Fabrazyme

Fabrazyme的适应症和用法

Fabrazyme®的适应症为患者的法布里病的使用。 Fabrazyme减少了globotriaosylceramide（GL-3）在肾脏和某些其他细胞类型的毛细血管内皮中的沉积。

Fabrazyme剂量和给药

推荐用量

• Fabrazyme的推荐剂量为每两周静脉输注1 mg / kg体重。初始静脉输注速率不超过0.25 mg / min（15 mg /小时）。如果发生与输注相关的反应，请减慢输注速度[见警告和注意事项（5.2） ] 。
• 输注Fabrazyme之前先使用退热药[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。
• 确立患者对输液的耐受性后，每次后续输液以0.05到0.08 mg / min的增量增加输注速率（以3到5 mg / h的增量递增）。
• 体重小于30公斤的患者的最大输注速度为0.25毫克/分钟（15毫克/小时）。
• 对于体重30公斤或更大的患者，最短输注时间为1.5小时（根据每个患者的耐受性而定）。
• Fabrazyme的皮肤测试阳性或抗Fabrazyme IgE阳性的患者可以成功地接受Fabrazyme的治疗。最初的再挑战给药应为低剂量，较低的输注速率，例如，治疗剂量的一半（0.5 mg / kg）为初始推荐标准剂量（0.01 mg / min）的1/25。一旦患者耐受了输液，可以增加剂量以达到批准的剂量1 mg / kg，并可以通过缓慢向上滴定来增加输液速率（每30分钟加倍，最大速率为0.25 mg / min），如所容忍。

准备和管理说明

Fabrazyme不包含任何防腐剂。小瓶仅供一次性使用。丢弃所有未使用的产品。

避免摇动或搅动本产品。在准备输液期间，请勿使用滤针。

重构和稀释（使用无菌技术）

1. 重新配制前，让Fabrazyme小瓶和稀释液达到室温（约30分钟）。所需的35毫克和5毫克小瓶数量取决于患者的体重（kg）和建议的1毫克/千克剂量。
   选择35 mg和5 mg小瓶的组合，以使mg的总数等于或大于患者的体重kg数。
2. 通过在每个小瓶的内壁上缓慢注入7.2 mL无菌注射用水（USP）来重新配制每个35 mg的Fabrazyme小瓶。轻轻滚动并倾斜每个小瓶。每个小瓶将产生5 mg / mL的透明无色溶液（每个小瓶的总可提取量为35 mg，7 mL）。
   通过在每个小瓶的内壁缓慢注入1.1 mL无菌注射用水（USP）来重新配制每个5 mg的Fabrazyme小瓶。轻轻滚动并倾斜每个小瓶。每个小瓶将产生5 mg / mL的透明无色溶液（每个小瓶的总可提取量为5 mg，1 mL）。
3. 目视检查再生后的小瓶中是否有颗粒物和变色。如果有颗粒物质或变色，请勿使用重构溶液。
4. 重构后的溶液应进一步用0.9％USP氯化钠注射液稀释至基于下表1中指定的患者体重的总体积。在增加患者剂量所需的重组Fabrazyme的体积之前，请从输液袋中取出等体积的0.9％氯化钠注射液USP。

   表格1

   患者体重（公斤）	最小总体积（mL）
   ≤35	50
   35.1–70	100
   70.1–100	250
   > 100	500

   患者剂量（以毫克计）÷5 mg / mL =患者剂量所需的重构Fabrazyme的毫升数
   示例：患者剂量= 80毫克
   80毫克÷5毫克/毫升= 16毫升Fabrazyme
   从每个小瓶中缓慢取出重新配制的溶液，直至达到患者剂量所需的总体积。将重组的Fabrazyme溶液直接注入氯化钠溶液中。请勿在输液袋内的空间内注入。丢弃所有未用过的重构溶液的小瓶。
5. 轻轻倒置输液袋以混合溶液，避免剧烈摇动和搅动。
6. 不要在与其他产品相同的静脉内输注Fabrazyme。
7. 使用在线低蛋白结合0.2 µm过滤器管理Fabrazyme。

