Gattex注射剂的适应症和用法

GATTEX®的适应症为成人和儿童患者1岁及以上短肠综合症（SBS）谁是依赖于肠外支持治疗。

Gattex注射剂量和给药

重要行政信息

GATTEX适用于成人自我管理或护理人员管理。儿科患者的自我给药未经测试。

不建议体重小于10 kg的小儿患者使用GATTEX 5 mg试剂盒。

在开始使用GATTEX治疗之前的6个月内：

• 成人：对整个结肠进行结肠镜检查，去除息肉[见警告和注意事项（5.1） ] 。
• 小儿患者：进行粪便潜血测试；如果粪便中有无法解释的血液，请进行结肠镜检查/乙状结肠镜检查[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 获得基线实验室评估（胆红素，碱性磷酸酶，脂肪酶和淀粉酶） [见警告和注意事项（5.3） ] 。

1岁及以上成人和儿童患者的推荐剂量和给药方法

GATTEX仅用于皮下注射。不适用于静脉内或肌肉内给药。

GATTEX的推荐剂量为每天一次，通过皮下注射给药，为0.05 mg / kg。

如果错过剂量，则应在当天尽快服用该剂量。不要在同一天服用2剂。

建议进行皮下注射部位的改变，其中可能包括大腿，手臂和腹部的象限。

肾功能不全的剂量调整

在成人和小儿患者的中度和重度肾损伤和终末期肾脏疾病的推荐剂量（估计的肾小球滤过率（eGFR）小于60毫升/分钟/1.73米2）为0.025毫克/ kg，每天一次[见使用在特定人群（8.6） ] 。

监控评估安全

成人结肠镜检查时间表

建议在GATTEX结束1年后进行结肠镜检查（或其他影像学检查）。如果未发现息肉，随后的结肠镜检查应至少每5年进行一次。如果发现息肉，建议遵守当前的息肉随访指南[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

儿科患者的结肠镜检查时间表

每年对接受GATTEX的儿童和青少年进行粪便潜血测试。

建议所有儿童和青少年在治疗1年后，之后每5年进行GATTEX连续治疗，以及是否有新的或无法解释的胃肠道出血，建议进行结肠镜检查/乙状结肠镜检查[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

实验室测试

建议每6个月进行实验室评估。如果发现任何具有临床意义的升高，建议根据临床指征（即胆道，肝脏或胰腺的影像学检查）进行进一步的诊断检查[见警告和注意事项（5.1） ， （5.3） ] 。

中止治疗

用GATTEX中止治疗可能会导致液体和电解质不平衡。监测停止GATTEX治疗的患者的体液和电解质状况[请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。

准备说明

• 通过缓慢注入预填充注射器中提供的0.5 mL不含防腐剂的无菌注射用水，重构每个小瓶GATTEX。重构后获得10 mg / mL无菌溶液。
• 让装有GATTEX和水的小瓶静置约30秒，然后在手掌之间轻轻摇动小瓶约15秒。不要摇动小瓶。
• 让混合的内容物静置约2分钟。检查小瓶中是否有未溶解的粉末。如果观察到未溶解的粉末，请再次轻轻滚动小瓶，直到所有物质溶解。不要摇动小瓶。
• 重构的GATTEX是一种无菌，透明，无色至浅稻草色的溶液，应不含颗粒。如果有任何变色或微粒，请丢弃溶液。
• 可以从小瓶中取出最多0.38 mL的重组溶液（含3.8 mg的Teduglutide）进行定量。
• 如果产品在第二次尝试后仍未溶解，请勿使用。

复原溶液的储存

• 复原后3小时内用药。丢弃所有未使用的部分。
• 不要摇动或冷冻重新配制的溶液。
• 仅用于单次使用。

剂型和优势

注射用：5 mg替度鲁肽白色冻干粉，可在装有0.5 mL无菌注射用水的单剂量药瓶中重构，并装入单剂量预装注射器中。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

促进肿瘤生长

根据动物的药理活性和发现，GATTEX有可能引起增生性改变，包括肿瘤形成[见临床药理学（12.1） ，非临床毒理学（13.1） ] 。对于恶性肿瘤风险较高的患者，只有在获益大于风险的情况下，才应考虑使用GATTEX的临床决策。在使用GATTEX时出现活动性胃肠道恶性肿瘤（胃肠道，肝胆，胰腺）的患者，请停止GATTEX治疗。对于使用GATTEX时发生活动性非胃肠道恶性肿瘤的患者，应基于获益风险考虑做出继续使用GATTEX的临床决策。

大肠息肉

在临床研究中发现了大肠息肉[见不良反应（6.1） ] 。对于成人，在开始用GATTEX治疗前的6个月内，对整个结肠进行结肠镜检查，并去除息肉。建议在GATTEX结束1年后进行结肠镜检查（或其他影像学检查）。每隔5年或更长时间进行一次结肠镜检查。如果发现息肉，建议遵循当前的息肉随访指南。如果诊断为结肠直肠癌，请停止GATTEX治疗。

