痕迹

仅接收

Femtrace说明

Femtrace®（雌二醇乙酸酯片）用于口服给药的含有0.45毫克，0.9毫克或1.8毫克雌二醇乙酸酯。

Femtrace包含以下非活性成分：三氧化二铁，聚维酮，一水合乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，二氧化硅，硬脂酸镁和乙酸；氧化铁（一种着色剂）不是0.9毫克片剂的成分。

乙酸雌二醇在化学上被描述为雌二醇-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇-3-乙酸酯。醋酸雌二醇的分子式为C 20 H 26 O 3 ，结构式为：

乙酸雌二醇的分子量为314.42。

Femtrace-临床药理学

内源性雌激素在很大程度上负责女性生殖系统的发育和维持以及第二性征。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，但雌二醇是细胞内主要的人类雌激素，在受体水平上远比其代谢产物雌酮和雌三醇更有效。

在正常骑自行车的成年女性中，雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的阶段，其每天分泌70-500 mcg雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮通过周围组织转化为雌酮而产生的。因此，雌酮和硫酸盐结合形式的硫酸雌酮是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。

雌激素通过与雌激素反应性组织中的核受体结合而起作用。迄今为止，已经鉴定出两种雌激素受体。这些在组织之间的比例不同。

循环雌激素通过负反馈机制调节促性腺激素，促黄体生成激素（LH）和促卵泡激素（FSH）的垂体分泌。雌激素的作用是减少绝经后妇女体内这些激素的升高。

药代动力学

体外研究表明，给药后5分钟内，所有乙酸雌二醇都将在体内水解为雌二醇。

吸收性

口服雌二醇乙酸酯后，雌二醇迅速吸收。多次给药后的平均血清雌二醇浓度如图1所示。雌二醇和雌酮的血清浓度随剂量的增加而成比例增加。对于0.45、0.9和1.8 mg剂量，相应的雌二醇Cavg值分别为23.5、44.4和92.1 pg / mL（参见表1）。

图1.健康绝经后妇女多次服用Femtrace后的平均（±SD）血清雌二醇浓度

食物的作用

与禁食状态相比，在饲喂状态下服用1.8 mg乙酸雌二醇后，雌二醇的最大血清浓度（Cmax）低36％。然而，在进食和禁食状态下，血清浓度-时间曲线下面积（AUC）相当。

分配

外源性雌激素的分布与内源性雌激素的分布相似。雌激素广泛分布在体内，并且通常在性激素靶器官中以较高浓度存在。雌激素在血液中循环，很大程度上与性激素结合球蛋白（SHBG）和白蛋白结合。

代谢

乙酸雌二醇在体内水解为雌二醇。外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中。这些转化主要发生在肝脏中。雌二醇可逆地转化为雌酮，两者都可以转化为雌三醇，这是主要的尿代谢产物。雌激素还通过肝中的硫酸盐和葡糖醛酸苷缀合，胆汁中结合物的胆汁分泌到肠中以及肠道中的水解然后再吸收而经历肠肝循环。在绝经后妇女中，有很大比例的循环雌激素以硫酸盐结合物的形式存在，尤其是硫酸雌酮，它是形成更活跃的雌激素的循环库。

排泄

雌二醇，雌酮和雌三醇与葡糖醛酸苷和硫酸盐结合物一起排入尿液。

雌二醇表观消除半衰期值为21至26小时。

特殊人群

没有在特殊人群中进行药代动力学研究，包括肾或肝功能不全患者。

药物相互作用

尚未进行使用醋酸雌二醇的临床药物相互作用的研究。体外和体内研究表明，雌激素被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物的代谢。 CYP3A4的诱导剂，例如圣约翰草制剂（贯叶连翘），苯巴比妥，卡马西平和利福平可能降低雌激素的血浆浓度，可能导致治疗效果降低和/或子宫出血情况改变。 CYP3A4抑制剂如红霉素，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和葡萄柚汁可能会增加血浆雌激素浓度并可能导致副作用。