存储

立即使用重构的和稀释的Fabrazyme溶液。如果无法立即使用，则经重构和稀释的溶液可以在2°C至8°C（36°F至46°F）下最多保存24小时。

剂型和优势

注射：在单剂量小瓶中，白色或灰白色冻干饼或粉末中5或35毫克的阿加糖苷酶β可以重建。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

过敏反应和过敏反应

Fabrazyme输注期间已观察到威胁生命的过敏反应和严重的过敏反应。反应包括局部血管性水肿（包括面部，嘴和喉咙肿胀），支气管痉挛，低血压，全身性荨麻疹，吞咽困难，皮疹，呼吸困难，潮红，胸部不适，瘙痒和鼻充血。干预措施包括心肺复苏，氧气补充，静脉输液，住院和用吸入性β-肾上腺素能激动剂，肾上腺素和静脉内糖皮质激素治疗。

在Fabrazyme的临床试验和上市后的安全经验中，大约1％的患者在Fabrazyme输注过程中出现了过敏性或严重的过敏反应。

如果发生过敏性或严重过敏反应，请立即停止使用Fabrazyme，并开始必要的紧急治疗。由于可能会导致严重的过敏反应，因此在服用Fabrazyme时应易于采取适当的医疗支持措施。

在过敏性或严重过敏反应后重新服用Fabrazyme的风险和益处应予以考虑。如果决定重新使用该产品，则应格外小心，并应采取适当的医疗支持措施[见警告和注意事项（5.4）和临床研究（14） ] 。

输注相关反应

在使用Fabrazyme进行的临床试验中，有59％的患者在服用Fabrazyme时经历了与输液相关的反应，其中一些反应很严重[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。在临床研究中，超过一名患者使用Fabrazyme经历了严重的输液相关反应，包括畏寒，呕吐，低血压和感觉异常。其他与输液相关的反应包括发热，感到冷热，呼吸困难，恶心，潮红，头痛，疲劳，瘙痒，四肢疼痛，高血压，胸痛，喉咙紧绷，腹痛，头晕，心动过速，鼻塞，腹泻，水肿周围神经，肌痛，荨麻疹，心动过缓和嗜睡。

临床试验中的大多数患者都接受了对乙酰氨基酚预处理。对于发生输液相关反应的患者，建议使用退烧药和抗组胺药进行预处理。在接受解热剂，抗组胺药和口服类固醇预处理后，一些患者发生了与输液相关的反应。继续使用Fabrazyme，与输注相关的反应频率会降低。但是，尽管延长了Fabrazyme治疗的持续时间，仍可能发生与输注相关的反应。如果发生与输液有关的反应，降低输液速度，暂时停止输液和/或服用其他退热药，抗组胺药和/或类固醇可能会改善症状。如果发生严重的输液相关反应，应考虑立即停用Fabrazyme，并应开始适当的医学治疗。严重反应通常在临床上需要给予抗组胺药，皮质类固醇，静脉输液和/或氧气治疗。由于可能发生严重的输液相关反应，因此在施用Fabrazyme时应易于采取适当的医疗支持措施。再次出现Fabrazyme时，应谨慎对待经历过输液相关反应的患者。

心功能不全

患有晚期法布里病的患者的心脏功能可能受损，可能使他们因输注相关反应而面临严重并发症的更高风险[见警告和注意事项（ 5.1，5.2） ] 。如果决定服用Fabrazyme，则应密切监测心脏功能受损的患者。

免疫原性和挑战

在使用Fabrazyme的临床试验中，一些患者出现了针对Fabrazyme的IgE抗体或皮肤测试反应性。在再挑战研究中，六位患者中有两位因反复输注相关反应而提前终止Fabrazyme治疗。在三名Fabrazyme输注过程中，三名患者发生了四个严重的与输注相关的反应，包括支气管痉挛，荨麻疹，低血压和Fabrazyme特异性抗体的发展。在研究过程中，多于一名患者发生的其他输注相关反应包括严厉，高血压，恶心，呕吐和瘙痒。医师应考虑对经历过怀疑过敏反应的患者进行IgE抗体检测，并考虑抗Fabrazyme IgE抗体患者继续治疗的风险和益处[见警告和注意事项（5.1） ] 。

