双胍 甲基纳曲酮 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 Z比尔马 Spinraza 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 山内広平 经验：21年以上 临床试验 诺西那生钠注射液的多中心，非干预性的上市后监测研究 无症状SMA患儿经risdiplam治疗的有效性、安全性研究 RO7034067治疗2和3型脊髓性肌萎缩症安全性和有效性研究 RO7034067治疗1型脊髓性肌萎缩症安全性有效性的研究 评估神经肌肉疾病参与者的肌肉骨骼伤害性疼痛的低干预试验研究 接受治疗的 SMA 患者的运动动态心电图。 调查老年人神经肌肉接头传输保真度的损失 (STAMINA) Monepantel 在运动神经元疾病患者中的研究 健康受试者口服 CoV2-OGEN1 的首次人体研究 恢复正常矢状胸姿势可改善慢性非特异性颈痛患者的治疗结果