在儿童和青少年中，在开始使用GATTEX治疗之前进行粪便潜血测试。如果粪便中有无法解释的血液，则需要进行结肠镜检查/乙状结肠镜检查。每年对接受GATTEX的儿童和青少年进行粪便潜血测试。建议所有儿童和青少年在治疗1年后，其后每5年进行GATTEX连续治疗，以及是否有新的或无法解释的胃肠道出血，建议进行结肠镜/乙状结肠镜检查[见剂量和用法（2.1） ] 。

小肠肿瘤

根据在大鼠和小鼠的致癌性研究中发现的肿瘤，临床上应监测患者的小肠肿瘤[参见非临床毒理学（13.1） ] 。如果发现良性肿瘤，应将其清除。如果是小肠癌，请停止GATTEX治疗。

肠梗阻

临床研究[见不良反应（6.1） ]和上市后已报道了肠梗阻。在发生肠或气道阻塞的患者中，在对患者进行临床治疗时，应暂时停用GATTEX。如果有临床表现，阻塞性表现消失后，可以重新启动GATTEX。

胆胰疾病

胆囊和胆道疾病

临床研究[见不良反应（6.1） ]和上市后已有胆囊炎，胆管炎和胆石症的报道。为了确定胆囊/胆道疾病的发作或恶化，应在开始使用GATTEX之前的6个月内（至少在使用GATTEX的过程中每6个月）进行实验室评估胆红素和碱性磷酸酶；或更频繁（如果需要）。如果发现临床上有意义的变化，建议进一步评估，包括对胆囊和/或胆道成像；并重新评估了继续进行GATTEX处理的需求。

胰腺疾病

临床研究中已报道了胰腺炎[见不良反应（6.1） ] 。为了识别胰腺疾病的发作或恶化，应在开始GATTEX之前的6个月内（至少在使用GATTEX的过程中每6个月）获得脂肪酶和淀粉酶的实验室评估；或更频繁（如果需要）。如果发现具有临床意义的变化，建议进行进一步评估，例如胰腺成像；并重新评估了继续进行GATTEX处理的需求。

流体不平衡和流体超载

流体超载

在临床研究中观察到体液超负荷和充血性心力衰竭，被认为与GATTEX相关的体液吸收增加有关[见不良反应（6.1） ] 。如果发生体液超负荷，请调整肠胃外支持并重新评估GATTEX治疗，尤其是对于有潜在心血管疾病的患者。如果使用GATTEX时出现严重的心脏恶化，请重新评估是否需要继续进行GATTEX治疗。

流体和电解质失衡

用GATTEX中止治疗也可能导致液体和电解质不平衡。监测停止使用GATTEX治疗的患者的体液和电解质状况[参见剂量和用法（2.5） ]。

伴随口服药物吸收的增加

在成人安慰剂对照研究中，对使用苯二氮卓类药物的患者的认知和注意障碍进行了分析。在GATTEX治疗的第一周内，每天接受一次吡扎西姆和0.05 mg / kg GATTEX联合治疗的患者精神状况显着恶化，发展为昏迷。该患者被送入ICU，且巴西epa的血药浓度> 300 mcg / L。停用GATTEX和帕拉西m，并在5天后解决昏迷。

监视接受需要滴定或具有较窄治疗指数的口服药物的患者的不良反应，原因是该药物潜在的吸收增加。伴随药物可能需要减少剂量[见药物相互作用（7.1） ] 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 促进肿瘤生长[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 肠梗阻[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 胆源性和胰腺疾病[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 流体不平衡和流体过载[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

大人

由于临床试验是在变化很大的条件下进行的，因此观察到的不良反应发生率无法与其他临床试验中的发生率直接比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

表1汇总了参加两项随机，安慰剂对照，24周，双盲临床研究（研究1和研究3）的136名成年SBS患者的不良反应发生率。表1中仅列出了表1总结了GATTEX组中至少5％且高于安慰剂组。

气孔患者亚组中的不良反应

在安慰剂对照研究（研究1和研究3）的53例造口患者中，接受GATTEX 0.05 mg / kg /天的患者中，胃肠道造口并发症的比例为42％（13/31）和14％ （3/22）对于接受安慰剂的患者。

1岁至17岁以下的儿科患者

在两项为期24周和12周的临床研究中，对41位1岁至17岁以下的小儿患者进行了0.05 mg / kg /天的GATTEX治疗[请参见特定人群的使用（8.4） ，临床研究（14.2） ] 。总体而言，GATTEX的安全性与成人相似。在平均暴露时间为41周的长期扩展研究中，未发现新的安全信号。

较少见的不良反应

特别关注的不良反应

恶性肿瘤

在成年人的SBS临床研究中，三名患者被诊断为恶性肿瘤，所有患者均为男性，在研究2中接受了GATTEX 0.05 mg / kg /天。一名患者在接受GATTEX之前有霍奇金氏病的腹部放射史以及先前在CT扫描中发现的肝脏病变，并在暴露于GATTEX 11个月后被诊断为起源不明的转移性腺癌。两名患者有广泛的吸烟史，分别在GATTEX暴露12个月和3个月后被诊断出患有肺癌（鳞状和非小细胞癌） [见警告和注意事项（5.1） ] 。

