氟马西尼注射液说明

USP是氟马西尼注射液，是苯二氮卓受体拮抗剂。化学上，氟马西尼为8-氟-5,6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑乙基[1,5-a]（1,4）苯并二氮杂-3-羧酸乙酯。氟马西尼具有咪唑基苯并二氮杂structure结构，计算分子量为303.3，具有以下结构式：

氟马西尼是白色至类白色结晶化合物，在pH 7.4时，辛醇：缓冲液的分配系数为14：1。它不溶于水，但微溶于酸性水溶液。氟马西尼可作为无菌肠胃外剂型用于静脉内给药。每毫升含0.1毫克氟马西尼，1.8毫克对羟基苯甲酸甲酯，0.2毫克对羟基苯甲酸丙酯，0.9％氯化钠，0.01％乙二胺四乙酸二钠和0.1毫克冰醋酸。用盐酸和/或必要时用氢氧化钠和注射用水将pH调节至3.4至4.6，至1 mL。

氟马西尼注射液-临床药理学

氟马西尼，一种咪唑并苯并二氮杂卓衍生物，拮抗苯并二氮杂卓对中枢神经系统的作用。氟马西尼竞争性地抑制GABA /苯并二氮杂receptor受体复合物上苯并二氮杂recognition识别位点的活性。氟马西尼在某些动物活动模型中是弱的部分激动剂，但在人类中几乎没有或没有激动剂活性。

氟马西尼不会通过苯二氮卓类受体（包括乙醇，巴比妥酸盐或全身麻醉药）以外的方法拮抗影响GABA能神经元的药物对中枢神经系统的作用，并且不会逆转阿片类药物的作用。

在经过数周的高剂量苯二氮卓预处理的动物中，氟马西尼会引起苯二氮卓戒断症状，​​包括癫痫发作。在成年人类受试者中观察到类似的效果。

药效学：
在健康的人类志愿者中，静脉注射氟马西尼已被证明可拮抗苯二氮卓类药物引起的镇静，回忆障碍，精神运动障碍和通气抑制。

下列镇静苯二氮卓类药物镇静作用逆转的持续时间和程度与氟马西尼的剂量和血浆浓度有关，如以下来自正常志愿者的研究数据所示。

通常，约0.1 mg至0.2 mg的剂量（相当于3至6 ng / mL的峰值血浆水平）产生部分拮抗作用，而较高剂量的0.4至1 mg（峰值的血浆水平为12至28 ng / mL）通常产生部分拮抗作用。接受常规镇静剂量的苯二氮卓类药物的患者完全拮抗。通常在注射完成后1至2分钟内会出现逆转。在3分钟内将达到80％的响应，在6至10分钟时达到最佳效果。逆转的持续时间和程度与镇静的苯二氮卓的血浆浓度以及氟马西尼的剂量有关。

在健康志愿者中，单独给予氟马西尼不会改变眼内压，并能逆转咪达唑仑给药后眼内压的下降。

药代动力学：
静脉注射后，氟马西尼的血浆浓度遵循两指数衰减模型。氟马西尼的药代动力学与剂量成比例，最高可达100 mg。

分配
氟马西尼广泛分布在血管外空间，初始分布半衰期为4至11分钟，终末半衰期为40至80分钟。氟马西尼的峰值浓度与剂量成正比，表观初始分布体积为0.5 L / kg。稳态分布量为0.9至1.1 L / kg。氟马西尼是一种弱亲脂性基质。蛋白质结合率约为50％，药物未显示优先分配进入红细胞的现象。白蛋白占血浆蛋白结合的三分之二。

代谢
氟马西尼被完全（99％）代谢。尿液中几乎没有未改变的氟马西尼（<1％）。尿液中氟马西尼的主要代谢产物是脱乙基的游离酸及其葡糖醛酸苷结合物。在临床前研究中，没有证据表明脱乙基游离酸具有药理活性。

消除
放射性标记药物的清除基本在72小时内完成，其中90％至95％的放射性出现在尿液中，而5％至10％出现在粪便中。氟马西尼的清除主要通过肝代谢发生，并且取决于肝血流量。在正常志愿者的药代动力学研究中，总清除率范围为0.8至1.0 L / hr / kg。

总共1 mg的氟马西尼平均值5分钟后（药效系数，范围）输注药代动力学参数：

食物影响
在静脉内输注药物期间摄入食物会导致清除率增加50％，这很可能是由于用餐时肝血流量增加所致。

特殊人群
老人：
老年人中氟马西尼的药代动力学没有明显改变。

性别：
在男性和女性受试者中，氟马西尼的药代动力学没有差异。

肾衰竭（肌酐清除率<10 mL / min）和血液透析：

氟马西尼的药代动力学没有受到明显影响。

肝功能不全患者：
与年龄相匹配的健康受试者相比，中度肝功能不全的患者的平均总清除率降低至40％至60％，而重度肝功能不全的患者的平均总清除率降低至正常值的25％。这导致中度肝功能不全患者的半衰期延长至1.3小时，严重受损患者的半衰期延长至2.4小时。对肝病患者应谨慎使用初始和/或重复剂量。

药物相互作用：
在苯并二氮杂激动剂的存在下，氟马西尼的药代动力学特征没有改变，所研究的那些苯二氮卓类药物（即地西epa，氟尼西raz，洛美他西和咪达唑仑）的动力学特征并未受到氟马西尼的改变。在4小时的稳态和输注乙醇期间，与静脉注射氟马西尼剂量（在2.5小时和6小时）相比，安慰剂与乙醇的平均血浆水平无药代动力学相互作用，在氟马西尼上也无乙醇相互作用消除发现的半衰期。

小儿患者的药代动力学：
氟马西尼的药代动力学已在29位年龄在1至17岁之间的小儿患者中进行了小规模的外科手术。 1至5岁患者的平均剂量为0.53 mg（0.044 mg / kg），6至12岁患者的平均剂量为0.63 mg（0.020 mg / kg），而13岁患者的平均剂量为0.8 mg（0.014 mg / kg）到17年。与成人相比，小儿患者的消除半衰期变化更大，平均为40分钟（范围：20至75分钟）。以体重标准化的间隙和分布体积，与成人所见范围相同，尽管在儿科患者中观察到的变异性更大。