临床研究

对血管舒缩症状的影响。

进行了两项为期12周，双盲，安慰剂对照的临床试验，以评估Femtrace对绝经后妇女的中度至重度血管舒缩症状的疗效，这些妇女每天至少有7次中度至重度潮热或至少60次中度至重度潮热随机分组前每周进行一次严重的潮热。在一项研究中，将289名绝经后妇女（平均年龄53.4岁[年龄在41至68岁之间，78％的白种人]随机接受安慰剂，Femtrace 0.9 mg /天或Femtrace 1.8 mg /天。在第二项研究中，将221名绝经后妇女（平均年龄52.2岁[年龄从36岁至80岁]，白种人占80％）随机接受安慰剂或Femtrace 0.45 mg /天。表2a和3a中的结果表明，与安慰剂相比，Femtrace 0.9 mg /天和Femtrace 1.8 mg /天在第4和12周时中度至重度血管舒缩症状的发生频率和严重程度均降低。表2b中的结果图3b和3b表明与安慰剂相比，Femtrace 0.45mg /天在第4和12周减少了中度至重度血管舒缩症状的发生率，在第7和12周减少了中度至重度血管舒缩症状的严重程度。

妇女健康倡议研究

妇女健康倡议（WHI）的研究总共招募了27,000名绝经后健康的女性，以评估每天单独使用口服0.625 mg结合雌激素（CE）或口服0.625 mg结合雌激素加2.5的风险和益处。与安慰剂相比，每天服用乙酸甲羟孕酮（MPA）的毫克预防某些慢性疾病。主要终点为冠心病（CHD）（非致命性心肌梗塞和CHD死亡）的发生率，其中浸润性乳腺癌为主要的不良结局。 “全球指数”包括最早出现的冠心病，浸润性乳腺癌，中风，肺栓塞（PE），子宫内膜癌，结肠直肠癌，髋部骨折或其他原因导致的死亡。该研究没有评估CE或CE / MPA对更年期症状的影响。

CE / MPA子研究被提前终止，因为根据预先定义的终止规则，乳腺癌和心血管事件的风险增加超过了“全球指数”所包含的特定利益。 CE / MPA子研究的结果包括平均随访时间为5.2年的16,608名女性（平均年龄63岁，年龄范围50至79岁；白人83.9％，黑人6.5％，西班牙裔5.5％）。 4。

对于“全球指数”中包含的那些结局，接受CE / MPA治疗的组中每10,000妇女年的绝对超额风险是多7例CHD事件，8例中风，8例PE和8例浸润性乳腺癌，而每10,000妇女年减少的绝对风险是减少6个大肠癌和5个髋部骨折。 “全球指数”中所含事件的绝对超额风险是每10,000妇女年中有19人。在全因死亡率方面，两组之间没有差异。 （请参阅带框警告，警告和注意事项。）

妇女健康倡议记忆研究

妇女健康倡议记忆研究（WHIMS）是WHI的子研究，招募了4,532名年龄在65岁及以上的绝经后健康女性（47％的年龄为65至69岁，35％的年龄为70至74岁，18％的年龄为75岁）岁以上的儿童），以评估CE / MPA（0.625毫克结合雌激素加2.5毫克醋酸甲羟孕酮）与安慰剂相比对可能痴呆症（主要结局）发生率的影响。

平均随访4年后，雌激素/孕激素组40名妇女（每10,000妇女年中有45名妇女）和安慰剂组21名（每10,000妇女年中22名）被诊断出患有痴呆症。与安慰剂相比，激素治疗组中可能痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21至3.48）。在治疗的第一年，两组之间的差异变得明显。这些发现是否适用于绝经后的年轻女性尚不清楚。 （请参阅盒装警告和警告，痴呆症。）