肠息肉

在成人临床研究中，开始研究治疗后，有14名SBS患者被诊断为胃肠道息肉。在SBS安慰剂对照研究中，安慰剂患者的1/59（2％）和GATTEX 0.05 mg / kg / day的患者的1/109（1％）被诊断为肠息肉（3个月后有炎症性口腔和增生乙状结肠）和5个月）。其余12例息肉病例发生在扩展研究中– 2例大肠绒毛腺瘤（分别在0.1和0.05 mg / kg /天的GATTEX剂量组中分别在6和7个月发病）2增生性息肉（GATTEX 0.1 mg / kg / day剂量组为6个月，GATTEX 0.05 mg / kg / day剂量组为24个月），4个结直肠肾小管腺瘤（GATTEX 0.05 mg / kg / day于24至29个月之间发作）剂量组），1例锯齿状腺瘤（在GATTEX 0.05 mg / kg /天的剂量组中于24个月发作），未进行1例大肠息肉活检（在GATTEX 0.05 mg / kg /天的剂量组中于24个月发作），1例直肠炎息肉（在GATTEX 0.05 mg / kg / day剂量组中为10个月发作，和1个小十二指肠息肉（在GATTEX 0.05 mg / kg / day剂量组中为3个月发作） [见警告和注意事项（5.1） ] 。

在儿科临床研究（长达69周的暴露）中，有1例盲肠息肉未进行活检且在重复结肠镜检查中未见。

胃肠道阻塞

总体而言，在成人临床研究中，有12名SBS患者经历了一次或多次肠梗阻/狭窄发作：SBS安慰剂对照研究中有6次发作，而扩展研究中有6次发作。安慰剂对照研究中的6名患者全部采用GATTEX：GATTEX 0.05 mg / kg /天为3/77（4％），GATTEX 0.1 mg / kg /天为3/32（9％）（推荐剂量的两倍） ）。安慰剂组未发生肠梗阻病例。发病时间从1天到6个月不等。在成人扩展研究中，又有6名患者（均以0.05 mg / kg /天的GATTEX剂量）被诊断为肠梗阻/狭窄，发作时间从6天到19个月不等。安慰剂对照研究的6例患者中有2例在扩展研究中复发了梗阻。在这些扩展研究中，所有8例肠梗阻/狭窄发作患者中，有2例需要内镜下扩张，而1例需要手术干预[见警告和注意事项（5.2） ] 。

在儿科临床研究（长达69周的暴露）中，有1种严重的阻塞性不良反应。暂时停用Teduglutide，在没有其他干预的情况下解除梗阻，并且重新开始使用Teduglutide后无复发。

胆囊，胆胰疾病

对于成人安慰剂对照研究中的胆囊和胆道疾病，有3例SBS患者被诊断为胆囊炎，所有患者均具有胆囊疾病的既往病史，并且分别属于GATTEX 0.05 mg / kg / day剂量组。安慰剂组未报告任何病例。这3例病例中有1例胆囊穿孔，第二天进行了胆囊切除术。其余2例在以后进行了选择性胆囊切除术。在成人扩展研究中，有4名患者发生了急性胆囊炎。新发胆石症3例； 1例患者因胆道支架阻塞继发胆汁淤积。对于成人安慰剂对照研究中的胰腺疾病，有1例患者（GATTEX 0.05 mg / kg /天剂量组）在GATTEX治疗4个月后被诊断为胰腺假性囊肿。在成人扩展研究中，有1名患者被诊断出患有慢性胰腺炎。 1例被诊断为急性胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

流体超载

在成人安慰剂对照研究中，有2/59（3％）的安慰剂患者和8/77（10％）的GATTEX患者报告了周围水肿。据报道，GATTEX组有1/77（1％）患者出现液体超负荷；在安慰剂组中未见液体超负荷的情况。 GATTEX组有2例充血性心力衰竭（CHF，3％），其中1例报告为严重不良事件，另一例为非严重事件。严重病例起病时间为6个月，可能与先前未确诊的甲状腺功能减退和/或心脏功能障碍有关[见警告和注意事项（5.4） ] 。

其他较不常见的不良反应

不到5％的接受GATTEX治疗的患者报告：

胃肠道疾病：结肠狭窄，胰管狭窄，小肠狭窄

呼吸，胸和纵隔疾病：呼吸困难

免疫原性

与所有肽一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，在以下描述的研究中将抗教育药物特度鲁肽与其他研究或其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

大人

根据两项针对成年人SBS的研究（一项为期6个月的随机安慰剂对照研究，随后为24个月的开放标签研究）的综合数据，皮下注射0.05 mg的患者出现了抗特德鲁肽抗体/ kg GATTEX在第3个月每天一次为3％（2/60），在第6个月每天为17％（13/77），在第12个月是24％（16/67），在第24个月是33％（11/33），在第30个月时占48％（14/29）。在经过测试的6名患者中，有5名患者（83％）中有5名患者（83％）的抗特德鲁肽抗体与天然胰高血糖素样肽（GLP-2）有交叉反应交叉反应。在同一两项研究中，总共测试了36名患者的中和抗体：在扩展研究的第24个月，一名患者出现了临界阳性中和抗体反应。抗体的形成与临床相关的安全性研究结果，GATTEX的功效降低或药代动力学改变无关。