Fabrazyme使用再挑战规程再次对Fabrazyme皮肤测试阳性或Fabrazyme特异性IgE抗体测试阳性的患者进行了再挑战[参见临床研究（14） ] 。对这些患者的挑战只能在合格人员的直接监督下进行，并应有适当的医疗支持措施[见剂量和给药方法（2.1） ] 。

监控：实验室测试

目前尚无针对Fabrazyme的抗体的上市测试。如果需要进行测试，请致电1-800-745-4447与您当地的Genzyme代表或Genzyme公司联系。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 过敏反应和过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 输液相关反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 心脏功能受损[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 免疫原性和挑战[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将药物在临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映出在临床实践中在患者中观察到的不良反应率。

下述数据反映了两项独立的双盲，安慰剂对照临床试验中，每两周有80名16至61岁的患者接受1 mg / kg Fabrazyme的暴露，暴露时间为1到35个月（平均15.5个月） ）。两项研究之一中的所有58名患者继续进行Fabrazyme治疗的开放标签扩展研究，最长持续了54个月。在输注之前，患者接受了退烧药和抗组胺药的治疗。

最常见的不良反应

表2列举了两项安慰剂对照试验（研究1和研究2）在双盲治疗期间发生的不良反应[参见临床研究（14） ] 。 Fabrazyme报告的最常见不良反应是与输液相关的反应（Fabrazyme 59％vs安慰剂27％），其中一些反应很严重。

接受Fabrazyme治疗的患者中，≥20％发生的常见不良反应，与安慰剂相比，≥2.5％，常见的不良反应是：上呼吸道感染，发冷，发热，头痛，咳嗽，感觉异常，疲劳，周围水肿，头晕和皮疹。

根据150例接受Fabrazyme治疗的患者的汇总分析得出的严重和/或频繁发生的不良反应（≥5％），包括以下一种或多种：畏寒，发热，感到冷热，呼吸困难，恶心，潮红，头痛，呕吐，感觉异常，疲劳，瘙痒，四肢疼痛，高血压，胸痛，喉咙紧绷，腹痛，头晕，心动过速，鼻充血，腹泻，水肿，周围肌痛，背痛，苍白，心动过缓，荨麻疹，低血压，面部浮肿，皮疹和嗜睡。嗜睡症的发生可归因于使用抗组胺药进行的临床试验指定的预处理。大多数需要干预的与输注相关的反应都可以通过降低输注速度，暂时停止输注和/或使用退烧药，抗组胺药或类固醇来缓解。

其他严重不良事件包括中风，疼痛，共济失调，心动过缓，心律不齐，心脏骤停，心排血量减少，眩晕和肾病综合征。这些不良事件也以法布里病的表现而发生。频率或严重性的改变无法从所研究的少数患者中确定。

小儿患者不良反应

发现Fabrazyme在8至16岁的小儿Fabry病患者中的安全性与在成人中观察到的安全性是一致的[请参见在特定人群中使用（8.4）和临床研究（14） ] 。尚未评估Fabrazyme在8岁以下患者中的安全性。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中的抗体发生率与其他研究中的抗体发生率或与其他半乳糖苷酶产品的发生率进行比较可能会产生误导。

以下数据反映了使用ELISA和抗体的放射免疫沉淀（RIP）分析检测出测试结果对Fabrazyme抗体呈阳性的患者百分比。

在临床研究中，接受Fabrazyme治疗的121名（79％）成年患者中有95名和16名（69％）儿童患者中的11名（137名中的106名，占所有患者的74％）已开发出针对Fabrazyme的IgG抗体。大多数产生IgG抗体的患者会在暴露后的前三个月内这样做。小儿患者的IgG血清学转换与Fabrazyme的半衰期延长有关，这种现象在成年患者中很少见[见临床药理学（12.3）和在特定人群中的使用（8.4） ] 。这种延长的可能原因可能与抗体充当其抗原的“载体”的能力有关。在临床研究中暴露于Fabrazyme的14位女性患者中，有6位（成人患者）开发了针对Fabrazyme的IgG抗体。