临床试验

成年人已注射氟马西尼注射液，以逆转苯二氮卓类药物在清醒镇静，全身麻醉和管理可疑苯二氮卓类药物过量中的作用。儿科患者非对照研究的有限信息可知，仅在有意识的镇静中使用氟马西尼逆转苯二氮卓类药物的作用。

成人意识镇静剂：
在970例患者中进行了四项研究，对氟马西尼进行了研究，这些患者平均接受30 mg地西epa或10 mg咪达唑仑镇静（有或没有麻醉药）以及住院和门诊诊断或手术程序。氟马西尼可有效逆转苯二氮卓的镇静作用和精神运动作用。然而，健忘症的病情不完全，逆转的可能性也较小。在这些研究中，氟马西尼的初始剂量为0.4毫克静脉注射（两次剂量为0.2毫克），并需要额外的0.2毫克剂量以实现完全苏醒，最大总剂量为1毫克。

接受氟马西尼的患者中有78％的反应变得完全机敏。在这些患者中，大约一半对0.4 mg至0.6 mg的剂量有反应，而另一半对0.8 mg至1 mg的剂量有反应。接受氟马西尼1 mg或更少的患者很少有不良反应，尽管确实发生了注射部位的疼痛，激动和焦虑。在这些研究中，镇静逆转与镇痛作用不足的频率增加或麻醉剂需求的增加无关。尽管大多数患者在整个术后3小时观察期间保持警觉，但观察到3％至9％的患者会出现镇静作用，这在接受高剂量苯二氮卓类药物的患者中最为常见（请参阅预防措施）。

成人全身麻醉：
在644例患者中进行了氟马西尼的四项研究，这些患者在平衡麻醉和吸入麻醉中均接受咪达唑仑作为诱导和/或维持药物。咪达唑仑通常单独和/或与肌肉松弛剂，一氧化二氮，局部或局部麻醉剂，麻醉剂和/或吸入麻醉剂一起以5mg至80mg的剂量给药。氟马西尼的初始剂量为0.2 mg静脉注射，需要额外的0.2 mg剂量才能达到完全缓解，最大总剂量为1 mg。这些剂量可有效逆转镇静作用和恢复精神运动功能，但不能完全恢复记忆，如通过图片回忆所测。对于除苯二氮卓类药物以外还接受了多种麻醉剂治疗的患者，氟马西尼在镇静作用逆转方面效果不佳。

用咪达唑仑镇静的患者中有81％对氟马西尼产生了完全戒备或略有困倦的反应。在这些患者中，有36％对0.4 mg至0.6 mg的剂量有反应，而64％对0.8 mg至1 mg的剂量有反应。

对氟马西尼有反应的患者会产生镇静作用，占所研究患者的10％至15％，在使用大剂量的咪达唑仑（> 20 mg），较长的操作时间（> 60分钟）和使用神经肌肉阻滞剂时更常见（见注意事项）。

成人疑似苯二氮卓过量的处理：
氟马西尼在497名患者中进行了两项研究，这些患者被认为单独或与多种其他药物合用时过量服用苯二氮卓。在这些试验中，有299名患者被证明服用苯二氮卓是药物过量的一部分，而接受氟马西尼的148名患者中有80％的意识水平得到了改善。在对氟马西尼有反应的患者中，有75％对1 mg至3 mg的总剂量有反应。

镇静作用的逆转与中枢神经系统兴奋症状的频率增加有关。在接受氟马西尼治疗的患者中，有1％至3％的患者因躁动或焦虑而接受治疗。在这些研究中，严重的副作用并不常见，但在446名接受氟马西尼治疗的患者中观察到了6次癫痫发作。这6名患者中有4名摄入了大剂量的环状抗抑郁药，这增加了癫痫发作的风险（请参阅警告）。

剂量个性化

一般原则：
氟马西尼的严重不良反应与苯二氮卓类作用的逆转有关。大多数患者耐受使用超过最小有效剂量的氟马西尼，但可能会使身体上依赖苯二氮卓类药物的患者或依赖苯二氮卓类药物治疗效果（例如抑制循环性抗抑郁药过量的癫痫发作）的患者的治疗复杂化。

在高危患者中，重要的是施用有效量的氟马西尼。对于一般临床人群，建议的剂量滴定中各个剂量之间的1分钟等待时间对于高危患者可能太短了。这是因为任何单剂量的氟马西尼都需要6到10分钟才能达到完全的效果。从业者应按照以下建议放慢对高危患者给予氟马西尼的给药速度。

成年患者的麻醉和清醒镇静作用：
在对苯二氮卓类药物不耐受（或不依赖）的个体中，氟马西尼在推荐剂量下耐受良好。在大多数临床情况下，接受单次苯二氮卓类药物逆转的患者，在麻醉和清醒镇静时建议的剂量和滴定速率（0.2 mg / min，0.2 mg / min，1 mg，0.2 mg / min）可以很好地耐受（参见不良反应）。主要的风险是镇静，因为长效（或大剂量短效）苯二氮卓类药物的作用持续时间可能超过氟马西尼。镇静作用可以通过以不少于20分钟的间隔重复给药来治疗。对于重复治疗，任何一次都不应超过1 mg（以0.2 mg / min的剂量），任何一小时内不应超过3 mg。

成年患者苯二氮卓过量：
在苯二氮卓过量患者（以0.5 mg / min的剂量服用3 mg至5 mg）中推荐的剂量下，出现混淆，躁动，情绪不佳和知觉扭曲的风险可能比较低剂量和缓慢给药时的预期更大。推荐剂量代表了理想的缓慢苏醒与快速反应的需要之间的折衷，并且在剂量过量的情况下会持续产生影响。如果情况允许，医生可以选择使用0.2 mg /分钟的滴定速率在5至10分钟内缓慢唤醒患者，这可能有助于减少出现的体征和症状。

如果苯二氮卓类药物不引起镇静作用，氟马西尼无效。一旦达到3 mg至5 mg的剂量而无临床反应，则额外的氟马西尼可能无效。

耐苯二氮卓类药物的患者：
长期服用苯二氮卓类药物具有一定程度的耐受性的个体，氟马西尼可引起苯二氮卓类药物戒断症状。在接受Flumazenil注射试验之前服用苯二氮卓类药物的患者接受氟马西尼的剂量超过1 mg，其经历戒断样事件的频率比接受少于1 mg的患者高2至5倍。