1岁至17岁以下的儿科患者

在每天皮下注射0.05 mg / kg GATTEX并持续24周的小儿患者中，第6个月抗特德鲁肽抗体的形成率为19％（5/26），与成年患者的抗体形成率相似（17％）。在第6个月对teduglutide产生抗体的5例儿科患者中，有2例具有中和抗体。但是，随着治疗时间的延长，与成人（24％）相比，患儿（占54％（14/26））的第12个月抗特德鲁肽的形成率更高。在第12个月对teduglutide产生抗体的14名儿科患者中，有1名患者具有中和抗体。

在少数产生抗特德鲁肽抗体的儿科患者中，未观察到与不良事件或疗效缺乏相关的情况。

药物相互作用

口服药物吸收的潜力

基于GATTEX的药效学作用，可能会增加伴随口服药物的吸收。在成人临床研究中，已观察到服用GATTEX和苯并二氮杂patients的患者的精神状态发生了变化[见警告和注意事项（5.5） ] 。

在GATTEX上，监测需要滴定的口服药物或治疗指数狭窄的患者，以了解与伴随药物相关的不良反应。伴随药物可能需要减少剂量。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用GATTEX的病例报告中的可用数据尚未发现与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴后果的风险。患有短肠综合征的孕妇处于营养不良的风险中，这与不良的母婴结局有关（请参阅临床注意事项） 。在动物生殖研究中，在器官形成过程中，对妊娠大鼠和家兔皮下给予teduglutide的暴露量高达推荐剂量下临床暴露量的686倍（基于AUC），未观察到对胚胎-胎儿发育的影响（参见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

患有短肠综合征的孕妇有营养不良的风险。孕妇的严重营养不良与早产，低出生体重，子宫内生长受限，先天性畸形和围产期死亡率有关。

数据

动物资料

曾在妊娠大鼠中以高达50 mg / kg / day的皮下剂量teduglutide进行生殖研究（在建议的每日人类剂量为0.05 mg / kg时，为临床暴露量（AUC）的686倍），在妊娠兔子中以皮下剂量进行了生殖研究在器官发生期间高达50 mg / kg /天（约为建议的每日人类剂量0.05 mg / kg的临床暴露（AUC）的657倍）。这些研究没有发现任何因度妥鲁肽导致生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。在大鼠的产前和产后发育研究中（妊娠第7天至泌乳第20天），在高达50 mg / kg /天的剂量下，替度鲁肽未显示出对产前和产后发育的任何重大不利影响（约为推荐剂量的162倍）根据人体表面积计算，人的每日剂量为0.05 mg / kg）。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中GATTEX的存在，GATTEX对母乳喂养婴儿的影响或GATTEX对乳汁生产的影响的信息。哺乳期大鼠的乳汁中存在Teduglutide（参见数据）。预计替多鲁肽对母乳喂养婴儿的全身暴露较低。但是，由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，包括致瘤性[请参见非临床毒理学（13.1） ] ，因此建议患者在使用GATTEX治疗期间不建议母乳喂养。

数据

在大鼠的乳汁排泄研究中，在产后第12天给哺乳的雌性大鼠皮下注射25 mg / kg的Teduglutide的皮下剂量（是人体每日建议的0.05 mg / kg的人体剂量的81倍）。给药后1.5小时和4小时，牛奶中的Teduglutide的最大浓度分别相当于血浆浓度的0.9％和2.9％。

儿科用

小于1岁的小儿患者的安全性和有效性尚未确定。

已经在1岁至17岁以下的小儿患者中建立了GATTEX的安全性和有效性，这些患者依靠肠胃外支持治疗SBS。在成人中进行充分且严格对照的研究证据，为在该人群中使用GATTEX提供了证据，并为1岁至17岁以下的小儿患者提供了额外的功效，安全性，药代动力学和药效动力学数据[请参阅剂量和用法（2） ，不良反应（6.1） ，临床药理学（12.3） ，临床研究（14.2） ] 。这些数据来自两项为期24周（研究5）和12周（NCT01952080）的研究，其中41例儿科患者接受了GATTEX的治疗，分为以下几组：1例婴儿（1岁至2岁以下），37例儿童（2岁至12岁以下）和3名青少年（12岁至17岁以下）。

在这2项研究和相应的扩展研究（研究6和NCT02949362）中，对29名儿科患者进行了前瞻性的长达94周的GATTEX给药[见临床研究（14.2） ] 。小儿患者的不良反应与成人相似[见不良反应（6.1） ] 。

幼兽毒性数据

在一项青少年毒性研究中，每天对皮下注射1、5和25 mg / kg /天的幼小猪每天两次给予teduglutide（儿童临床暴露[AUC]为0.05 mg的27倍，56倍和382倍） / kg），从出生后第7天开始，持续90天。