从15例具有高抗体滴度（≥12,800）的患者中纯化抗Fabrazyme的IgG抗体，并研究其对体外酶活性的抑制作用。在这种测定的条件下，在研究期间的一个或多个时间点，这15名患者中的大多数对体外酶活性的抑制范围在21％–74％之间。尚未进行细胞中酶吸收抑制的评估。随着时间的推移，没有观察到个体患者反应性的一般模式。与Fabrazyme结合和/或抑制的抗体的临床意义尚不清楚。在开放标签扩展研究之后的患者中，抗体形成后，血浆中的GL-3和表皮毛细血管中的GL-3内含物减少了。

在临床试验中，约有60名患者经历了中度至重度输液相关反应或怀疑肥大细胞活化，对IgE抗体进行了测试。这些患者中有7例对Fabrazyme特异性IgE抗体测试呈阳性，或者对Fabrazyme的皮肤测试呈阳性。对Fabrazyme的皮肤测试阳性或在Fabrazyme的临床试验中测试过Fabrazyme特异性IgE抗体阳性的患者已经受到挑战[参见临床研究（14） ，警告和注意事项（5.4）以及剂量和给药方法（ 2.1） ] 。

上市后经验

在批准使用Fabrazyme的过程中，已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 心血管：心肺骤停，心力衰竭，心肌梗塞，心，
• 感染：败血症和肺炎
• 输注相关反应：过敏反应[请参见警告和注意事项（5.1） ] ，局部血管性水肿（包括耳廓肿胀，眼肿胀，吞咽困难，嘴唇肿胀，水肿，咽水肿，面部肿胀和舌头肿胀）和支气管痉挛
• 一般：多汗症，乏力，输液部位反应
• 淋巴管淋巴结肿大
• 肌肉骨骼：关节痛
• 鼻咽：鼻漏
• 神经系统：脑血管意外，感觉不足，口腔感觉不足
• 眼科：流泪增加
• 肺：呼吸衰竭，缺氧
• 肾脏：肾功能衰竭
• 皮肤科：红斑
• 血管：白细胞碎裂性血管炎

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

应鼓励孕妇和具有生殖能力的妇女参加法布里（Fabry）患者登记册。该注册表将监视Fabrazyme对孕妇及其后代的影响。有关更多信息，请访问www.registrynxt.com或致电1-800-745-4447，分机号15500。

风险摘要

上市后病例报告和孕妇使用Fabrazyme的病例系列的可用数据尚未发现与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局风险。

在大鼠中进行的剂量高达人类剂量的68倍的生殖研究表明，没有证据表明对胚胎胎儿发育有影响（见数据） 。

在指定人群中估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

分别以3、10和30 mg / kg /天的剂量（每2周人体剂量1 mg / kg的68倍的剂量）评估了阿加糖苷酶β对大鼠胚胎-胎儿发育的影响）在孕期7至17天。在10和30 mg / kg /天的组中，母体肝脏中肝细胞坏死与受检物的积累相一致（在人体表面积上是人剂量的23和68倍）。阿加糖苷酶β对大鼠胚胎-胎儿发育没有不利影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳或动物乳中是否存在阿糖苷酶β，药物对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁产量的数据。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Fabrazyme的临床需求以及Fabrazyme或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

应当鼓励用Fabrazyme治疗的患有法布里疾病的哺乳期妇女参加法布里注册中心[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。

儿科用

Fabrazyme的安全性和有效性已在8岁及以上的儿科患者中确立。一项多国，多中心，无对照，开放标签研究的证据支持在该年龄组中使用Fabrazyme，该研究针对16名年龄在8至16岁之间的法布里病患儿（男14例，女2例） [请参阅临床研究（14） ]。 。