如临床病史或需要比平常更大剂量的苯二氮卓类药物耐受，对苯二氮卓类药物具有耐受性的患者中，较慢的0.1 mg / min滴定速率和较低的总剂量可有助于减少出现精神错乱和躁动的频率。在这种情况下，由于使用的氟马西尼剂量较低，因此必须特别注意监测患者的镇静作用。

身体依赖苯二氮卓类药物的患者：
众所周知，氟马西尼会在物理上依赖苯二氮卓类药物的患者中引起抽搐发作，即使这种依赖是在重症监护病房（ICU）环境中高剂量镇静的相对几天后建立的。在这种情况下，发生癫痫发作或再镇静的风险很高，并且患者在恢复意识之前经历了癫痫发作。由于尚未研究氟马西尼在这种情况下的使用，并且尚无有关剂量和滴定速率的信息，因此在此类情况下应谨慎使用氟马西尼。只有在使用氟马西尼的潜在益处大于沉淀性癫痫发作的风险时，才应在此类患者中使用氟马西尼。医生可以直接向科学文献咨询该领域的最新信息。

氟马西尼注射液的适应症和用法

成年患者：
氟马西尼注射剂用于完全或部分逆转苯二氮卓的镇静作用，如果已用苯二氮卓诱导和/或维持全身麻醉，且苯二氮卓已产生镇静作用以用于诊断和治疗程序以及管理苯二氮卓过量。

小儿患者（1至17岁）：
氟马西尼注射液可逆转苯二氮卓类药物引起的镇静作用（参见预防措施：小儿使用）。

禁忌症

氟马西尼注射液禁忌：

•在对氟马西尼或苯二氮卓类药物过敏的患者中。

•已接受苯二氮卓类药物治疗可能危及生命的疾病（例如，控制颅内压或癫痫持续状态）的患者。

•对于出现严重的循环抗抑郁药过量迹象的患者（请参阅警告）。

警告事项

癫痫发作的风险：

某些高危人群中苯二氮卓类药物作用的逆转可能与癫痫发作有关。癫痫发作的可能危险因素包括：同时服用大量镇静催眠药，近期重复用药剂量的肠胃外反复苯二氮卓类药物治疗，过量服用氟马西尼之前肌阵挛性抽搐或癫痫发作，或同时发生周期性抗抑郁药中毒。

不推荐将氟马西尼用于严重的周期性抗抑郁药中毒，如运动异常（抽搐，僵硬，局灶性癫痫发作），心律不齐（QRS宽，室性心律不齐，心脏传导阻滞），抗胆碱能征象（散瞳，黏膜干燥，下丘疹）和出现心血管衰竭。在这种情况下，应停用氟马西尼，并应让患者保持镇静状态（根据需要给予通风和循环支持），直到抗抑郁药毒性的症状消失为止。除了逆转镇静剂外，氟马西尼对重症混合剂量过量患者没有已知的益处，并且在可能因任何原因发作的情况下，不应使用氟马西尼。

与氟马西尼给药相关的大多数惊厥需要治疗，并已成功用苯二氮卓类，苯妥英钠或巴比妥类药物治疗。由于存在氟马西尼，可能需要比通常剂量更高的苯二氮卓类药物。

换气不足：
接受氟马西尼逆转苯二氮卓类药物作用（清醒镇静或全身麻醉后）的患者应在适当的时间段（最多120分钟）内监测镇静，呼吸抑制或其他残留的苯二氮卓类药物的镇静，呼吸抑制或其他残留作用苯二氮卓类药物的效果。

这是因为由于苯二氮卓类药物的存在，尚未在患者中建立氟马西尼作为通气不足的有效治疗方法。在健康的男性志愿者中，氟马西尼能够逆转苯二氮卓单独使用苯二氮卓后引起的对高碳酸血症和低氧的通气反应抑制。但是，这种抑郁症可能会复发，因为典型剂量的氟马西尼（1 mg或更少）的通气作用可能会在许多苯二氮卓类药物作用之前消失。苯二氮卓类药物与阿片类药物联合镇静后，氟马西尼对通气反应的影响尚不一致，因此尚未进行充分研究。氟马西尼的可用性不会减少对通气不足的迅速检测的需要，也不会减少通过建立气道和辅助通气进行有效干预的能力。

过量用药的病例应始终监测镇静作用，直到患者稳定并且不太可能发生镇静作用为止。

预防措施

镇静剂的退还：
氟马西尼有望改善从使用苯二氮卓类药物进行镇静或麻醉的过程中恢复的患者的警觉性，但不应代替术后足够的监测时间。氟马西尼的可用性不能降低与大剂量苯二氮卓类药物镇静相关的风险。

给予氟马西尼后，应在足够长的时间内对患者进行镇静，呼吸抑制（见警告）或其他持续性或复发性激动剂作用的监测。

如果使用氟马西尼逆转小剂量的短效苯并二氮杂（<10 mg咪达唑仑），则镇静作用最少。最有可能的是，在长期的过程中，连同神经肌肉阻滞剂和多种麻醉剂一起服用了大剂量的单剂或累积剂量的苯二氮卓。

在临床研究中，在1％至3％的成年患者中观察到严重的镇静作用。在必须防止成人患者产生镇静作用的临床情况下，医生可能希望在30分钟后（可能在60分钟时）再次重复初始剂量（以0.2 mg / min的剂量服用氟马西尼，至多1 mg）。尽管在临床试验中未研究此剂量方案，但在正常志愿者的药理研究中，该剂量方案可有效防止再沉淀。

在一项涉及107位年龄在1至17岁之间的儿科患者的开放性临床试验中，已经评估了使用氟马西尼逆转用于镇静镇静的苯并二氮杂卓类药物的作用。这项研究表明，用氟马西尼治疗后完全清醒的儿科患者可能会再次出现镇静作用，尤其是年轻的患者（1-5岁）。在开始服用氟马西尼后10分钟内完全警觉的60名患者中有7名出现了镇静作用。没有患者恢复到镇静的基线水平。平均镇静时间为25分钟（范围：19至50分钟）（请参阅预防措施：小儿使用）。尚未确定在患有镇静作用的小儿患者中反复给予氟马西尼的安全性和有效性。