在成年小型猪中，皮下特德鲁肽可引起肠道营养作用，胆囊粘膜增生，胆管粘膜增生和注射部位反应，类似于在成年动物中观察到的情况。

老人用

在临床研究中以推荐剂量0.05 mg / kg / day用GATTEX治疗的134例SBS患者中，有19例年龄在65岁或以上，而5例年龄在75岁或以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或疗效的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但不能排除某些老年患者更高的敏感性[见临床药理学（ 12.3） ] 。

肾功能不全

在患有中度至重度肾功能不全或终末期肾病（ESRD）（肌酐清除率<60 mL / min）的成年受试者中，对teduglutide的暴露随肾功能不全的程度而增加[见临床药理学（12.3） ] 。在eGFR小于60 mL / min / 1.73 m 2的小儿和成年患者中，将GATTEX剂量减少一半[见剂量和用法（2.3） ] 。

肝功能不全

对于严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者，尚未研究GATTEX。对于轻度和中度肝功能不全（Child-Pugh A级和B级）的患者，不建议调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

过量

临床开发期间研究的GATTEX的最大剂量为80毫克/天，共8天。没有发现意外的全身不良反应。如果服药过量，应由医疗专业人员对患者进行仔细监控。

Gattex注射说明

注射用GATTEX（特杜鲁肽）中的活性成分是teduglutide，它是一种33氨基酸的胰高血糖素样肽2（GLP-2）类似物，其使用通过重组DNA技术修饰的大肠杆菌菌株生产。替度鲁肽的化学成分为L-组氨酸-L-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-甘氨酰-L-丝氨酰-L-苯丙氨酰-L-丝氨酰-L-天冬氨酰-L-谷氨酰基-L-蛋氨酸-L-天冬酰胺基L-苏氨酸-L-异亮氨酰-L-亮氨酰-L-天冬氨酰-L-天冬酰胺基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-精氨酰基-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-异亮氨酰-L天冬酰胺基-L-色氨酸-L-亮氨酰-L-异亮氨酸-L-谷氨酰胺基-L-苏氨酰基-L-赖氨酰-L-异亮氨酰-L-苏氨酸-L-天冬氨酸结构式为：

图1：替度鲁肽的结构式

Teduglutide的分子量为3752道尔顿。 Teduglutide药物为透明，无色至浅草色液体。

每个小剂量的GATTEX小瓶都含有5 mg的Teduglutide，为白色冻干粉，可通过皮下注射进行重组和给药。除了活性药物成分（特杜鲁肽）外，每个小瓶的GATTEX还含有3.434 mg磷酸氢二钠七水合物，3.88 mg L-组氨酸，15 mg甘露醇和0.644 mg磷酸二氢钠一水合物作为赋形剂。没有防腐剂存在。

在给药时，将冻干的粉末用0.5 mL无菌注射用水重构，该注射用水装在单剂量预装注射器中。重构后获得10 mg / mL无菌溶液。重构后，可抽取多达0.38 mL的含有3.8 mg的Teduglutide的重构溶液用于皮下注射。

Gattex注射液-临床药理学

作用机理

Teduglutide是天然存在的人胰高血糖素样肽2（GLP-2）的类似物，GLP-2是由远端肠L细胞分泌的肽。已知GLP-2可增加肠道和门脉血流量并抑制胃酸分泌。特度鲁肽与位于肠内分泌细胞，上皮下肌成纤维细胞和粘膜下层和肌间神经丛的肠神经元肠亚群中的胰高血糖素样肽2受体结合。这些受体的激活导致多种介质的局部释放，包括胰岛素样生长因子（IGF）-1，一氧化氮和角质形成细胞生长因子（KGF）。

药效学

肠液吸收

在17位成年的短肠综合症受试者（每剂量组N = 2-3）中研究了GATTEX改善肠道吸收的能力，其每日剂量为0.03、0.1、0.15 mg / kg（建议剂量的0.6至3倍）剂量）在21天的开放标签，多中心，剂量范围研究中进行。除每天一次0.03 mg / kg的剂量外，研究的所有皮下（腹部）剂量均导致胃肠道液（湿重）吸收增加约750至1000 mL /天，并增加了肠粘膜的绒毛高度和隐窝深度。

心脏电生理学

在建议剂量的5倍剂量下，GATTEX不会将QT间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

吸收性

在健康受试者中，皮下给药的GATTEX具有88％的绝对生物利用度，并在给药后3至5小时达到最大血浆血浆Teduglutide浓度。在SBS受试者中，皮下注射0.05 mg / kg剂量后，中度Teduglutide峰值浓度（C max ）为36 ng / mL，稳态下曲线下面积（AUC tau ）为0.15 µg∙hr / mL。重复皮下给药后未观察到替度鲁肽的积累。