尚不足8岁的小儿患者尚未确定Fabrazyme的安全性和有效性。

老人用

Fabrazyme的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。

妇女的回应

法布里病是X连锁遗传病。但是，由于细胞内X染色体失活的多样性，一些杂合女性会出现法布里病的体征和症状。

共有12名患有Fabry疾病的成年女性患者参加了两项分别使用Fabrazyme进行的随机，双盲，安慰剂对照的临床研究，另外还有2名11岁的Fabry疾病的女性儿科患者在开放标签中进行了评估，不受控制的儿科研究[请参阅在特定人群中使用（8.4）和临床研究（14） ] 。尽管在这些临床研究中女性患者可获得的安全性和有效性数据有限，但没有迹象表明女性患者对Fabrazyme的反应与男性相比有所不同。

过量

尚无Fabrazyme用药过量的报道。在临床试验中，患者接受的剂量最高为3 mg / kg体重。接受3 mg / kg治疗的患者经历的不良反应与接受1 mg / kg治疗的患者经历的不良反应相似。

Fabrazyme说明

阿加糖苷酶β是一种重组人α-半乳糖苷酶A酶，其氨基酸序列与天然酶相同。纯化的阿糖苷酶β是一种同二聚体糖蛋白，分子量约为100 kD。成熟的蛋白质由398个氨基酸的两个亚基组成（约51 kD），每个亚基包含三个N-连接的糖基化位点。 α-半乳糖苷酶A催化球果糖基神经酰胺（GL-3）和其他α-半乳糖基封端的中性鞘糖脂（如加拉波氨基神经酰胺和B型血药）水解为神经酰胺二己糖苷和半乳糖。阿加糖苷酶β的比活性约为70 U / mg（一个单位定义为在测定条件下每分钟可水解1 µmol合成底物对硝基苯基-α-D-吡喃半乳糖苷的活性量条件）。

在中国仓鼠卵巢哺乳动物细胞表达系统中，通过重组DNA技术生产了Agalsidase beta。

注射用Fabrazyme（agalsidase beta）用于静脉输注。它以无菌，无热原，无防腐剂，白色至灰白色，冻干的饼状或粉状形式提供，可与USP无菌注射用水混合使用。每个35毫克的小瓶包含37毫克的agalsidaseβ以及222毫克的甘露醇，20.4毫克的磷酸二氢钠一水合物和59.2毫克的磷酸氢二钠七水合物。按照指示进行重构后，可以从每个35 mg的小瓶中提取35 mg的半乳糖苷酶β（7 mL）。

每个5毫克的小瓶中都包含5.5毫克的半乳糖苷酶，33.0毫克的甘露醇，3.0毫克的磷酸二氢钠一水合物和8.8毫克的磷酸氢二钠七水合物。按照指示进行重构后，可以从每个5 mg的小瓶中提取5 mg的半乳糖苷酶β（1 mL）。

Fabrazyme-临床药理学

作用机理

法布里病是糖鞘脂代谢的X连锁遗传病。溶酶体酶α-半乳糖苷酶A的缺乏会导致糖鞘脂（主要是GL-3）在许多人体组织中逐渐积累，从生命的早期开始并持续数十年。法布里病的临床表现包括肾衰竭，心肌病和脑血管意外。 GL-3在肾内皮细胞中的积累可能在肾衰竭中起作用。

Fabrazyme旨在为Fabry病患者提供α-半乳糖苷酶A的外源来源。非临床和临床研究评估了有限数量的细胞类型，表明Fabrazyme将催化包括GL-3在内的糖鞘脂的水解。

药效学

在每两周静脉内注射1 mg / kg Fabrazyme并持续20周的法布里病患者的安慰剂对照研究中，观察到肾，心脏和肾脏的毛细血管内皮（脉管系统）中GL-3减少。如通过组织学评估确定的皮肤和通过ELISA确定的血浆[见临床研究（14） ] 。