在ICU中使用：
在ICU中应谨慎使用氟马西尼，因为在这种情况下无法识别的苯二氮卓类药物依赖性风险增加。在身体上依赖苯二氮卓类药物的患者中，氟马西尼可引起惊厥（见剂量和警告的个体化）。

不建议使用氟马西尼来诊断ICU中苯二氮卓诱导的镇静作用，因为存在上述不良事件的风险。此外，在代谢紊乱，创伤性损伤，苯二氮卓类药物以外的药物或与苯二氮卓类受体占用无关的任何其他原因所造成的混淆的情况下，患者对氟马西尼无反应的预后意义尚不清楚。

在苯二氮卓过量中使用：
氟马西尼旨在作为适当的气道管理方法，辅助呼吸，循环通路和支持，灌洗和木炭进行内部净化以及适当的临床评估的辅助手段，而不是替代方法。

给予氟马西尼前应采取必要措施以确保气道，通气和静脉通路。唤醒后，由于觉醒后出现混乱和激动，患者可能会尝试拔出气管插管和/或静脉输液管。

头部受伤：
氟马西尼在头部受伤的患者中应谨慎使用，因为在接受苯二氮卓类药物的患者中，氟马西尼可能会引起抽搐或改变脑血流量。只有准备好处理此类并发症的医生才可以使用它。

与神经肌肉阻滞剂一起使用：
在完全解除神经肌肉阻滞作用之前，不应该使用氟马西尼。

用于精神病患者：
据报道，氟马西尼可引起患有恐慌症的患者引起恐慌发作。

注射时疼痛：
为了使注射部位疼痛或发炎的可能性最小，应通过自由流动的大静脉内静脉输注给予氟马西尼。渗入血管周围组织后可能会发生局部刺激。

用于呼吸系统疾病：
对于严重的肺部疾病患者，由于苯二氮卓类药物导致严重的呼吸抑制，其主要治疗方法应是适当的通气支持（请参阅预防措施），而不是给予氟马西尼。氟马西尼能够部分逆转健康志愿者中苯二氮卓类药物引起的通气驱动改变，但尚未显示出临床疗效。

在心血管疾病中的用途：
在临床文献报道的研究中，当氟马西尼以0.1 mg / min的速率以小于0.5 mg的总剂量给药时，在心脏病患者中用于逆转苯并二氮杂卓类药物时，并不会增加心脏的功。当对稳定的缺血性心脏病患者给药时，单独使用氟马西尼对心血管参数无明显影响。

用于肝病：
在轻度至中度肝病患者中，氟马西尼的清除率降低至正常水平的40％至60％，在严重肝功能不全的患者中降低至正常水平的25％（请参阅临床药理学：药代动力学）。虽然不影响用于最初逆转苯并二氮杂卓作用的氟马西尼的剂量，但应减少肝脏疾病中该药物的重复剂量的大小或频率。

在药物和酒精依赖患者中使用：
酒精中毒和其他药物依赖性患者应谨慎使用氟马西尼，因为苯二氮卓类药物耐受性的频率增加，并且在这些患者人群中观察到依赖性。

不建议使用氟马西尼作为对苯二氮卓依赖性药物的治疗或对持久的苯二氮卓禁欲综合征的治疗，因为尚未进行此类用途的研究。

氟马西尼的给药可促使动物和人体内苯二氮卓类药物戒断。在接受治疗剂量口服劳拉西m长达2周的健康志愿者中已经看到了这一点，当他们接受了累计剂量不超过3 mg的氟马西尼治疗时，它们表现出诸如潮热，躁动和震颤等效果。

在临床试验中，一些成年患者发生了类似的不良反应，表明氟马西尼会导致苯二氮卓类药物戒断。这些患者患有短暂的综合征，其特征为头昏眼花，轻度困惑，情绪不稳，躁动（伴有焦虑症状和体征）以及轻度的感觉扭曲。这种反应与剂量有关，最常见的是高于1 mg的剂量，除了放心之外很少需要治疗，而且通常寿命短。必要时，这些患者（5至10例）已成功用常规剂量的巴比妥酸盐，苯二氮卓或其他镇静药物治疗。

从业人员应假定氟马西尼的给药可能对已建立身体依赖性的苯二氮卓类药物的患者引发剂量依赖性戒断综合症，并使酒精，巴比妥类药物和交叉耐受性镇静药的戒断综合症的治疗复杂化。

药物相互作用：
与苯二氮卓类药物以外的中枢神经系统抑制剂的相互作用尚未得到专门研究。但是，在麻醉，吸入麻醉药，肌肉松弛药和肌肉松弛药拮抗剂联合镇静或麻醉后给药氟马西尼时，未见有害相互作用。

在混合药物过量的情况下使用氟马西尼时，必须特别小心，因为过量服用的其他药物（特别是环状抗抑郁药）所产生的其他毒性作用（例如惊厥和心律失常）可能会因氟马西尼的苯二氮卓类作用逆转而出现（请参阅警告） ）。

不建议在长期接受苯二氮卓类药物治疗的癫痫患者中使用氟马西尼。尽管氟马西尼发挥了轻微的内在抗惊厥作用，但其对苯二氮卓激动剂的保护作用的突然抑制会在癫痫患者中引起惊厥。

氟马西尼通过在受体水平上的竞争性相互作用来阻断苯并二氮杂卓的中心作用。非苯二氮卓激动剂对苯二氮卓受体如佐匹克隆，三唑并哒嗪等的作用也被氟马西尼阻断。

在氟马西尼的存在下，苯并二氮杂卓的药代动力学没有改变，反之亦然。

乙醇和氟马西尼之间没有药代动力学相互作用。

用于非卧床患者：
在长效苯并二氮杂卓从体内完全清除之前，氟马西尼的作用可能消失。通常，如果患者在服用1 mg氟马西尼后2小时内未出现镇静迹象，则不太可能在以后出现严重镇静作用。对于使用长效苯二氮卓类药物（如地西epa）或大剂量短效苯二氮卓类药物（如> 10 mg咪达唑仑）的任何患者，必须提供足够的观察时间（请参阅剂量的个体化）。

由于定期服用苯二氮卓类药物的患者发生不良反应的风险增加，因此在进行任何手术之前，医生应仔细询问患者或其监护人苯二氮卓类药物，酒精和镇静剂的使用史，这一点尤其重要。计划使用氟马西尼（请参阅预防措施：在与毒品和酒精有关的患者中使用）。