替度鲁肽的C max和AUC在0.05至0.4 mg / kg的剂量范围内成比例（最高为GATTEX建议剂量的8倍）。

分配

在健康受试者中，替度鲁肽的分布体积（103 mL / kg）与血液体积相似。

消除

代谢

尚未在人类中研究替度鲁肽的代谢途径。然而，预计特度鲁肽将通过分解代谢途径降解为小肽和氨基酸，类似于内源性GLP-2的分解代谢。

排泄

在健康受试者中，替度鲁肽的血浆清除率约为123 mL / hr / kg，这与GFR相似，表明替度鲁肽主要由肾脏清除。 Teduglutide在健康受试者中的平均终末半衰期（t 1/2 ）约为2小时，在SBS患者中为1.3小时。

在特定人群中使用

老年患者

65岁以下的健康受试者与65岁以上的健康受试者之间没有观察到差异。 75岁及以上的学科经验有限。

小儿患者

皮下给药后，人口药代动力学模型证明了不同年龄段的替度鲁肽的稳态Cmax相似（见表2 ）。但是，与成人相比，在1至17岁的儿科患者中，AUC较低，并且随着年龄的增长而增加。

男性和女性患者

没有观察到临床相关的性别差异。

肾功能不全的患者

在患有中度至重度肾功能不全或终末期肾脏疾病（ESRD）（肌酐清除率<60 mL / min）的成年受试者中，单次皮下注射剂量的Teduglutide的C max和AUC 0-inf随肾功能不全的程度而增加。 10毫克GATTEX。与健康受试者相比，中度，重度肾功能不全和ESRD受试者的Teduglutide暴露分别增加了1.6、1.4和2.1（C max ）和1.5、1.7和2.6（AUC 0-inf ）因子[请参阅剂量和行政管理（2.3） ，用于特定人群（8.6） ] 。

肝功能不全患者

Subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) had an approximately 10 to 15% lower teduglutide C max and AUC compared to healthy matched control subjects after a single subcutaneous dose of 20 mg GATTEX. This reduction in teduglutide exposure is not thought to be clinically meaningful. GATTEX was not studied in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C).

药物相互作用研究

Clinical interaction studies were not performed. No inhibition or induction of the cytochrome P450 enzyme system has been observed based on in vitro studies although the relevance of in vitro studies to an in vivo setting is unknown.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenic potential of GATTEX was assessed in 2-year subcutaneous carcinogenicity studies in rats and mice. In a 2-year carcinogenicity study in Wistar Han rats at subcutaneous doses of 3, 10, and 35 mg/kg/day (about 15, 41, and 199 times the exposures [AUC] achieved at the recommended daily human dose of 0.05 mg/kg, respectively), teduglutide caused statistically significant increases in the incidences of adenomas in the bile duct and jejunum of male rats. In a 2-year carcinogenicity study in Crl:CD1(ICR) mice at subcutaneous doses of 1, 3.5, and 12.5 mg/kg/day (about 32, 66, and 244 times the exposures [AUC] achieved at the recommended daily human dose of 0.05 mg/kg, respectively), teduglutide caused a significant increase in papillary adenomas in the gall bladder; it also caused adenocarcinomas in the jejunum in male mice at the high dose of 12.5 mg/kg/day.

Teduglutide was negative in the Ames test, chromosomal aberration test in Chinese hamster ovary cells, and in vivo mouse micronucleus assay.

Teduglutide at subcutaneous doses up to 50 mg/kg/day (about 162 times the recommended daily human dose of 0.05 mg/kg based on body surface area) was found to have no adverse effect on fertility and reproductive performance of male and female rats.

临床研究

Treatment of SBS in Adults

Study 1 (Placebo-controlled) and Study 2 (Open-label Extension of Study 1)

Study 1 (CL0600-020, NCT00798967)

The efficacy, safety, and tolerability of GATTEX was evaluated in a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multi-national, multi-center clinical study (Study 1) in adults with SBS who were dependent on parenteral nutrition/intravenous (PN/IV) support for at least 12 months and required PN at least 3 times per week. For 8 weeks (or less) prior to randomization, investigators optimized the PN/IV volume of all patients. Optimization was followed by a 4-week to 8-week period of fluid stabilization. Patients then were randomized (1:1) to placebo (n=43) or GATTEX 0.05 mg/kg/day (n=43). Study treatment was administered subcutaneously once daily for 24 weeks. PN/IV volume adjustments (up to 30% decrease) and clinical assessments were made at 2, 4, 8, 12, 20, and 24 weeks.

The primary efficacy endpoint was based on a clinical response, defined as a patient achieving at least 20% reduction in weekly PN/IV volume from Baseline (immediately before randomization) to both Weeks 20 and 24.

The mean age of patients was 50 years. Mean duration of PN/IV dependency prior to enrollment was 6 years (range 1 to 26 years). The most common reasons for intestinal resection leading to SBS were vascular disease (34%, 29/85), Crohn's Disease (21%, 18/85), and "other" (21%, 18/85). Stoma was present in 45% (38/85) of patients, and the most common type was jejunostomy/ileostomy (82%, 31/38). The mean length of remaining small intestine was 77.3±64.4 cm (range: 5 to 343 cm). The colon was not in continuity in 44% (37/85) patients. At baseline, the mean (± SD) prescribed days per week for PN/IV infusion was 5.73 (±1.59) days.