药代动力学

在患有Fabry病的成年患者中，Fabrazyme的血浆药代动力学特征为0.3、1和3 mg / kg。血浆浓度-时间曲线（AUC∞）和清除率（CL）没有用增加剂量的比例增加，这表明酶如下非线性药物动力学下（表3）的区域。在患有Fabry病的成年患者中，还对血浆药代动力学特征进行了表征，每14天给予1 mg / kg Fabrazyme，共11次输注。有关更多详细信息，请参见下面的表3。

在每14天服用1 mg / kg的15名小儿Fabry患者（年龄在8至16岁之间，体重在27.1至64.9 kg之间）中，Fabrazyme药代动力学不是体重依赖性的（表3）。 IgG血清转化后Fabrazyme浓度大约高出五倍，而对GL-3清除率没有任何可检测到的影响。

小儿患者的IgG血清学转换与半衰期延长和Fabrazyme血浆浓度相关，这种现象在成年患者中很少见。这种延长的可能原因可能与抗体潜在地充当其抗原的“载体”的能力有关[见不良反应（6.2）和在特定人群中的使用（8.4） ] 。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

没有动物或人体研究来评估Fabrazyme的致癌或致突变性。在雄性和雌性大鼠中以最高10 mg / kg /天的剂量（人体剂量的23倍，以体表面积为基准）进行了一项研究，以评估琼脂糖苷酶β对生育力和一般生殖的影响。阿加糖苷酶β对大鼠的生育力和早期胚胎发育没有不利影响。

临床研究

在Fabry病患者的四项临床研究中评估了Fabrazyme的安全性和有效性。

研究1是一项随机，双盲，安慰剂对照，多国，多中心研究，研究对象为58位年龄在16至61岁之间的法布里（Fabry）患者（56例男性和2例女性），他们都未接受过酶替代疗法。患者每两周接受1 mg / kg的Fabrazyme或安慰剂治疗，持续5个月（20周），总共11次输注。所有患者均接受对乙酰氨基酚和抗组胺药治疗，以减少或预防与输注相关的反应。对于表现出严重或复发性输注相关反应的患者，口服类固醇是预处理方案的另一种选择。通过光学显微镜评估肾间质毛细血管内皮细胞中GL-3夹杂物的主要功效终点，并根据0（正常或接近正常）至3（严重夹杂物）的夹杂物严重性评分进行分级。

用Fabrazyme治疗的29名患者中有20名（69％）的GL-3纳入得分为0，而使用安慰剂治疗的29名患者中有0（p <0.001）。在心脏和皮肤的毛细血管内皮中观察到类似的GL-3内含物减少（表4）。在为期五个月的研究中，两组之间在症状或肾功能方面没有差异。

研究1中的所有58位患者参加了Fabrazyme的开放标签扩展研究，每两周1 mg / kg，该研究继续进行了54个月。在开放标签治疗的六个月结束时，大多数患者的毛细血管内皮细胞GL-3纳入评分为0（表4）。系膜细胞，肾小球毛细血管内皮细胞，间质细胞和非毛细血管内皮细胞中GL-3降至正常或接近正常水平。 GL-3沉积物仍以可变的降低水平存在于血管平滑肌细胞，肾小管上皮和足细胞中。 58例患者中有44例完成了开放标签扩展研究的54个月。这44例患者中有36例接受了皮肤活检，其中31例在皮肤毛细血管内皮细胞中持续存在GL-3清除。仅对44例患者中的8例进行了随访的心脏和肾脏活检，其中8例患者的肾脏毛细血管内皮细胞持续GL-3清除，6例患者的心脏毛细血管内皮细胞GL-3清除持续。耐心。血浆GL-3水平降至正常水平（通过LC / MS / MS测定，≤7.03µg / mL），并在长达60个月的治疗后保持正常水平。 GL-3内含物的减少表明Fabrazyme可以改善疾病的表达。但是，尚未确定GL-3夹杂物减少与法布里氏病特定临床表现的关系。