给患者的信息：
氟马西尼不能持续逆转失忆症。不能期望患者记住手术后告诉他们的信息，应以书面形式或给予负责任的家庭成员加强对患者的指示。建议医师在手术前和出院时与患者或其监护人讨论，尽管患者在出院时可能会感到警觉，但苯二氮卓类药物（例如镇静剂）的作用可能会再次出现。因此，应以书面形式（最好是书面形式）指导患者记忆和判断力受损，并特别建议：

1。
在出院后的头24小时内不要从事任何需要完全戒备的活动，也不要操作危险的机械或机动车辆，并且可以确定苯二氮卓没有残留的镇静作用。
2。
在氟马西尼给药后的最初24小时内或如果苯二氮卓类药物的作用持续存在，则不要服用任何酒精或非处方药。
实验室测试：
建议不要进行特定的实验室测试来跟踪患者的反应或确定可能的不良反应。

药物/实验室测试的相互作用：
尚未评估氟马西尼与常用实验室测试的可能相互作用。

致癌，诱变，生育力受损
致癌作用
尚未在动物中进行评估氟马西尼致癌潜力的研究。

诱变
在使用五种不同测试菌株的Ames测试中，没有发现致突变性的证据。酿酒酵母D7和中国仓鼠细胞中的致突变潜力测定被认为是阴性的，体外人外周血淋巴细胞的成骨作用测定和小鼠微核试验中的体内成生测定也被认为是阴性的。氟马西尼在同样具有细胞毒性的浓度下，导致大鼠肝细胞培养中计划外DNA的合成略有增加。在体内DNA修复测定中，在雄性小鼠生殖细胞中未观察到DNA修复的增加。

生育能力受损
雄性和雌性大鼠的生殖研究未显示口服剂量为125 mg / kg / day时生育能力有任何损害。 From the available data on the area under the curve (AUC) in animals and man the dose represented 120 times the human exposure from a maximum recommended intravenous dose of 5 mg.

怀孕：
怀孕C类：
There are no adequate and well-controlled studies of the use of flumazenil in pregnant women. Flumazenil should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Teratogenic Effects:
Flumazenil has been studied for teratogenicity in rats and rabbits following oral treatments of up to 150 mg/kg/day. The treatments during the major organogenesis were on days 6 to 15 of gestation in the rat and days 6 to 18 of gestation in the rabbit. No teratogenic effects were observed in rats or rabbits at 150 mg/kg; the dose, based on the available data on the area under the plasma concentration-time curve (AUC) represented 120 times to 600 times the human exposure from a maximum recommended intravenous dose of 5 mg in humans. In rabbits, embryocidal effects (as evidenced by increased preimplantation and post implantation losses) were observed at 50 mg/kg or 200 times the human exposure from a maximum recommended intravenous dose of 5 mg. The no-effect dose of 15 mg/kg in rabbits represents 60 times the human exposure.

Nonteratogenic Effects:
An animal reproduction study was conducted in rats at oral dosages of 5, 25 and 125 mg/kg/day of flumazenil. Pup survival was decreased during the lactating period, pup liver weight at weaning was increased for the high-dose group (125 mg/kg/day) and incisor eruption and ear opening in the offspring were delayed; the delay in ear opening was associated with a delay in the appearance of the auditory startle response. No treatment-related adverse effects were noted for the other dose groups. Based on the available data from AUC, the effect level (125 mg/kg), represents 120 times the human exposure from 5 mg, the maximum recommended intravenous dose in humans. The no-effect level represents 24 times the human exposure from an intravenous dose of 5 mg.

Labor and Delivery:
The use of flumazenil to reverse the effects of benzodiazepines used during labor and delivery is not recommended because the effects of the drug in the newborn are unknown.

哺乳母亲：
Caution should be exercised when deciding to administer flumazenil to a nursing woman because it is not known whether flumazenil is excreted in human milk.

儿科用途：
The safety and effectiveness of flumazenil have been established in pediatric patients 1 year of age and older. Use of flumazenil in this age group is supported by evidence from adequate and well-controlled studies of flumazenil in adults with additional data from uncontrolled pediatric studies including one open-label trial.

The use of flumazenil to reverse the effects of benzodiazepines used for conscious sedation was evaluated in one uncontrolled clinical trial involving 107 pediatric patients between the ages of 1 and 17 years. At the doses used, flumazenil's safety was established in this population. Patients received up to 5 injections of 0.01 mg/kg flumazenil up to a maximum total dose of 1.0 mg at a rate not exceeding 0.2 mg/min.

Of 60 patients who were fully alert at 10 minutes, 7 experienced resedation. Resedation occurred between 19 and 50 minutes after the start of flumazenil administration. None of the patients experienced a return to the baseline level of sedation. All 7 patients were between the ages of 1 and 5 years. The types and frequency of adverse events noted in these pediatric patients were similar to those previously documented in clinical trials with flumazenil to reverse conscious sedation in adults. No patient experienced a serious adverse event attributable to flumazenil.

The safety and efficacy of flumazenil in the reversal of conscious sedation in pediatric patients below the age of 1 year have not been established (see CLINICAL PHARMACOLOGY: PHARMACOKINETICS IN PEDIATRIC PATIENTS).

The safety and efficacy of flumazenil have not been established in pediatric patients for reversal of the sedative effects of benzodiazepines used for induction of general anesthesia, for the management of overdose, or for the resuscitation of the newborn, as no well-controlled clinical studies have been performed to determine the risks, benefits and dosages to be used. However, published anecdotal reports discussing the use of flumazenil in pediatric patients for these indications have reported similar safety profiles and dosing guidelines to those described for the reversal of conscious sedation.

The risks identified in the adult population with flumazenil use also apply to pediatric patients. Therefore, consult the CONTRAINDICATIONS, WARNINGS, PRECAUTIONS, and ADVERSE REACTIONS sections when using flumazenil in pediatric patients.

老年用途：
Of the total number of subjects in clinical studies of flumazenil, 248 were 65 and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

The pharmacokinetics of flumazenil have been studied in the elderly and are not significantly different from younger patients. Several studies of flumazenil in subjects over the age of 65 and one study in subjects over the age of 80 suggest that while the doses of benzodiazepine used to induce sedation should be reduced, ordinary doses of flumazenil may be used for reversal.