Femtrace的适应症和用法

Femtrace治疗适用于治疗与绝经有关的中度至重度血管舒缩症状。

禁忌症

Femtrace不应用于以下任何情况的女性：

1. 未经诊断的生殖器异常出血。
2. 乳腺癌的已知，疑似或病史。
3. 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤。
4. 活动性深静脉血栓形成，肺栓塞或这些病史。
5. 活动性或近期（例如，在过去一年内）的动脉血栓栓塞性疾病（例如，中风，心肌梗塞）。
6. 肝功能障碍或疾病。
7. Femtrace不应用于已知对其成分过敏的患者。
8. 已知或怀疑怀孕。没有迹象表明Femtrace在怀孕。对于在怀孕初期无意中使用过口服避孕药的雌激素和孕激素的妇女所生的孩子，出生缺陷的风险似乎很少或没有增加。 （请参阅注意事项。）

警告事项

请参阅带框警告。

1.心血管疾病

雌激素和雌激素/孕激素疗法与心血管事件（如心肌梗塞和中风）以及静脉血栓形成和肺栓塞（静脉血栓栓塞或VTE）的风险增加相关。如果发生或怀疑其中任何一种，应立即停用雌激素。

动脉血管疾病（例如高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖）和/或静脉血栓栓塞（例如VTE的个人病史或家族病史，肥胖和系统性红斑狼疮）的危险因素应适当管理。

一种。冠心病和中风

在妇女健康倡议组织（WHI）的研究中，与安慰剂相比，接受CE的妇女的心肌梗塞和中风的次数有所增加。这些观察是初步的。 （请参阅临床药理学，临床研究。）

在WHI的CE / MPA研究中，与接受安慰剂的女性相比，接受CE / MPA的女性患冠心病（CHD）事件的风险增加（定义为非致命性心肌梗塞和CHD死亡）。 10,000妇女年）。在第一年观察到风险增加，并且持续存在。

在WHI的同一子研究中，与接受安慰剂的妇女相比，接受CE / MPA的妇女发生中风的风险增加（每10,000妇女年中29人vs 21人）。在第一年后观察到风险增加，并且持续存在。

在已确诊心脏病的绝经后妇女（n = 2,763，平均年龄66.7岁）中，进行了二级预防心血管疾病（心脏和雌激素/孕激素替代研究； HERS）的对照临床试验，采用CE / MPA（0.625 mg / 2.5 mg每天）无心血管益处。在平均4.1年的随访期间，CE / MPA治疗并没有降低患有冠心病的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在第一年，CE / MPA治疗组的CHD事件多于安慰剂组，但随后几年没有。最初的HERS试验中的213位女性同意参加HERS II的开放标签扩展。 HERS II的平均随访时间为2.7年，总计6.8年。 CE / MPA组的女性和HERS，HERS II以及总体的安慰剂组中的CHD事件发生率相当。

在一项针对男性的前瞻性临床试验中，已显示出与用于治疗前列腺癌和乳腺癌的剂量相当的大剂量雌激素（每天5 mg结合雌激素）可增加非致命性心肌梗塞，肺栓塞和血栓性静脉炎的风险。

b。静脉血栓栓塞症（VTE）

在妇女健康倡议（WHI）研究中，与安慰剂相比，接受CE的妇女VTE升高。这些观察是初步的。 （请参阅临床药理学，临床研究。）

在WHI的CE / MPA研究中，与接受安慰剂的女性相比，接受CE / MPA的女性观察到的VTE率高2倍，包括深静脉血栓形成和肺栓塞。 CE / MPA组的VTE率为每10,000妇女年34例，而安慰剂组为每10,000妇女年16例。在第一年观察到VTE风险增加，并且持续存在。

如果可行，应在与血栓栓塞风险增加相关的类型的手术前或在长期固定期间，至少在4至6周前停用雌激素。

2.恶性肿瘤

一种。子宫内膜癌

在子宫完整的女性中使用抗雌激素与子宫内膜癌的风险增加有关。据报道，未使用雌激素的人群中子宫内膜癌的危险性比未使用雌激素的人群高约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，在不到一年的时间内，与使用雌激素有关的风险没有显着增加。最大的风险似乎与长时间使用有关，在五到十年或更长时间内风险会增加15到24倍，并且这种风险已显示在停止雌激素治疗后至少持续8到15年。

对所有服用雌激素/孕激素组合的妇女进行临床监测很重要。在所有未确诊的持续性或复发性异常阴道出血病例中，应采取适当的诊断措施，包括在指示时进行子宫内膜取样，以排除恶性肿瘤。没有证据表明使用天然雌激素会导致与等效雌激素剂量的合成雌激素不同的子宫内膜风险。已显示在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。

b。乳腺癌

据报道，绝经后妇女使用雌激素和孕激素会增加患乳腺癌的风险。提供有关此问题的信息的最重要的随机临床试验是CE / MPA的妇女健康计划（WHI）子研究（请参阅临床药理学，临床研究）。观察性研究的结果通常与WHI临床试验的结果一致，并且报告说不同雌激素或孕激素，剂量或给药途径之间的乳腺癌风险无显着差异。

WHI的CE / MPA研究显示，接受CE / MPA平均随访5.6年的女性患乳腺癌的风险增加。观察性研究还报告了使用几年后，雌激素/孕激素联合疗法的风险增加，而单独使用雌激素的风险增加。在WHI试验和观察性研究中，过量风险随使用时间的延长而增加。根据观察性研究，该风险似乎在停止治疗后约五年后恢复到基线。此外，观察性研究表明，与单独使用雌激素相比，雌激素/孕激素联合治疗的乳腺癌风险更大，并且更早出现。

在CE / MPA研究中，有26％的妇女报告过单独使用雌激素和/或雌激素/孕激素联合激素治疗。在临床试验期间平均随访5.6年后，浸润性乳腺癌的总体相对风险为1.24（95％置信区间1.01-1.54），总绝对风险为41比33例/万名女性-年CE / MPA与安慰剂相比。与安慰剂相比，在先前使用激素疗法的女性中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，相对于每10,000女性年，绝对风险为46例vs 25例/ 10,000例女性。与安慰剂相比，未曾使用激素疗法的女性中，CE / MPA相对于浸润性乳腺癌的相对危险度为1.09，绝对危险度为40对比36例每10,000女性年。在相同的子研究中，与安慰剂组相比，CE / MPA组的浸润性乳腺癌更大，并被诊断为更晚期。转移性疾病很少见，两组之间无明显差异。两组之间其他预后因素如组织学亚型，等级和激素受体状态无差异。

据报道，使用雌激素和孕激素会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行一次乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。

3.痴呆

在妇女健康倡议记忆研究（WHIMS）中，研究了4532名65岁以上的绝经后健康女性，其中35％为70-74岁，18％为75岁或以上。平均随访4年后，接受CE / MPA治疗的40名妇女（1.8％，n = 2,229）和安慰剂组的21名妇女（0.9％，n = 2,303）得到了可能的痴呆的诊断。 CE / MPA与安慰剂的相对风险为2.05（95％置信区间1.21-3.48），在有和没有WHIMS前曾使用过更年期激素的女性中相似。 CE / MPA与安慰剂相比可能发生痴呆的绝对风险为45，而每10,000妇女年为22例，CE / MPA的绝对额外风险为每10,000妇女年23例。这些发现是否适用于绝经后的年轻女性尚不清楚。 （请参阅临床药理学，临床研究和预防措施，老年用药。）

这些发现是否适用于单独的雌激素治疗尚不清楚。

4.胆囊疾病

据报道，接受雌激素的绝经后妇女胆囊疾病需要手术的风险增加了2到4倍。

5.高钙血症

乳腺癌和骨转移患者的雌激素给药可能导致严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止使用该药物，并采取适当措施降低血清钙水平。

6.视觉异常

据报道接受雌激素的患者视网膜血管血栓形成。如果突然部分或完全失去视力，或突然发作PR，请停止用药等待检查