研究2是一项随机（双盲，安慰剂2：1的Fabraszyme），双盲，安慰剂对照，多国，多中心研究，研究对象为82位年龄在20至72岁之间的82位患者（男性为72岁，女性为10位女性），均不接受酶替代治疗。患者每两周接受1 mg / kg的Fabrazyme或安慰剂治疗，最长35个月（中位数18.5个月）。与安慰剂相比，接受Fabrazyme治疗的患者的基线后血浆GL-3水平存在显着差异。 Fabrazyme组与安慰剂组相比血浆GL-3水平降低在一年（p <0.0001）和两年（p = 0.0019）时显着。初次输注和最终访视时有14例患者（其中Fabrazyme治疗组8例，安慰剂组6例）进行了皮肤活检。在最后一次访视时，所有接受Fabrazyme治疗的患者的毛细血管内皮和深血管内皮得分均为零。 6名安慰剂患者中有四（4）名毛细血管内皮得分非零（p = 0.0150），而6名深部血管内皮得分非零（p = 0.0003）。

随后，参加研究2的67名患者进入了开放标签扩展研究，其中所有患者每两周接受1 mg / kg的Fabrazyme，最长为18个月。从延长治疗前的基线开始，经过额外的18个月的治疗，平均血浆GL-3水平在统计学上显着降低，并且具有持久性。

研究3（儿科研究）是一项开放性，不受控制的跨国多中心研究，旨在评估16位年龄在8至16岁的Fabry病患儿（男14例，女2例）中Fabrazyme治疗的安全性，药代动力学和药效学。初次治疗多年。 All patients received Fabrazyme 1 mg/kg every two weeks for up to 48 weeks. At baseline, all 14 males had elevated plasma GL-3 levels (ie, >7.03 µg/mL), whereas the two female patients had normal plasma GL-3 levels. Twelve of the 14 male patients, and no female patients, had GL-3 inclusions observed in the capillary endothelium on skin biopsies at baseline. At Weeks 24 and 48 of treatment, all 14 males had plasma GL-3 within the normal range. The 12 male patients with GL-3 inclusions in capillary endothelium at baseline achieved GL-3 inclusion scores of 0 at Weeks 24 and 48 of treatment. The two female patients' plasma GL-3 levels remained normal through study Week 48.

No new safety concerns were identified in pediatric patients in this study, and the overall safety and efficacy profile of Fabrazyme treatment in pediatric patients was found to be consistent with that seen in adults. Immunologic responses in pediatric patients may differ from those in adults, as IgG seroconversion in pediatric patients was associated with prolonged half-life concentrations of Fabrazyme, a phenomenon rarely observed in adult patients [see Clinical Pharmacology (12.3) , Adverse Reactions (6.2) , and Use in Specific Populations (8.4) ] .

Study 4 was an open-label, rechallenge study to evaluate the safety of Fabrazyme treatment in patients who had a positive skin test to Fabrazyme or who had tested positive for Fabrazyme-specific IgE antibodies. In this study, six adult male patients, who had experienced multiple or recurrent infusion-associated reactions during previous clinical trials with Fabrazyme, were rechallenged with Fabrazyme administered as a graded infusion, for up to 52 weeks of treatment [see Warnings and Precautions (5.4) ] . The initial two rechallenge doses of Fabrazyme were administered as a 0.5 mg/kg dose per week at an initial infusion rate of 0.01 mg/min for the first 30 minutes (1/25th the usually recommended maximum infusion rate). The infusion rate was doubled every 30 minutes thereafter, as tolerated, for the remainder of the infusion up to a maximum rate of 0.25 mg/min. If the patient tolerated the infusion, the dose was increased to 1 mg/kg every two weeks (usually recommended dose), and the infusion rate was increased by slow titration upwards [see Dosage and Administration (2.1) ] . Four of the six patients treated in this study received at least 26 weeks of study medication, and two patients discontinued prematurely due to recurrent infusion-associated reactions [see Warnings and Precautions (5.4) ] .

供应/存储和处理方式

Fabrazyme (agalsidase beta) for injection is supplied as a sterile, nonpyrogenic, white to off-white lyophilized cake or powder in single-dose vials.