The percentages of treatment group responders were compared in the intent-to-treat population of this study which was defined as all randomized patients. Sixty-three percent (27/43) of GATTEX-treated patients versus 30% (13/43) of placebo-treated patients were considered responders (p=0.002).

At Week 24, the mean reduction in weekly PN/IV volume was 4.4 Liters for GATTEX-treated patients (from pre-treatment baseline of 12.9 Liters) versus 2.3 Liters for placebo-treated patients (from pre-treatment baseline of 13.2 Liters/week) (p<0.001).

Twenty-one patients on GATTEX (54%) versus 9 on placebo (23%) achieved at least a one-day reduction in PN/IV support.

The mean changes from Baseline in PN/IV volume by visit are shown in Figure 2.

Figure 2: Change (±95% CI) in PN/IV volume (L/week)

Study 2 (CL0600-021, NCT00930644)

Study 2 was a 2-year open-label extension of Study 1 in which 88 patients received GATTEX 0.05 mg/kg/day. Ninety-seven percent (76/78) of patients who completed Study 1 elected to enroll in Study 2 (37 received GATTEX; 39 received Placebo). An additional 12 patients entered Study 2, who had been optimized and stabilized but not randomized in Study 1 because of closed enrollment.

30 months exposure

Thirty GATTEX patients completed a total duration of 30 months (Study 1 followed by Study 2 treatment). Of these, 28 patients (93%) achieved a 20% or greater reduction of parenteral support (PS). Of responders in Study 1 who had completed 2 additional years of continuous treatment with GATTEX, 96% (21/22) sustained their response to GATTEX. The mean reduction in PN/IV (n=30) was 7.55 L/week (a 66% reduction from baseline). Ten patients were weaned off their PN/IV support while on GATTEX treatment for 30 months. Patients were maintained on GATTEX even if no longer requiring PN/IV support. These 10 patients had required PN/IV support for 1.2 to 15.5 years, and prior to GATTEX had required between 3.5 L/week and 13.4 L/week of PN/IV support. At the end of study, 21 (70%), 18 (60%) and 18 (60%) of the 30 completers achieved a reduction of 1, 2, or 3 days per week in PN/IV support, respectively.

24 months exposure

Of the 39 placebo-treated patients from Study 1 entering Study 2, 29 completed 24 months of treatment with GATTEX. The mean reduction in PN/IV was 3.11 L/week (an additional 28.3% reduction) from the start of Study 2. Sixteen (55%) of the 29 completers achieved a 20% or greater reduction of PS. At the end of the study, 14 (48%), 7 (24%) and 5 (17%) achieved a reduction of 1, 2, or 3 days per week in PN/IV support, respectively. Two patients were weaned off their PN/IV support while on GATTEX. Of the 12 patients entering Study 2 directly, 6 completed 24 months of treatment with GATTEX. Similar effects were seen. One of the six patients was weaned off their PN/IV support while on GATTEX.

Study 3 (Placebo-controlled) and Study 4 (Blinded Uncontrolled Extension of Study 3)

Study 3 (CL0600-004, NCT00081458)

Study 3 was a randomized, double-blind, placebo-controlled, three parallel-group, multinational study in adults with SBS who were dependent on parenteral nutrition/intravenous (PN/IV) support for at least 12 months and required PN at least 3 times per week. After a period of optimization and stabilization similar to Study 1, patients were randomized to receive 24 weeks of one of the following treatment regimens: GATTEX 0.05 mg/kg/day (n=35), GATTEX 0.1 mg/kg/day (twice the recommended dose) (n=33), or placebo (n=16). GATTEX 0.1 mg/kg/day is not a recommended dosage [see Dosage and Administration (2.2) ] . The treatment groups were compared using the intent-to-treat population of this study which was defined as all randomized patients who were administered at least one dose of study drug. This population contained one less patient in the 0.1 mg/kg/day dose group hence n=32 in this group for all analyses. The primary efficacy endpoint was a graded categorical score that did not achieve statistical significance for the high dose. Further evaluation of PN/IV volume reduction using the endpoint of response (defined as at least 20% reduction in PN/IV fluid from Baseline to Weeks 20 and 24) showed that 46% of patients on GATTEX 0.05 mg/kg/day responded versus 6% on placebo. Patients on GATTEX in both dose groups experienced a 2.5 L/week reduction in PS requirements versus 0.9 L/week for placebo at 24 weeks. Two patients in the GATTEX 0.05 mg/kg/day dose group were weaned off PS by Week 24.

Study 4 (CL0600-005, NCT00172185)

Study 4 was a blinded, uncontrolled extension of Study 3, in which 65 patients from Study 3 received GATTEX for up to an additional 28 weeks of treatment. Of responders in Study 3 who entered Study 4, 75% sustained response on GATTEX after one year of treatment. In the GATTEX 0.05 mg/kg/day dose group, a 20% or greater reduction of PS was achieved in 68% (17/25) of patients. The mean reduction of weekly PN/IV volume was 4.9 L/week (52% reduction from baseline) after one year of continuous GATTEX treatment. The patients who had been completely weaned off PN/IV support in Study 3 remained off PS through Study 4. During Study 4, an additional patient from Study 3 was weaned off PS.