不良反应

Serious Adverse Reactions:
Deaths have occurred in patients who received flumazenil in a variety of clinical settings. The majority of deaths occurred in patients with serious underlying disease or in patients who had ingested large amounts of non-benzodiazepine drugs (usually cyclic antidepressants), as part of an overdose.

Serious adverse events have occurred in all clinical settings, and convulsions are the most common serious adverse events reported. Flumazenil administration has been associated with the onset of convulsions in patients with severe hepatic impairment and in patients who are relying on benzodiazepine effects to control seizures, are physically dependent on benzodiazepines, or who have ingested large doses of other drugs (mixed-drug overdose) (see WARNINGS).

Two of the 446 patients who received flumazenil in controlled clinical trials for the management of a benzodiazepine overdose had cardiac dysrhythmias (1 ventricular tachycardia, 1 junctional tachycardia).

Adverse Events in Clinical Studies:
The following adverse reactions were considered to be related to flumazenil administration (both alone and for the reversal of benzodiazepine effects) and were reported in studies involving 1875 individuals who received flumazenil in controlled trials. Adverse events most frequently associated with flumazenil alone were limited to dizziness, injection site pain, increased sweating, headache, and abnormal or blurred vision (3% to 9%).

Body as a Whole: fatigue (asthenia, malaise), headache, injection site pain*, injection site reaction (thrombophlebitis, skin abnormality, rash)

Cardiovascular System: cutaneous vasodilation (sweating, flushing, hot flushes)

Digestive System: nausea, vomiting (11%)

Nervous System: agitation (anxiety, nervousness, dry mouth, tremor, palpitations, insomnia, dyspnea, hyperventilation)*, dizziness (vertigo, ataxia) (10%), emotional lability (crying abnormal, depersonalization, euphoria, increased tears, depression, dysphoria, paranoia)

Special Senses: abnormal vision (visual field defect, diplopia), paresthesia (sensation abnormal, hypoesthesia)

All adverse reactions occurred in 1% to 3% of cases unless otherwise marked.

*indicates reaction in 3% to 9% of cases.

Observed percentage reported if greater than 9%.

The following adverse events were observed infrequently (less than 1%) in the clinical studies, but were judged as probably related to flumazenil administration and/or reversal of benzodiazepine effects:

Nervous System: Confusion (difficulty concentrating, delirium), convulsions (see WARNINGS), somnolence (stupor)

Special Senses: Abnormal hearing (transient hearing impairment, hyperacusis, tinnitus)

The following adverse events occurred with frequencies less than 1% in the clinical trials. Their relationship to flumazenil administration is unknown, but they are included as alerting information for the physician.

Body as a Whole: Rigors, shivering

Cardiovascular System: Arrhythmia (atrial, nodal, ventricular extrasystoles), bradycardia, tachycardia, hypertension, chest pain.

Digestive System: Hiccup

Nervous System: Speech disorder (dysphonia, thick tongue)

Not included in this list is operative site pain that occurred with the same frequency in patients receiving placebo as in patients receiving flumazenil for reversal of sedation following a surgical procedure.

Additional Adverse Reactions Reported During Postmarketing Experience:
The following events have been reported during post-approval use of flumazenil.

Nervous System: Fear, panic attacks in patients with a history of panic disorders.

Withdrawal symptoms may occur following rapid injection of flumazenil in patients with long-term exposure to benzodiazepines.

药物滥用和依赖性

Flumazenil acts as a benzodiazepine antagonist, blocks the effects of benzodiazepines in animals and man, antagonizes benzodiazepine reinforcement in animal models, produces dysphoria in normal subjects, and has had no reported abuse in foreign marketing.

Although flumazenil has a benzodiazepine-like structure it does not act as a benzodiazepine agonist in man and is not a controlled substance.

过量

There is limited experience of acute overdose with flumazenil.

There is no specific antidote for overdose with flumazenil. Treatment of an overdose with flumazenil should consist of general supportive measures including monitoring of vital signs and observation of the clinical status of the patient.

Intravenous bolus administration of doses ranging from 2.5 to 100 mg (exceeding those recommended) of flumazenil, when administered to healthy normal volunteers in the absence of a benzodiazepine agonist, produced no serious adverse reactions, severe signs or symptoms, or clinically significant laboratory test abnormalities. In clinical studies, most adverse reactions to flumazenil were an extension of the pharmacologic effects of the drug in reversing benzodiazepine effects.

Reversal with an excessively high dose of flumazenil may produce anxiety, agitation, increased muscle tone, hyperesthesia and possibly convulsions. Convulsions have been treated with barbiturates, benzodiazepines and phenytoin, generally with prompt resolution of the seizures (see WARNINGS).

Flumazenil Injection Dosage and Administration

Flumazenil Injection, USP is recommended for intravenous use only. It is compatible with 5% dextrose in water, lactated Ringer's and normal saline solutions. If Flumazenil Injection is drawn into a syringe or mixed with any of these solutions, it should be discarded after 24 hours. For optimum sterility, Flumazenil Injection should remain in the vial until just before use. As with all parenteral drug products, Flumazenil Injection should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration, whenever solution and container permit.

To minimize the likelihood of pain at the injection site, Flumazenil Injection should be administered through a freely running intravenous infusion into a large vein.

Reversal of Conscious Sedation:
Adult Patients
For the reversal of the sedative effects of benzodiazepines administered for conscious sedation, the recommended initial dose of flumazenil is 0.2 mg (2 mL) administered intravenously over 15 seconds. If the desired level of consciousness is not obtained after waiting an additional 45 seconds, a second dose of 0.2 mg (2 mL) can be injected and repeated at 60-second intervals where necessary (up to a maximum of 4 additional times) to a maximum total dose of 1 mg (10 mL). The dosage should be individualized based on the patient's response, with most patients responding to doses of 0.6 mg to 1 mg (see INDIVIDUALIZATION OF DOSAGE).

In the event of resedation, repeated doses may be administered at 20-minute intervals as needed. For repeat treatment, no more than 1 mg (given as 0.2 mg/min) should be administered at any one time, and no more than 3 mg should be given in any one hour.

It is recommended that flumazenil be administered as the series of small injections described (not as a single bolus injection) to allow the practitioner to control the reversal of sedation to the approximate endpoint desired and to minimize the possibility of adverse effects (see INDIVIDUALIZATION OF DOSAGE).

小儿患者
For the reversal of the sedative effects of benzodiazepines administered for conscious sedation in pediatric patients greater than 1 year of age, the recommended initial dose is 0.01 mg/kg (up to 0.2 mg) administered intravenously over 15 seconds. If the desired level of consciousness is not obtained after waiting an additional 45 seconds, further injections of 0.01 mg/kg (up to 0.2 mg) can be administered and repeated at 60-second intervals where necessary (up to a maximum of 4 additional times) to a maximum total dose of 0.05 mg/kg or 1 mg, whichever is lower. The dose should be individualized based on the patient's response. The mean total dose administered in the pediatric clinical trial of flumazenil was 0.65 mg (range: 0.08 mg to 1.00 mg). Approximately one-half of patients required the maximum of five injections.

Resedation occurred in 7 of 60 pediatric patients who were fully alert 10 minutes after the start of flumazenil administration (see PRECAUTIONS: PEDIATRIC USE). The safety and efficacy of repeated flumazenil administration in pediatric patients experiencing resedation have not been established.

It is recommended that flumazenil be administered as the series of small injections described (not as a single bolus injection) to allow the practitioner to control the reversal of sedation to the approximate endpoint desired and to minimize the possibility of adverse effects (see INDIVIDUALIZATION OF DOSAGE).

The safety and efficacy of flumazenil in the reversal of conscious sedation in pediatric patients below the age of 1 year have not been established.

Reversal of General Anesthesia in Adult Patients:
For the reversal of the sedative effects of benzodiazepines administered for general anesthesia, the recommended initial dose of flumazenil is 0.2 mg (2 mL) administered intravenously over 15 seconds. If the desired level of consciousness is not obtained after waiting an additional 45 seconds, a further dose of 0.2 mg (2 mL) can be injected and repeated at 60-second intervals where necessary (up to a maximum of 4 additional times) to a maximum total dose of 1 mg (10 mL). The dosage should be individualized based on the patient's response, with most patients responding to doses of 0.6 mg to 1 mg (see INDIVIDUALIZATION OF DOSAGE).

In the event of resedation, repeated doses may be administered at 20-minute intervals as needed. For repeat treatment, no more than 1 mg (given as 0.2 mg/min) should be administered at any one time, and no more than 3 mg should be given in any one hour.

It is recommended that flumazenil be administered as the series of small injections described (not as a single bolus injection) to allow the practitioner to control the reversal of sedation to the approximate endpoint desired and to minimize the possibility of adverse effects (see INDIVIDUALIZATION OF DOSAGE).

Management of Suspected Benzodiazepine Overdose in Adult Patients:
For initial management of a known or suspected benzodiazepine overdose, the recommended initial dose of flumazenil is 0.2 mg (2 mL) administered intravenously over 30 seconds. If the desired level of consciousness is not obtained after waiting 30 seconds, a further dose of 0.3 mg (3 mL) can be administered over another 30 seconds. Further doses of 0.5 mg (5 mL) can be administered over 30 seconds at 1-minute intervals up to a cumulative dose of 3 mg.

Do not rush the administration of flumazenil. Patients should have a secure airway and intravenous access before administration of the drug and be awakened gradually (see PRECAUTIONS).

Most patients with a benzodiazepine overdose will respond to a cumulative dose of 1 mg to 3 mg of flumazenil, and doses beyond 3 mg do not reliably produce additional effects. On rare occasions, patients with a partial response at 3 mg may require additional titration up to a total dose of 5 mg (administered slowly in the same manner).

If a patient has not responded 5 minutes after receiving a cumulative dose of 5 mg of flumazenil, the major cause of sedation is likely not to be due to benzodiazepines, and additional flumazenil is likely to have no effect.

In the event of resedation, repeated doses may be given at 20-minute intervals if needed. For repeat treatment, no more than 1 mg (given as 0.5 mg/min) should be given at any one time and no more than 3 mg should be given in any one hour.

Safety and Handling:
Flumazenil Injection is supplied in sealed dosage forms and poses no known risk to the healthcare provider. Routine care should be taken to avoid aerosol generation when preparing syringes for injection, and spilled medication should be rinsed from the skin with cool water.

How is Flumazenil Injection Supplied

Flumazenil Injection, USP, for Intravenous use is supplied in:

For Intravenous Multiple-Dose Use:

AIN00213 NDC 36000-148-10, 0.1 mg/mL, 5 mL vial; Pack of 10 Vials

For Intravenous Multiple-Dose Use:

AIN00212 NDC 36000-149-10, 0.1 mg/mL, 10 mL vial; Pack of 10 Vials

Sterile, Nonpyrogenic.

The container closure is not made with natural rubber latex.

存储
Store at 20° to 25°C (68° to 77°F). [请参阅USP控制的室温。]
PROTECT FROM LIGHT.不要冻结。

制造用于：

百特医疗公司

迪尔菲尔德，伊利诺伊州60015美国

由制造：

Baxter Pharmaceuticals India Private Ltd

Ahmedabad 382213, India

1400006464
2018/08/09

SAMPLE PACKAGE LABEL

综上所述

通常报道的氟马西尼的副作用包括：头晕，恶心和呕吐。其他副作用包括：头痛，躁动，人格解体，抑郁，烦躁不安，呼吸困难，欣快感，换气过度，失眠，神经质，心pal，偏执狂，感觉异常，震颤，失控的哭泣，视力障碍，发汗，注射部位疼痛和口干症。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于氟马西尼：肠胃外注射

副作用包括：

头晕，注射部位疼痛，出汗增多，头痛以及视力异常或模糊。

对于医疗保健专业人员

适用于氟马西尼：静脉注射液

神经系统

非常常见（10％或更多）：头晕（眩晕，共济失调）（10％）

常见（1％至10％）：头痛，感觉异常（感觉异常，感觉不足）

未报告频率：惊厥，嗜睡，语言障碍（发音障碍，舌头粗大） ^[参考]

严重肝功能不全的患者发生抽搐，住院患者依靠苯二氮卓类药物控制癫痫发作，身体上依赖苯二氮卓类药物的患者，以及摄入大量其他药物（混合药物过量）的患者。 ^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：躁动（焦虑，神经质，口干，震颤，心pit，失眠，呼吸困难，通气过度），情绪不佳（哭泣异常，人格解体，欣快感，眼泪增加，沮丧，烦躁不安，妄想症）

未报告频率：混淆（困难集中，ir妄）

上市后报告：有恐慌病史的患者的恐惧，惊恐发作^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：皮肤血管舒张（出汗，潮红，潮热）

罕见（0.1％至1％）：心脏心律不齐（室性心动过速，结节性心动过速）

未报告频率：心律失常（心房，淋巴结，心室前收缩），心动过缓，心动过速，高血压，胸痛^[参考]

其他

大多数死亡发生在患有严重基础疾病的患者或过量服用一部分注射大量非苯二氮卓类药物（通常为环状抗抑郁药）的患者中。

长期接触苯二氮卓类药物的患者迅速注射氟马西尼后可能会出现戒断症状。 ^[参考]

常见（1％至10％）：疲劳（弱视，不适）

未报告频率：死亡，听力异常（暂时性听力障碍，听觉亢进，耳鸣），严厉，发抖

上市后报告：戒断症状^[参考]

本地

常见（1％至10％）：注射部位疼痛，注射部位反应（血栓性静脉炎，皮肤异常，皮疹） ^[参考]

眼科

常见（1％至10％）：视力异常（视野缺损，复视） ^[Ref]

呼吸道

未报告频率：打ic ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

通常的成人剂量以镇静

初始剂量：0.2 mg静脉注射，持续15秒。
重复剂量：每分钟可给予0.2 mg，直到达到所需的意识水平。
最大总剂量为1 mg。

消沉：根据需要每20分钟0.2 mg
最大剂量：任意一次总计1毫克；任何一小时内不超过3毫克

评论：
-根据患者反应个性化剂量。
-大多数患者对0.6至1毫克的剂量有反应。
-按所述进行一系列小剂量注射，以控制将镇静作用逆转至所需终点并最大程度地减少不良影响。

用途：完全或部分逆转苯二氮卓的镇静作用，其中已用苯二氮卓诱导和/或维持了全身麻醉，或用苯二氮卓产生了镇静作用以用于诊断和治疗程序。

苯二氮卓过量的通常成人剂量

初始剂量：0.2毫克，持续30秒
-如果在等待30秒钟后仍未达到所需的意识水平，则可以在另外30秒钟内再给予0.3 mg的第二剂量。
-如果需要，可在30分钟内以0.5分钟的间隔再给予0.5 mg
最大累积剂量：总计3毫克

镇静作用：根据需要，可以每隔20分钟重复服用一次
最大剂量：任意一次总计1毫克；任何一小时内不超过3毫克


评论：
-不要急于管理。
-患者在给药前应具有安全的气道和静脉通路，并应逐渐唤醒。
-大多数苯二氮卓过量的患者对1至3 mg的累积剂量有反应。
-超过3毫克的剂量不能可靠地产生其他效果。
-在极少数情况下，对3 mg部分反应的患者可能需要额外滴定，直至总剂量为5 mg，以与上述相同的方式给予。
-如果患者在接受5毫克的累积剂量5分钟后仍无反应，则镇静的主要原因不大可能是苯二氮卓类药物，并且该药物的额外剂量不太可能有所帮助。

用途：苯二氮卓过量的管理

通常的小儿剂量用于镇静

1至17岁：
初始剂量：0.01毫克/千克，持续15秒
-如果在额外的45秒后仍未达到所需的意识水平，则可以再给予0.01 mg / kg的剂量，并以60秒的间隔重复一次，如果需要，最多4剂
最大剂量：0.05 mg / kg或1 mg，以较低者为准

评论：
-根据患者反应个性化剂量。
-儿科临床试验中的平均总剂量为0.65 mg（范围为0.08至1 mg）
-大约一半的患者需要最多5剂。
-60例儿科患者中有7例出现了镇静作用，这些患者在开始使用这种药物10分钟后完全警觉。
-尚未确定小儿患者反复服用镇静药的安全性和有效性。

用途：逆转苯二氮卓类药物引起的镇静作用

肾脏剂量调整

数据不可用
-该药物的药代动力学不受肾衰竭的严重影响（CrCl低于10 mL / min）

肝剂量调整

请谨慎使用。
-苯二氮卓逆转的初始剂量不受影响，但应减少重复剂量的大小或频率。

剂量调整

消沉：
-在成人中必须防止镇静的临床情况下，医生可能希望在30分钟甚至60分钟时重复初始剂量；尽管尚未在临床试验中进行研究，但这在正常志愿者的药理研究中可以有效防止再抑菌。
-尚未确定氟马西尼反复给药对患镇静作用的小儿患者的安全性和有效性。

预防措施

美国盒装警告：
-该药物的使用与癫痫发作有关。
-长期服用镇静剂的苯二氮卓类患者或出现严重循环抗抑郁药过量迹象的用药过量患者，癫痫发作最常见。
建议：
-个性化剂量，并准备好应对癫痫发作。

禁忌症：
-对该药物或苯二氮卓类药物过敏
-服用苯二氮卓类药物以控制可能危及生命的疾病（例如控制颅内压或癫痫持续状态）
-严重的循环抗抑郁药过量的迹象

1岁以下的患者尚未确定安全性和有效性。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用
-该药物的药代动力学不受血液透析的影响

其他的建议

行政建议：
-仅用于静脉内使用。
-通过自由运行的大静脉静脉输液进行管理，以最大程度地减少注射部位的疼痛。

储存要求：
-储存在受控的室温下。
-避光
-不要冻结

重构/准备技术：
-一旦混合或吸入注射器，请在24小时内使用。

IV兼容性：
-与5％葡萄糖，乳酸林格氏液和生理盐水兼容。

患者建议：
-该药物不能持续逆转失忆症。
-患者的说明应以书面形式加强或给予负责任的家庭成员，因为不能期望患者记住手术后告诉他们的信息。
-尽管患者出院时可能会感到警觉，但可能会再次出现镇静作用。
-记忆和判断力可能会受到损害；在出院后的最初24小时内，请勿从事需要完全戒备的活动，也不要操作危险机械或机动车辆。
-在氟马西尼给药后的最初24小时内或如果苯二氮卓类药物持续存在，请勿服用任何酒精或非处方药。