35 mg vial: NDC 58468-0040-1

5 mg vial: NDC 58468-0041-1

Refrigerate vials of Fabrazyme at 2°C to 8°C (36°F to 46°F). Do not use Fabrazyme after the expiration date on the vial.

This product contains no preservatives. Reconstituted and diluted solutions of Fabrazyme should be used immediately. If immediate use is not possible, the reconstituted and diluted solution may be stored for up to 24 hours at 2°C to 8°C (36°F to 46°F) [see Dosage and Administration (2.2) ] .

病人咨询信息

Inform patients that a Registry has been established in order to better understand the variability and progression of Fabry disease in the population as a whole and in women [see Use in Specific Populations (8.1) ] , and to monitor and evaluate long-term treatment effects of Fabrazyme. The Registry will also monitor the effect of Fabrazyme on pregnant women and their offspring. Encourage patients to participate. Advise patients that their participation is voluntary and may involve long-term follow-up. For more information, visit www. registrynxt.com or call 1-800-745-4447, extension 15500.

由制造：
Genzyme Corporation
50 Binney Street
Cambridge, MA 02142
US License Number: 1596

Fabrazyme and Genzyme are registered trademarks of Genzyme Corporation.

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 5 mg Vial Carton

NDC 58468-0041-1 Rx only

Fabrazyme ®
agalsidase beta

5 mg

For Intravenous Infusion Only

One single-dose vial

Discard unused portion

SANOFI GENZYME

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 35 mg Vial Carton

NDC 58468-0040-1 Rx only

Fabrazyme ®
agalsidase beta

35 mg

For Intravenous Infusion Only

One single-dose vial

Discard unused portion

SANOFI GENZYME

Fabrazyme agalsidase beta injection, powder, lyophilized, for solution

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） NDC:58468-0041 行政途径 静脉 DEA时间表

活性成分/活性部分 成分名称 实力基础 强度 AGALSIDASE BETA (AGALSIDASE BETA) AGALSIDASE BETA 1毫升中5毫克

非活性成分 成分名称 强度 曼尼托尔 33 mg in 1 mL SODIUM PHOSPHATE, MONOBASIC, MONOHYDRATE 1毫升中3毫克 SODIUM PHOSPHATE, DIBASIC, HEPTAHYDRATE 8.8 mg in 1 mL

药物相互作用（4） 疾病相互作用（1） 已知总共有4种药物可与Fabrazyme（阿加糖苷酶β）相互作用。 3种主要药物相互作用 1中度药物相互作用 在数据库中显示所有可能与Fabrazyme（agalsidase beta）相互作用的药物。 检查互动 输入药物名称，以检查与Fabrazyme（agalsidase beta）的相互作用。 已知与Fabrazyme（agalsidase beta）相互作用的药物 注意：仅显示通用名称。 包括所有品牌名称和组合药物名称。 胺碘酮 氯喹 庆大霉素 米加拉他 Fabrazyme（agalsidase beta）疾病相互作用 与Fabrazyme（agalsidase beta）有1种疾病相互作用，包括： 过敏症 药物相互作用分类 打包 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA批准2003 相关药物 盖乐福 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 临床试验 用于用一线osimertinib（LAT-Flosi）处理的少殖民NSCLC的LAT 针对口腔癌患者的个性化幸存者护理计划 - 对身体心理功能和重返工作 使用Tritanium®C前颈笼进行一或两层的前颈椎切除术和融合（Stryker） 躯干稳定练习对脑瘫生活质量和沟通的影响 食管测量和CT扫描测量的比较 可口的利多卡因凝胶对接受胃肠道上镜检查的患者的GAG反射作用 口咽运动和中风后阻塞性睡眠呼吸暂停 幽门螺杆菌幽门螺杆菌消除了不同的二氮四核治疗疗法 对青少年和成年人中的lanadelumab的研究，以防止与正常C1抑制剂（C1-INH）对非高 - 抗敏力血管性水肿的急性攻击 TY-9591在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者EGFR阳性突变患者中的研究