Treatment of SBS in Pediatric Patients

Study 5 (TED-C14-006, NCT02682381)

Study 5 was a 24-week, multicenter study conducted in 59 pediatric patients aged 1 year through 17 years with SBS who were dependent on PS. Patients chose whether to receive GATTEX or standard of care (SOC). Patients who chose to receive GATTEX treatment were subsequently randomized in a double-blind manner to 0.025 mg/kg/day (n=24) or 0.05 mg/kg/day (n=26), while 9 patients enrolled in the SOC arm. Randomization to the GATTEX dose groups was stratified by age.

Patients treated with 0.05 mg/kg had a mean age of 6 years at baseline. The most common reasons for intestinal resection leading to SBS were gastroschisis (54%, 14/26), midgut volvulus (23%, 6/26), and necrotizing enterocolitis (12%, 3/26). Stoma was present in 19% (5/26) of patients, and the most common type was jejunostomy (80%, 4/5). The mean length of remaining small intestine was 47 (±28) cm (range: 9 to 120 cm). In the 25 patients who had remaining colon, the colon was in continuity in 22 patients. At baseline, the mean PS volume was 60 (±29) mL/kg/day (range: 24 to 133 mL/kg/day) [8 (±4) L/week (range: 3 to 19 L/week)] and mean PS infusion time was 7 (±1) days/week (range: 5 to 7 days/week) and 11 (±3) hours/day (range: 7 to 20 hours/day).

Results described in Table 3 correspond to the recommended GATTEX dosage of 0.05 mg/kg subcutaneously once daily.

Study 6 (SHP633-304, NCT02954458)

Study 6 was a prospective, open-label, long-term extension study of pediatric patients who completed Study 5. In the extension study, patients received additional treatment with GATTEX 0.05 mg/kg subcutaneously once daily if they deteriorated or stopped improving after discontinuation of prior GATTEX treatment. Of the 15 patients who initially responded in Study 5 and enrolled in Study 6, 13 patients (87%) required additional treatment with GATTEX. Efficacy results at the end of the first 24-week treatment period in Study 6 (total treatment for a mean of 40 weeks) were similar to those achieved at the end of 24 weeks treatment in Study 5. One additional patient treated with 0.05 mg/kg in Study 5 eventually achieved enteral autonomy during follow-up in Study 6.

供应/存储和处理方式

GATTEX (teduglutide) for injection is supplied as 5 mg of teduglutide as a white, lyophilized powder for reconstitution in a sterile, single-dose glass vial with 0.5 mL Sterile Water for Injection in a single-dose prefilled syringe. The product to be dispensed is either a one-vial kit or a 30-vial kit.

One-vial kits are pre-assembled and ready to be used:

GATTEX 5 mg One-vial Kit (NDC 68875-0103-1):

• One single-dose vial of 5 mg teduglutide (NDC 68875-0101-1)
• One disposable prefilled syringe containing 0.5 mL Sterile Water for Injection USP for reconstitution, with a separate needle (22G × 1½ in) to attach to the syringe
• One sterile disposable 1-mL syringe with needle (26G × 5/8 in) for dosing
• Four alcohol swabs

Storage and Handling of One-Vial Kit

Prior to Dispensing:

• Store GATTEX 5 mg Strength one-vial kits refrigerated at 2°C to 8°C (36°F to 46°F).不要冻结。 Do not use beyond the expiration date on the label.

After Dispensing by the Pharmacist:

• Store GATTEX 5 mg Strength one-vial kits at room temperature up to 25°C (77°F).不要冻结。 Dispense with a 90-day "use by" dating.

GATTEX is also supplied in 30-vial cartons to be assembled by the dispensing pharmacist into a 30-vial kit by transferring the trays containing 30 vials from a Carton of Drug Vials into a Carton of Ancillary Supplies :

GATTEX 5 mg Carton of Drug Vials (NDC 68875-0101-2):

• Thirty single-dose vials of GATTEX 5 mg (NDC 68875-0101-1)
• Carton of Ancillary Supplies :
  • Thirty disposable prefilled syringes containing diluent (0.5 mL Sterile Water for Injection USP) for reconstitution
  • Thirty separate needles (22G × 1½ in) to attach to the syringes for reconstitution
  • Thirty sterile disposable 1-mL syringes with needle (26G × 5/8 in)
  • Sixty alcohol swabs

The final assembled 30-Vial Kit should contain the items:

GATTEX 5 mg Strength 30-Vial Kit (NDC 68875-0102-1):

• Thirty single-dose vials of 5 mg teduglutide (NDC 68875-0101-1)
• Thirty disposable prefilled syringes containing 0.5 mL Sterile Water for Injection USP for reconstitution, with 30 separate needles (22G × 1½ in) to attach to the syringes
• Thirty sterile disposable 1-mL syringes with needle (26G × 5/8 in) for dosing
• Sixty alcohol swabs

Storage and Handling of 30-Vial Cartons and 30-Vial Kits

Prior to Dispensing: