Gattex注射

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• 适应症和用法
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Gattex注射剂的适应症和用法

GATTEX®的适应症为成人和儿童患者1岁及以上短肠综合症（SBS）谁是依赖于肠外支持治疗。

Gattex注射剂量和给药

重要行政信息

GATTEX适用于成人自我管理或护理人员管理。儿科患者的自我给药未经测试。

不建议体重小于10 kg的小儿患者使用GATTEX 5 mg试剂盒。

在开始使用GATTEX治疗之前的6个月内：

• 成人：对整个结肠进行结肠镜检查，去除息肉[见警告和注意事项（5.1）] 。
• 小儿患者：进行粪便潜血测试；如果粪便中有不明原因的血液，请进行结肠镜检查/乙状结肠镜检查[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。
• 获得基线实验室评估（胆红素，碱性磷酸酶，脂肪酶和淀粉酶） [参见警告和注意事项（5.3）] 。

1岁及以上成人和儿童患者的推荐剂量和给药方法

GATTEX仅用于皮下注射。不适用于静脉内或肌肉内给药。

GATTEX的推荐剂量为每天一次，通过皮下注射给药，为0.05 mg / kg。

如果错过剂量，则应在当天尽快服用该剂量。不要在同一天服用2剂。

建议进行皮下注射部位的改变，其中可能包括大腿，手臂和腹部的象限。

肾功能不全的剂量调整

患有中度和重度肾功能不全且终末期肾脏疾病（估计肾小球滤过率（eGFR）低于60 mL / min / 1.73 m 2 ）的成人和儿童患者的推荐剂量为每天一次0.025 mg / kg [请参阅特定人群（8.6）] 。

监控评估安全

成人结肠镜检查时间表

建议在GATTEX结束1年后进行结肠镜检查（或其他影像学检查）。如果未发现息肉，随后的结肠镜检查应至少每5年进行一次。如果发现息肉，建议遵循当前的息肉随访指南[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

儿科患者的结肠镜检查时间表

每年对接受GATTEX的儿童和青少年进行粪便潜血测试。

建议所有儿童和青少年在治疗1年后，以后每5年进行GATTEX连续治疗，以及是否有新的或无法解释的胃肠道出血，建议进行结肠镜检查/乙状结肠镜检查[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

实验室测试

建议每6个月进行实验室评估。如果发现任何具有临床意义的升高，则建议根据临床指示进行进一步的诊断检查（即，对胆道，肝脏或胰腺进行影像学检查） [见警告和注意事项（5.1），（5.3）] 。

中止治疗

用GATTEX中止治疗可能会导致液体和电解质不平衡。监测停止GATTEX治疗的患者的体液和电解质状况[请参阅警告和注意事项（5.4）] 。

准备说明

• 通过缓慢注入预填充注射器中提供的0.5 mL不含防腐剂的无菌注射用水，重构每个小瓶GATTEX。重构后获得10 mg / mL无菌溶液。
• 让装有GATTEX和水的小瓶静置约30秒，然后在手掌之间轻轻摇动小瓶约15秒。不要摇动小瓶。
• 让混合的内容物静置约2分钟。检查小瓶中是否有未溶解的粉末。如果观察到未溶解的粉末，请再次轻轻滚动小瓶，直到所有物质溶解。不要摇动小瓶。
• 重构的GATTEX是一种无菌，透明，无色至浅稻草色的溶液，应不含颗粒。如果有任何变色或微粒，请丢弃溶液。
• 可以从小瓶中取出最多0.38 mL的重组溶液（含3.8 mg的Teduglutide）进行定量。
• 如果产品在第二次尝试后仍未溶解，请勿使用。

复原溶液的储存

• 复原后3小时内用药。丢弃所有未使用的部分。
• 不要摇动或冷冻重新配制的溶液。
• 仅用于单次使用。

剂型和优势

注射用：5 mg替度鲁肽白色冻干粉，可在装有0.5 mL无菌注射用水的单剂量药瓶中重构，并装入单剂量预装注射器中。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

促进肿瘤生长

根据动物的药理活性和发现，GATTEX有可能引起增生性改变，包括肿瘤形成[参见临床药理学（12.1），非临床毒理学（13.1）] 。对于恶性肿瘤风险较高的患者，只有在获益大于风险的情况下，才应考虑使用GATTEX的临床决策。在使用GATTEX时出现活动性胃肠道恶性肿瘤（胃肠道，肝胆，胰腺）的患者，请停止GATTEX治疗。对于使用GATTEX时发生活动性非胃肠道恶性肿瘤的患者，应基于获益风险考虑做出继续使用GATTEX的临床决策。

大肠息肉

在临床研究中发现了大肠息肉[见不良反应（6.1）] 。对于成人，在开始用GATTEX治疗前的6个月内，对整个结肠进行结肠镜检查，并去除息肉。建议在GATTEX结束1年后进行结肠镜检查（或其他影像学检查）。每隔5年或更长时间进行一次结肠镜检查。如果发现息肉，建议遵循当前的息肉随访指南。如果诊断为结肠直肠癌，请停止GATTEX治疗。

在儿童和青少年中，在开始使用GATTEX治疗之前进行粪便潜血测试。如果粪便中有无法解释的血液，则需要进行结肠镜检查/乙状结肠镜检查。每年对接受GATTEX的儿童和青少年进行粪便潜血测试。建议所有儿童和青少年在治疗1年后，以后每5年进行GATTEX连续治疗，以及是否有新的或无法解释的胃肠道出血，建议进行结肠镜检查/乙状结肠镜检查[见剂量和用法（2.1）] 。

小肠肿瘤

根据在大鼠和小鼠的致癌性研究中发现的肿瘤，临床上应监测患者的小肠肿瘤[参见非临床毒理学（13.1）] 。如果发现良性肿瘤，应将其清除。如果是小肠癌，请停止GATTEX治疗。

肠梗阻

临床研究[见不良反应（6.1）]和上市后已有报道肠梗阻。在发生肠或气道阻塞的患者中，在对患者进行临床治疗时，应暂时停用GATTEX。如果有临床表现，阻塞性表现消失后，可以重新启动GATTEX。

胆胰疾病

胆囊和胆道疾病

胆囊炎，胆管炎和胆石症已在临床研究中报告[见不良反应（6.1）]和上市后。为了确定胆囊/胆道疾病的发作或恶化，应在开始使用GATTEX之前的6个月内（至少在使用GATTEX的过程中每6个月）进行实验室评估胆红素和碱性磷酸酶；或更频繁（如果需要）。如果发现临床上有意义的变化，建议进一步评估，包括对胆囊和/或胆道成像；并重新评估了继续进行GATTEX处理的需求。

胰腺疾病

临床研究中已报道胰腺炎[见不良反应（6.1）] 。为了识别胰腺疾病的发作或恶化，应在开始GATTEX之前的6个月内（至少在使用GATTEX的过程中每6个月）获得脂肪酶和淀粉酶的实验室评估；或更频繁（如果需要）。如果发现具有临床意义的变化，建议进行进一步评估，例如胰腺成像；并重新评估了继续进行GATTEX处理的需求。

流体不平衡和流体超载

流体超载

在临床研究中观察到体液超负荷和充血性心力衰竭，被认为与GATTEX相关的体液吸收增加有关[见不良反应（6.1）] 。如果发生体液超负荷，请调整肠胃外支持并重新评估GATTEX治疗，尤其是对于有潜在心血管疾病的患者。如果使用GATTEX时出现严重的心脏恶化，请重新评估是否需要继续进行GATTEX治疗。

流体和电解质失衡

用GATTEX中止治疗也可能导致液体和电解质不平衡。监测停止用GATTEX治疗的患者的体液和电解质状况[参见剂量和用法（2.5）]。

伴随口服药物吸收的增加

在成人安慰剂对照研究中，对使用苯二氮卓类药物的患者的认知和注意障碍进行了分析。在GATTEX治疗的第一周内，每天接受一次吡扎西姆和0.05 mg / kg GATTEX联合治疗的患者精神状况显着恶化，发展为昏迷。该患者被送入ICU，且巴西epa的血药浓度> 300 mcg / L。停用GATTEX和帕拉西m，并在5天后解决昏迷。

监视接受需要滴定或具有较窄治疗指数的口服药物的患者的不良反应，原因是该药物潜在的吸收增加。伴随药物可能需要减少剂量[见药物相互作用（7.1）] 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 促进肿瘤生长[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 肠梗阻[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 胆源性和胰腺疾病[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 流体不平衡和流体过载[请参阅警告和注意事项（5.4）]

临床试验经验

大人

由于临床试验是在变化很大的条件下进行的，因此观察到的不良反应发生率无法与其他临床试验中的发生率直接比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

表1汇总了参加两项随机，安慰剂对照，24周，双盲临床研究（研究1和研究3）的136名成年SBS患者的不良反应发生率。表1中仅列出了表1总结了GATTEX组中至少5％且高于安慰剂组。

表1：安慰剂对照研究中成人S​​BS患者的常见不良反应*：研究1和3

不良反应	安慰剂 （N = 59） （％）	加特克斯 每天一次0.05 mg / kg （N = 77） （％）
* 据报道，GATTEX组的发生率至少为5％，高于安慰剂组。 † 包括：腹痛，上腹痛，下腹痛 ‡ 包括：上呼吸道感染，鼻咽炎，咽炎，鼻窦炎，喉炎，鼻炎，病毒性上呼吸道感染 § 包括：注射部位血肿，注射部位红斑，注射部位疼痛，注射部位肿胀，注射部位出血，注射部位变色，注射部位反应，注射部位皮疹 ¶ 包括：体液超负荷，外周水肿，水肿，全身性水肿，体液retention留和颈静脉扩张 ＃ 包括：红斑，皮疹，过敏性皮炎，瘙痒，黄斑皮疹，药疹，眼睑浮肿，潮红 Þ 包括：流感，类流感疾病 ß 包括：血肿，腹壁血肿，手术后血肿，脐带血肿，血疱 一种 包括：失眠（3例）和失眠（1例）
腹部疼痛†	22	30
恶心	20	23
上呼吸道感染‡	12	21
腹胀	2	20
注射部位反应§	12	13
呕吐	10	12
流体过载	7	12
过敏＃	7	10
肠胃气胀	7	9
食欲下降	3	7
流行性感冒	2	7
皮肤出血	2	5
咳嗽	0	5
睡眠障碍à	0	5

气孔患者亚组中的不良反应

在安慰剂对照研究（研究1和研究3）的53例造口患者中，接受GATTEX 0.05 mg / kg /天的患者中，胃肠道造口并发症的比例为42％（13/31）和14％ （3/22）对于接受安慰剂的患者。

1岁至17岁以下的儿科患者

在两项为期24周和12周的临床研究中，对41位1岁至17岁以下的小儿患者进行了0.05 mg / kg /天的GATTEX治疗[请参见特定人群的使用（8.4），临床研究（14.2） ] 。总体而言，GATTEX的安全性与成人相似。在平均暴露时间为41周的长期扩展研究中，未发现新的安全信号。

较少见的不良反应

特别关注的不良反应

恶性肿瘤

在成年人的SBS临床研究中，三名患者被诊断为恶性肿瘤，所有患者均为男性，在研究2中接受了GATTEX 0.05 mg / kg /天。一名患者在接受GATTEX之前有霍奇金氏病的腹部放射史以及先前在CT扫描中发现的肝脏病变，并在暴露于GATTEX 11个月后被诊断为起源不明的转移性腺癌。两名患者有广泛的吸烟史，分别在GATTEX暴露12个月和3个月后被诊断出患有肺癌（鳞状和非小细胞癌） [请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

肠息肉

在成人临床研究中，开始研究治疗后，有14名SBS患者被诊断为胃肠道息肉。在SBS安慰剂对照研究中，安慰剂患者的1/59（2％）和GATTEX 0.05 mg / kg / day的患者的1/109（1％）被诊断为肠息肉（3个月后有炎症性口腔和增生乙状结肠）和5个月）。其余的12个息肉病例发生在扩展研究中– 2个大肠绒毛腺瘤（分别在GATTEX 0.1 mg / kg / day（推荐剂量的两倍）和0.05 mg / kg / day剂量组的6和7个月发病），2增生性息肉（GATTEX 0.1 mg / kg / day剂量组为6个月，GATTEX 0.05 mg / kg / day剂量组为24个月），4个结直肠肾小管腺瘤（GATTEX 0.05 mg / kg / day于24至29个月之间发作）剂量组），1例锯齿状腺瘤（在GATTEX 0.05 mg / kg /天的剂量组中于24个月发作），未进行1例大肠息肉活检（在GATTEX 0.05 mg / kg /天的剂量组中于24个月发作），1例直肠炎息肉（在GATTEX 0.05 mg / kg / day剂量组中为10个月发作，和1个小十二指肠息肉（在GATTEX 0.05 mg / kg / day剂量组中为3个月发作） [见警告和注意事项（5.1）] 。

在儿科临床研究（长达69周的暴露）中，有1例盲肠息肉未进行活检且在重复结肠镜检查中未见。

胃肠道阻塞

总体而言，在成人临床研究中，有12名SBS患者经历了一次或多次肠梗阻/狭窄发作：SBS安慰剂对照研究中有6次发作，而扩展研究中有6次发作。安慰剂对照研究中的6名患者全部采用GATTEX：GATTEX 0.05 mg / kg /天为3/77（4％），GATTEX 0.1 mg / kg /天为3/32（9％）（推荐剂量的两倍） ）。安慰剂组未发生肠梗阻病例。发病时间从1天到6个月不等。在成人扩展研究中，又有6名患者（均以0.05 mg / kg /天的GATTEX剂量）被诊断为肠梗阻/狭窄，发作时间从6天到19个月不等。安慰剂对照研究的6例患者中有2例在扩展研究中复发了梗阻。在这些扩展研究中，所有8例肠梗阻/狭窄发作患者中，有2例需要进行内镜下扩张，而1例需要进行手术干预[见警告和注意事项（5.2）] 。

在儿科临床研究（长达69周的暴露）中，有1种严重的阻塞性不良反应。暂时停用Teduglutide，在没有其他干预的情况下解除梗阻，并且重新开始使用Teduglutide后无复发。

胆囊，胆胰疾病

对于成人安慰剂对照研究中的胆囊和胆道疾病，有3例SBS患者被诊断为胆囊炎，所有患者均具有胆囊疾病的既往病史，并且分别属于GATTEX 0.05 mg / kg / day剂量组。安慰剂组未报告任何病例。这3例病例中有1例胆囊穿孔，第二天进行了胆囊切除术。其余2例在以后进行了选择性胆囊切除术。在成人扩展研究中，有4名患者发生了急性胆囊炎。新发胆石症3例； 1例患者因胆道支架阻塞继发胆汁淤积。对于成人安慰剂对照研究中的胰腺疾病，有1例患者（GATTEX 0.05 mg / kg /天剂量组）在GATTEX治疗4个月后被诊断为胰腺假性囊肿。在成人扩展研究中，有1名患者被诊断出患有慢性胰腺炎。 1例被诊断为急性胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.3）] 。

流体超载

在成人安慰剂对照研究中，有2/59（3％）的安慰剂患者和8/77（10％）的GATTEX患者报告了周围水肿。据报道，GATTEX组有1/77（1％）患者出现液体超负荷；在安慰剂组中未见液体超负荷的情况。 GATTEX组有2例充血性心力衰竭（CHF，3％），其中1例报告为严重不良事件，另一例为非严重事件。严重病例起病时间为6个月，可能与先前未诊断出的甲状腺功能减退和/或心脏功能障碍有关[见警告和注意事项（5.4）] 。

其他较不常见的不良反应

不到5％的接受GATTEX治疗的患者报告：

胃肠道疾病：结肠狭窄，胰管狭窄，小肠狭窄

呼吸，胸和纵隔疾病：呼吸困难

免疫原性

与所有肽一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，在以下描述的研究中将抗教育药物特度鲁肽与其他研究或其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

大人

根据两项针对成年人SBS的研究（一项为期6个月的随机安慰剂对照研究，随后为24个月的开放标签研究）的综合数据，皮下注射0.05 mg的患者出现了抗特德鲁肽抗体/ kg GATTEX在第3个月每天一次为3％（2/60），在第6个月每天为17％（13/77），在第12个月是24％（16/67），在第24个月是33％（11/33），在第30个月时占48％（14/29）。在经过测试的6名患者中，有5名患者（83％）中有5名患者（83％）的抗特德鲁肽抗体与天然胰高血糖素样肽（GLP-2）有交叉反应交叉反应。在同一两项研究中，总共测试了36名患者的中和抗体：在扩展研究的第24个月，一名患者出现了临界阳性中和抗体反应。抗体的形成与临床相关的安全性研究结果，GATTEX的功效降低或药代动力学改变无关。

1岁至17岁以下的儿科患者

在每天皮下注射0.05 mg / kg GATTEX并持续24周的小儿患者中，第6个月抗特德鲁肽抗体的形成率为19％（5/26），与成年患者的抗体形成率相似（17％）。在第6个月对teduglutide产生抗体的5例儿科患者中，有2例具有中和抗体。但是，随着治疗时间的延长，与成人（24％）相比，患儿（占54％（14/26））的第12个月抗特德鲁肽的形成率更高。在第12个月对teduglutide产生抗体的14名儿科患者中，有1名患者具有中和抗体。

在少数产生抗特德鲁肽抗体的儿科患者中，未观察到与不良事件或疗效缺乏相关的情况。

药物相互作用

口服药物吸收的潜力

基于GATTEX的药效学作用，可能会增加伴随口服药物的吸收。在成人临床研究中，已观察到服用GATTEX和苯二氮卓类药物的患者的精神状态发生了变化[见警告和注意事项（5.5）] 。

在GATTEX上，监测需要滴定的口服药物或治疗指数狭窄的患者，以了解与伴随药物相关的不良反应。伴随药物可能需要减少剂量。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用GATTEX的病例报告中的可用数据尚未发现与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴后果的风险。患有短肠综合征的孕妇有营养不良的风险，这与不良的母婴结局有关（请参阅临床注意事项） 。在动物生殖研究中，在器官形成过程中，对妊娠大鼠和家兔皮下给予teduglutide的暴露量高达推荐人剂量下临床暴露量的686倍（基于AUC），未观察到对胚胎胎儿发育的影响（参见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

患有短肠综合征的孕妇有营养不良的风险。孕妇的严重营养不良与早产，低出生体重，子宫内生长受限，先天性畸形和围产期死亡率有关。

数据

动物资料

曾在妊娠大鼠中以高达50 mg / kg / day的皮下剂量teduglutide进行生殖研究（在建议的每日人类剂量为0.05 mg / kg时，为临床暴露量（AUC）的686倍），在妊娠兔子中以皮下剂量进行了生殖研究在器官发生期间高达50 mg / kg /天（约为建议的每日人类剂量0.05 mg / kg的临床暴露（AUC）的657倍）。这些研究没有发现任何因度妥鲁肽导致生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。在大鼠的产前和产后发育研究中（妊娠第7天至泌乳第20天），在高达50 mg / kg /天的剂量下，替度鲁肽未显示出对产前和产后发育的任何重大不利影响（约为推荐剂量的162倍）根据人体表面积计算，人的每日剂量为0.05 mg / kg）。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中GATTEX的存在，GATTEX对母乳喂养婴儿的影响或GATTEX对乳汁生产的影响的信息。哺乳期大鼠的乳汁中存在Teduglutide（参见数据）。预计替多鲁肽对母乳喂养婴儿的全身暴露较低。但是，由于母乳喂养的婴儿可能会产生严重的不良反应，包括致瘤性[请参见非临床毒理学（13.1）] ，因此建议患者在使用GATTEX治疗期间不建议母乳喂养。

数据

在大鼠的乳汁排泄研究中，在产后第12天给哺乳的雌性大鼠皮下注射25 mg / kg的Teduglutide的皮下剂量（是人体每日建议的0.05 mg / kg的人体剂量的81倍）。给药后1.5小时和4小时，牛奶中的Teduglutide的最大浓度分别相当于血浆浓度的0.9％和2.9％。

儿科用

小于1岁的小儿患者的安全性和有效性尚未确定。

已经在1岁至17岁以下的小儿患者中建立了GATTEX的安全性和有效性，这些患者依靠肠胃外支持治疗SBS。在成人中进行充分且严格对照的研究证据，为该人群中的GATTEX使用提供了佐证，并为1岁至17岁以下的小儿患者提供了额外的疗效，安全性，药代动力学和药效动力学数据[请参阅剂量和用法（2） ，不良反应（6.1），临床药理学（12.3），临床研究（14.2）] 。这些数据来自两项为期24周（研究5）和12周（NCT01952080）的研究，其中41例儿科患者接受了GATTEX的治疗，分为以下几组：1例婴儿（1岁至2岁以下），37例儿童（2岁至12岁以下）和3名青少年（12岁至17岁以下）。

在这2项研究和相应的扩展研究（研究6和NCT02949362）中，对29名小儿患者进行了前瞻性的长达94周的GATTEX给药[见临床研究（14.2）] 。小儿患者的不良反应与成人相似[见不良反应（6.1）] 。

幼兽毒性数据

在一项青少年毒性研究中，每天对皮下注射1、5和25 mg / kg /天的幼小猪每天两次给予teduglutide（儿童临床暴露[AUC]为0.05 mg的27倍，56倍和382倍） / kg），从出生后第7天开始，持续90天。

在成年小型猪中，皮下特德鲁肽可引起肠道营养作用，胆囊粘膜增生，胆管粘膜增生和注射部位反应，类似于在成年动物中观察到的情况。

老人用

在临床研究中以推荐剂量0.05 mg / kg / day用GATTEX治疗的134例SBS患者中，有19例年龄在65岁或以上，而5例年龄在75岁或以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或疗效的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但不能排除某些老年患者更高的敏感性[见临床药理学（ 12.3）] 。

肾功能不全

在患有中度至重度肾功能不全或终末期肾病（ESRD）（肌酐清除率<60 mL / min）的成年受试者中，对teduglutide的暴露随肾功能不全的程度而增加[见临床药理学（12.3）] 。在eGFR小于60 mL / min / 1.73 m 2的小儿和成年患者中，将GATTEX剂量减少一半[见剂量和用法（2.3）] 。

肝功能不全

对于严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者，尚未研究GATTEX。对于轻度和中度肝功能不全（Child-Pugh A级和B级）的患者，不建议调整剂量[见临床药理学（12.3）] 。

过量

临床开发期间研究的GATTEX的最大剂量为80毫克/天，共8天。没有发现意外的全身不良反应。如果服药过量，应由医疗专业人员对患者进行仔细监控。

Gattex注射说明

注射用GATTEX（特杜鲁肽）中的活性成分是teduglutide，它是一种33氨基酸的胰高血糖素样肽2（GLP-2）类似物，其使用通过重组DNA技术修饰的大肠杆菌菌株生产。替度鲁肽的化学成分为L-组氨酸-L-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-甘氨酰-L-丝氨酰-L-苯丙氨酰-L-丝氨酰-L-天冬氨酰-L-谷氨酰基-L-蛋氨酸-L-天冬酰胺基L-苏氨酸-L-异亮氨酰-L-亮氨酰-L-天冬氨酰-L-天冬酰胺基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-精氨酰基-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-异亮氨酰-L天冬酰胺基-L-色氨酸-L-亮氨酰-L-异亮氨酸-L-谷氨酰胺基-L-苏氨酰基-L-赖氨酰-L-异亮氨酰-L-苏氨酸-L-天冬氨酸结构式为：

图1：替度鲁肽的结构式

Teduglutide的分子量为3752道尔顿。 Teduglutide药物为透明，无色至浅草色液体。

每个小剂量的GATTEX小瓶都含有5 mg的Teduglutide，为白色冻干粉，可通过皮下注射进行重组和给药。除了活性药物成分（特杜鲁肽）外，每个小瓶的GATTEX还含有3.434 mg磷酸氢二钠七水合物，3.88 mg L-组氨酸，15 mg甘露醇和0.644 mg磷酸二氢钠一水合物作为赋形剂。没有防腐剂存在。

在给药时，将冻干的粉末用0.5 mL无菌注射用水重构，该注射用水装在单剂量预装注射器中。重构后获得10 mg / mL无菌溶液。重构后，可抽取多达0.38 mL的含有3.8 mg的Teduglutide的重构溶液用于皮下注射。

Gattex注射液-临床药理学

作用机理

Teduglutide是天然存在的人胰高血糖素样肽2（GLP-2）的类似物，GLP-2是由远端肠L细胞分泌的肽。已知GLP-2可增加肠道和门脉血流量并抑制胃酸分泌。特度鲁肽与位于肠内分泌细胞，上皮下肌成纤维细胞和粘膜下层和肌间神经丛的肠神经元肠亚群中的胰高血糖素样肽2受体结合。这些受体的激活导致多种介质的局部释放，包括胰岛素样生长因子（IGF）-1，一氧化氮和角质形成细胞生长因子（KGF）。

药效学

肠液吸收

在17位成年的短肠综合症受试者（每剂量组N = 2-3）中研究了GATTEX改善肠道吸收的能力，其每日剂量为0.03、0.1、0.15 mg / kg（建议剂量的0.6至3倍）剂量）在21天的开放标签，多中心，剂量范围研究中进行。除每天一次0.03 mg / kg的剂量外，研究的所有皮下（腹部）剂量均导致胃肠道液（湿重）吸收增加约750至1000 mL /天，并增加了肠粘膜的绒毛高度和隐窝深度。

心脏电生理学

在建议剂量的5倍剂量下，GATTEX不会将QT间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

吸收性

在健康受试者中，皮下给药的GATTEX具有88％的绝对生物利用度，并在给药后3至5小时达到最大血浆血浆Teduglutide浓度。在SBS受试者中，皮下注射0.05 mg / kg剂量后，中度Teduglutide峰值浓度（C max ）为36 ng / mL，稳态下曲线下面积（AUC tau ）为0.15 µg∙hr / mL。重复皮下给药后未观察到替度鲁肽的积累。

替度鲁肽的C max和AUC在0.05至0.4 mg / kg的剂量范围内成比例（最高为GATTEX建议剂量的8倍）。

分配

在健康受试者中，替度鲁肽的分布体积（103 mL / kg）与血液体积相似。

消除

代谢

尚未在人类中研究替度鲁肽的代谢途径。然而，预计特度鲁肽将通过分解代谢途径降解为小肽和氨基酸，类似于内源性GLP-2的分解代谢。

排泄

在健康受试者中，替度鲁肽的血浆清除率约为123 mL / hr / kg，这与GFR相似，表明替度鲁肽主要由肾脏清除。 Teduglutide在健康受试者中的平均终末半衰期（t 1/2 ）约为2小时，在SBS患者中为1.3小时。

在特定人群中使用

老年患者

65岁以下的健康受试者与65岁以上的健康受试者之间没有观察到差异。 75岁及以上的学科经验有限。

小儿患者

皮下给药后，人口药代动力学模型证明了不同年龄段的替度鲁肽的稳态C max相似（见表2）。但是，与成人相比，在1至17岁的儿科患者中，AUC较低，并且随着年龄的增长而增加。

表2：按年龄组别皮下注射GATTEX 0.05 mg / kg后的Teduglutide药代动力学参数

年龄	参数（平均值±SD）
	C max，ss （ng / mL）	AUC ss （ng∙h / mL）	CL / F（长/小时）	t 1/2 （小时）
12至17年（n = 3）	29.7±8.4	154±17.6	13.0±2.3	1.0±0.01
1至11年（n = 37）	33.5±11.5	128±56.7	7.45±2.1	0.7±0.2

男性和女性患者

没有观察到临床相关的性别差异。

肾功能不全的患者

在患有中度至重度肾功能不全或终末期肾脏疾病（ESRD）（肌酐清除率<60 mL / min）的成年受试者中，单次皮下注射剂量的Teduglutide的C max和AUC 0-inf随肾功能不全的程度而增加。 10毫克GATTEX。与健康受试者相比，中度，重度肾功能不全和ESRD受试者的Teduglutide暴露分别增加了1.6、1.4和2.1（C max ）和1.5、1.7和2.6（AUC 0-inf ）因子[请参阅剂量和行政管理（2.3），在特定人群中使用（8.6）] 。

肝功能不全患者

单次皮下注射20 mg GATTEX后，中度肝功能不全（Child-Pugh B级）的受试者的teduglutide C max和AUC降低了约10％至15％。认为替多鲁肽暴露的这种减少在临床上没有意义。未对患有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的受试者进行GATTEX研究。

药物相互作用研究

未进行临床相互作用研究。尽管体外研究与体内环境的相关性尚不清楚，但根据体外研究尚未观察到细胞色素P450酶系统的抑制或诱导作用。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在为期2年的大鼠和小鼠皮下致癌性研究中评估了GATTEX的致癌潜力。在Wistar Han大鼠中进行的为期2年的致癌性研究，皮下注射剂量分别为3、10和35 mg / kg /天（大约15，41和199倍于[AUC]，建议的每日人类剂量为0.05 mg） /千克），替度鲁肽导致雄性大鼠胆管和空肠腺瘤的发生率在统计学上显着增加。在Crl：CD1（ICR）小鼠中进行的为期2年的致癌性研究，皮下注射剂量分别为每天1、3.5和12.5 mg / kg / kg（约32、66和244倍[AUC]）剂量分别为0.05 mg / kg），替度鲁肽引起胆囊乳头状腺瘤明显增加;它也以12.5 mg / kg / day的高剂量在雄性小鼠的空肠中引起腺癌。

在Ames试验，中国仓鼠卵巢细胞的染色体畸变试验和体内小鼠微核试验中，Teduglutide呈阴性。

发现皮下剂量高达50 mg / kg /天的依度鲁地特（约为人体每日推荐剂量0.05 mg / kg的162倍，基于体表面积）对雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖性能没有不利影响。

临床研究

成人SBS的治疗

研究1（安慰剂对照）和研究2（研究1的开放标签扩展）

研究1（CL0600-020，NCT00798967）

在随机，双盲，安慰剂对照，平行组，多国，多中心临床研究（研究1）中，对依赖肠胃外营养的成年人进行了GATTEX的疗效，安全性和耐受性评估/静脉（PN / IV）支持至少12个月，并且每周至少需要3次PN。在随机分组之前的8周（或更少）内，研究人员优化了所有患者的PN / IV量。优化之后是4周至8周的流体稳定期。然后将患者随机（1：1）接受安慰剂（n = 43）或GATTEX 0.05 mg / kg /天（n = 43）。研究治疗每天一次皮下给药，持续24周。在2、4、8、12、20和24周时进行PN / IV量调整（最多降低30％）并进行临床评估。

主要功效终点基于临床反应，定义为患者从基线（随机分组之前）到第20周和第24周的每周PN / IV量至少降低20％。

患者的平均年龄为50岁。入组前PN / IV依赖的平均持续时间为6年（范围为1至26年）。导致SBS的肠切除最常见的原因是血管疾病（34％，29/85），克罗恩病（21％，18/85）和“其他”（21％，18/85）。在45％（38/85）的患者中存在气孔，最常见的类型是空肠造口/回肠造口（82％，31/38）。剩余小肠的平均长度为77.3±64.4 cm（范围：5至343 cm）。 44％（37/85）患者的结肠不连续。在基线时，PN / IV输注的每周平均规定天数（±SD）为5.73（±1.59）天。

在本研究的意向治疗人群中比较了治疗组反应者的百分比，该人群定义为所有随机分组的患者。接受GATTEX治疗的患者中有百分之六十三（27/43）接受安慰剂治疗的患者中有百分之三十（13/43）被视为有反应者（p = 0.002）。

在第24周时，GATTEX治疗患者的每周PN / IV量平均减少量为4.4升（从治疗前基线的12.9升开始），而安慰剂治疗患者为2.3升（从治疗前基线的13.2升/周开始） ）（p <0.001）。

使用GATTEX的21位患者（54％）相比使用安慰剂的9位患者（23％）至少一天减少了PN / IV支持。

PN / IV量相对于基线的平均变化（按造访）如图2所示。

图2：PN / IV量（升/周）的变化（±95％CI）

研究2（CL0600-021，NCT00930644）

研究2是研究1的2年开放标签扩展，其中88例患者接受了0.05 mg / kg /天的GATTEX。完成研究1的患者中有97％（76/78）选择参加研究2（37位接受GATTEX； 39位接受安慰剂）。进入研究2的另外12名患者已经过优化和稳定，但是由于封闭招募而未在研究1中随机分组。

暴露30个月

30名GATTEX患者完成了30个月的总疗程（研究1，然后研究2治疗）。其中，有28名患者（93％）的肠胃外支持（PS）降低了20％或更多。在研究1中完成了2年以上用GATTEX连续治疗的应答​​者中，有96％（21/22）维持了对GATTEX的应答。 PN / IV（n = 30）的平均减少量为7.55 L /周（较基线减少66％）。接受GATTEX治疗30个月时，有10位患者断奶了PN / IV支持。即使不再需要PN / IV支持，患者仍需接受GATTEX治疗。这10名患者需要PN / IV支持1.2至15.5年，并且在GATTEX之前需要每周3.5 L至13.4 L /周的PN / IV支持。在研究结束时，在30名完成者中，有21名（70％），18名（60％）和18名（60％）的PN / IV支持分别减少了每周1、2或3天。

暴露24个月

从研究1进入研究2的39位接受安慰剂治疗的患者中，有29位完成了24个月的GATTEX治疗。从研究2开始，PN / IV的平均减少量为3.11 L /周（另外减少28.3％）。29个完成者中有16个（55％）的PS减少了20％或更多。在研究结束时，分别在PN / IV支持上减少了14天（48％），7天（24％）和5天（17％），每周减少了1、2或3天。两名患者在使用GATTEX时断奶了PN / IV支持。直接进入研究2的12名患者中，有6名完成了24个月的GATTEX治疗。看到类似的效果。在使用GATTEX时，六名患者中的一位断奶了PN / IV支持。

研究3（安慰剂对照）和研究4（研究3的失明失控扩展）

研究3（CL0600-004，NCT00081458）

研究3是一项随机，双盲，安慰剂对照，三组平行，多国研究，针对SBS的成年人，这些成年人依赖肠胃外营养/静脉（PN / IV）支持至少12个月且需要PN至少3每周次数。经过类似于研究1的优化和稳定期后，患者被随机分配接受24周以下治疗方案之一：GATTEX 0.05 mg / kg /天（n = 35），GATTEX 0.1 mg / kg /天（两次）建议剂量）（n = 33）或安慰剂（n = 16）。建议不要使用0.1 mg / kg /天的GATTEX [请参见剂量和用法（2.2）] 。使用本研究的意向性治疗人群比较治疗组，该人群被定义为接受至少一剂研究药物剂量的所有随机患者。在0.1 mg / kg / day剂量组中，该人群的患者减少了一位，因此，所有分析中该组的n = 32。主要功效终点是分级分类评分，对于高剂量未达到统计学意义。使用缓解终点（定义为从基线到第20周和第24周，PN / IV液至少减少20％）进一步评估PN / IV量减少后，发现46％接受GATTEX 0.05 mg / kg /天治疗的患者与使用安慰剂的6％。两个剂量组中使用GATTEX的患者的PS需求量均降低了2.5 L /周，而安慰剂组在24周时降低了0.9 L /周。 GATTEX 0.05 mg / kg / day剂量组中的2名患者在第24周时断奶。

研究4（CL0600-005，NCT00172185）

研究4是研究3的盲目，不受控制的扩展，其中研究3中的65名患者接受了GATTEX的治疗，最多可继续治疗28周。在进入研究4的研究3中，在治疗1年后，对GATTEX的持续缓解率为75％。在0.05 mg / kg /天的GATTEX剂量组中，有68％（17/25）的患者PS降低了20％或更多。连续GATTEX治疗一年后，每周PN / IV量平均减少4.9 L /周（比基线减少52％）。在研究3中已经完全脱离PN / IV支持的患者在研究4之前一直不使用PS。在研究4中，研究3中的另一名患者从PS中脱离了。

小儿SBS的治疗

研究5（TED-C14-006，NCT02682381）

研究5是对59名1岁至17岁的SBS依赖PS的儿科患者进行的为期24周的多中心研究。患者选择是否接受GATTEX或护理标准（SOC）。随后，选择接受GATTEX治疗的患者以双盲方式随机分为0.025 mg / kg /天（n = 24）或0.05 mg / kg /天（n = 26），而9名患者入选SOC组。 GATTEX剂量组的随机性按年龄分层。

0.05 mg / kg的患者在基线时的平均年龄为6岁。导致SBS肠切除的最常见原因是胃痉挛（54％，14/26），肠中肠扭转（23％，6/26）和坏死性小肠结肠炎（12％，3/26）。 19％（5/26）的患者存在气孔，最常见的类型是空肠造口（80％，4/5）。剩余小肠的平均长度为47（±28）cm（范围：9至120 cm）。在剩余结肠的25例患者中，有22例结肠是连续的。在基线时，平均PS量为60（±29）mL / kg /天（范围：24至133 mL / kg /天）[8（±4）L /周（范围：3至19 L /周）]平均PS输注时间为7（±1）天/周（范围：5至7天/周）和11（±3）小时/天（范围：7至20小时/天）。

表3中描述的结果对应于每天一次皮下注射0.05 mg / kg的GATTEX推荐剂量。

表3研究5 –第24周*的疗效终点摘要–接受GATTEX 0.05 mg / kg /天治疗的患者（N = 26）

功效终点	结果
* 基于患者日记数据，ITT人群的结果
PS体积减少至少20％，n / N（％）	18/26（69％）
达到肠自主性，n / N（％）	3/26（12％）
PS输注减少≥1天/周，不适用（％）	10/26（38％）
PS量相对于基线（mL / kg /天），平均值（SD）和[平均值％（SD）]的变化	-23（18）毫升/千克/天[-42％（29％）]

研究6（SHP633-304，NCT02954458）

研究6是完成研究5的儿科患者的一项前瞻性，开放标签的长期延伸研究。在延伸研究中，如果停药后病情恶化或停止改善的患者，则每天皮下接受GATTEX 0.05 mg / kg的额外治疗事先进行GATTEX处理。在研究5中起初反应并参加研究6的15位患者中，有13位患者（87％）需要接受GATTEX的额外治疗。研究6的第一个24周治疗期结束时的疗效结果（平均治疗40周）与研究5的24周治疗结束时达到的结果相似。另一名患者接受0.05 mg /研究5中的kg最终在研究6中的随访过程中实现了肠自主性。

供应/存储和处理方式

注射用的GATTEX（泰度鲁肽）为5毫克的Teduglutide，为白色冻干粉，用于在无菌的单剂量玻璃小瓶中与0.5 mL无菌注射用水在单剂量预填充注射器中重构。要分配的产品是单瓶试剂盒或30瓶试剂盒。

单样品瓶套件已预先组装并可以使用：

GATTEX 5毫克一瓶试剂盒（NDC 68875-0103-1）：

• 一瓶5毫克teduglutide的单剂量（NDC 68875-0101-1）
• 一个装有0.5 mL无菌注射用水USP的一次性预填充注射器，用于重建，并带有一个单独的针头（22G×1½in）固定在注射器上
• 一个带针头的无菌一次性1毫升注射器（26G×5/8 in），用于定量
• 四支酒精棉签

一瓶试剂盒的储存和处理

分配之前：

• 存放在2°C至8°C（36°F至46°F）冷藏的5毫克强度的GATTEX单瓶试剂盒不要冻结。请勿在标签上的有效期之后使用。

在药剂师配药后：

• 在室温高达25°C（77°F）的温度下存储5 mg强度的GATTEX单瓶试剂盒。不要冻结。无需进行90天的“使用”约会。

GATTEX也在30小瓶纸箱待由分配药剂师通过转移含有30小瓶从药瓶的纸箱到辅助供应的纸箱托盘组装成30瓶试剂盒提供的：

GATTEX 5毫克纸盒药瓶（NDC 68875-0101-2）：

• 30个单剂量小瓶GATTEX 5 mg（NDC 68875-0101-1）
• 辅助用品纸箱：
  • 装有稀释剂（0.5 mL USP注射用无菌水）的三十个一次性预填充注射器
  • 三十个单独的针头（22G×1½英寸）固定在注射器上以进行重建
  • 30个带针头的无菌一次性1毫升注射器（26G×5/8 in）
  • 六十支酒精棉签

最终组装的30小瓶套件应包含以下物品：

GATTEX 5毫克强度30瓶试剂盒（NDC 68875-0102-1）：

• 30支5毫克Teduglutide的单剂量小瓶（NDC 68875-0101-1）
• 30个装有0.5 mL无菌注射用水USP的一次性预填充注射器，用于重建，带有30个单独的针头（22G×1½in），可连接到注射器上
• 三十个带针头（26G×5/8英寸）的无菌一次性1毫升注射器用于定量
• 六十支酒精棉签

30小瓶纸箱和30小瓶套件的存储和处理

分配之前：

• 存放在2°C至8°C（36°F至46°F）冷藏的5 mg小瓶GATTEX。不要冻结。请勿在标签上的有效期之后使用。
• 将辅助耗材纸箱存放在室温高达25°C（77°F）的地方。

在药剂师配药后：

• 在室温高达25°C（77°F）的温度下存储GATTEX 5 mg强度30瓶试剂盒。不要冻结。无需进行90天的“使用”约会。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（用药指南和使用说明）。

促进肿瘤生长

告知患者及其护理人员，在用GATTEX治疗期间，他们将需要进行临床检查和重复的结肠镜检查（或其他成像/诊断，例如粪便潜血测试），以监测息肉和/或胃肠道肿瘤的发展[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

肠梗阻

劝告患者及其护理人员，如果出现任何暗示肠道或口腔阻塞的症状，请立即与他们的医护人员联系[见警告和注意事项（5.2）] 。

胆胰疾病

告知患者及其护理人员，在GATTEX期间应定期进行实验室评估，以监测胆囊，胆道和胰腺疾病的发作或恶化，并在出现胆囊炎，胆管炎，胆石症或胰腺疾病[请参阅警告和注意事项（5.3）] 。

流体超载

建议患者及其护理人员在使用GATTEX时如果出现体液超负荷或充血性心力衰竭症状，请立即与他们的医护人员联系[请参阅警告和注意事项

注意：本文档包含有关teduglutide的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于商标名称Gattex。

对于消费者

适用于Teduglutide：皮下注射液

需要立即就医的副作用

除其需要的作用外，teduglutide（Gattex中包含的活性成分）可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用teduglutide时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 尿量减少
• 胃或肠中过量的空气或气体
• 快速的心跳
• 发热
• 饱胀或肿胀的感觉
• 荨麻疹，瘙痒，皮疹
• 嘶哑
• 刺激
• 关节疼痛，僵硬或肿胀
• 嘈杂，呼吸嘶哑
• 胃压力
• 皮肤发红
• 肚子痛
• 腹部或胃部肿胀
• 眼睑，脸，嘴唇，手或脚肿胀
• 胸闷
• 休息时呼吸困难
• 呼吸困难或吞咽
• 体重增加

不常见

• 消化不良
• 严重恶心或呕吐

发病率未知

• 模糊的视野
• 胸痛或不适
• 颈静脉扩张
• 极度疲劳或虚弱
• 无法说话
• 不规则的呼吸
• 心律不齐
• 意识丧失
• 无血压或脉搏
• 癫痫发作
• 严重或突然的头痛
• 言语不清
• 心脏停止
• 暂时失明
• 身体一侧手臂或腿无力，突然而严重

不需要立即就医的副作用

可能会出现teduglutide的某些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 身体酸痛或疼痛
• 食欲变化
• 发冷
• 咳嗽
• 耳部充血
• 头痛
• 失去声音
• 恶心
• 流鼻涕或鼻塞
• 打喷嚏
• 咽喉痛
• 睡眠困难
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐

对于医疗保健专业人员

适用于Teduglutide：皮下试剂盒

一般

最常见的副作用包括抗体形成，腹胀，腹痛和胃肠道造口并发症（造口患者）。 ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：腹胀（最高45％），腹痛（最高45％），胃肠道（GI）造口并发症（最高42％），恶心（最高26％），呕吐（高达14％）

常见（1％至10％）：结肠息肉，结肠狭窄，结肠直肠息肉，腹泻，肠胃气胀，肠梗阻，胰管狭窄，胰腺炎，小肠狭窄，上腹痛

罕见（0.1％至1％）：十二指肠息肉

未报告频率：腹壁血肿，急性胰腺炎，慢性胰腺炎，胃息肉，胰腺疾病，胰腺假性囊肿^[参考]

胃肠道造口并发症（造口肿胀和相关并发症）被认为是疗效的标志，而非不良事件。 ^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：呼吸道感染（最高28％），上呼吸道反应（最高21％），鼻咽炎（最高13％）

常见（1％至10％）：咳嗽，呼吸困难

未报告频率：喉炎，下呼吸道感染，咽炎，鼻炎，鼻窦炎，病毒性上呼吸道感染^[参考]

本地

非常常见（10％或更多）：注射部位反应（高达26％），注射部位血肿（高达11％）

常见（1％至10％）：注射部位红斑

未报告频率：注射部位变色，注射部位出血，注射部位疼痛，注射部位皮疹，注射部位肿胀^[参考]

免疫学的

非常常见（10％或更多）：抗体形成（高达54％）

常见（1％至10％）：与导管相关的感染，导管败血症，流行性感冒，类似流感的疾病^[参考]

神经系统

很常见（10％或更多）：头痛（高达16％）

罕见（0.1％至1％）：Syncope ^[参考]

泌尿生殖

很常见（10％或更多）：尿路感染（高达13％） ^[参考]

新陈代谢

很常见（10％或更多）：流体过载（高达12％）

普通（1％至10％）：食欲下降

未报告频率：流体不平衡，流体滞留^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：焦虑，失眠，睡眠障碍^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：充血性心力衰竭，周围性水肿

未报告的频率：水肿，潮红，全身性水肿，血肿，颈静脉扩张，术后血肿^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：急性胆囊炎，胆囊炎

未报告频率：胆道疾病，胆石症^[参考]

其他

常见（1％至10％）：疲劳，发热^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：皮肤出血

未报告频率：过敏性皮炎，血疱，药疹，红斑，瘙痒，黄斑疹，皮疹，脐带血肿^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：关节痛

未报告频率：失眠^[参考]

过敏症

常见（1％至10％）：过敏^[参考]

肿瘤的

未报告频率：加速肿瘤生长，转移性腺癌，肺癌（鳞状和非小细胞） ^[参考]

眼科

频率未报告：眼睑浮肿^[参考]

血液学

未报告频率：c反应蛋白增加^[参考]

参考文献

1. Cerner Multum，Inc.“澳大利亚产品信息”。 00

2. Cerner Multum，Inc.“英国产品特性摘要”。 00

3.“产品信息。Gattex（特杜鲁肽）。” NPS Pharmaceuticals，贝德明斯特，新泽西州。

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

肾功能不全的剂量调整

患有中度和重度肾功能不全且终末期肾脏疾病（估计肾小球滤过率（eGFR）低于60 mL / min / 1.73 m 2 ）的成人和儿童患者的推荐剂量为每天一次0.025 mg / kg [请参阅特定人群（8.6）] 。

监控评估安全

结肠镜检查时间表成人

后续结肠镜检查（或备用成像）被推荐1年GATTEX的的端部。如果未发现息肉，随后的结肠镜检查应至少每5年进行一次。如果发现息肉，建议遵循当前的息肉随访指南[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

结肠镜检查计划在儿童患者

执行后续粪便潜血每年在儿童和青少年的测试，而他们正在接受GATTEX。

结肠镜检查/乙状结肠镜检查被推荐用于所有儿童和青少年治疗1年后，每5年之后，在与GATTEX连续治疗，如果他们有新的或不明原因的消化道出血[见警告和注意事项（5.1）]。

实验室测试

建议每6个月进行实验室评估。如果发现任何具有临床意义的升高，则建议根据临床指示进行进一步的诊断检查（即，对胆道，肝脏或胰腺进行影像学检查） [见警告和注意事项（5.1），（5.3）] 。

中止治疗

用GATTEX中止治疗可能会导致液体和电解质不平衡。监测停止GATTEX治疗的患者的体液和电解质状况[请参阅警告和注意事项（5.4）] 。

准备说明

• 通过缓慢注入预填充注射器中提供的0.5 mL不含防腐剂的无菌注射用水，重构每个小瓶GATTEX。重构后获得10 mg / mL无菌溶液。
• 让装有GATTEX和水的小瓶静置约30秒，然后在手掌之间轻轻摇动小瓶约15秒。不要摇动小瓶。
• 让混合的内容物静置约2分钟。检查小瓶中是否有未溶解的粉末。如果观察到未溶解的粉末，请再次轻轻滚动小瓶，直到所有物质溶解。不要摇动小瓶。
• 重构的GATTEX是一种无菌，透明，无色至浅稻草色的溶液，应不含颗粒。如果有任何变色或微粒，请丢弃溶液。
• 可以从小瓶中取出最多0.38 mL的重组溶液（含3.8 mg的Teduglutide）进行定量。
• 如果产品在第二次尝试后仍未溶解，请勿使用。

复原溶液的储存

• 复原后3小时内用药。丢弃所有未使用的部分。
• 不要摇动或冷冻重新配制的溶液。
• 仅用于单次使用。

Gattex注射剂的适应症和用法

GATTEX®的适应症为成人和儿童患者1岁及以上短肠综合症（SBS）谁是依赖于肠外支持治疗。

Gattex注射剂量和给药

重要行政信息

GATTEX适用于成人自我管理或护理人员管理。儿科患者的自我给药未经测试。

不建议体重小于10 kg的小儿患者使用GATTEX 5 mg试剂盒。

在开始使用GATTEX治疗之前的6个月内：

• 成人：对整个结肠进行结肠镜检查，去除息肉[见警告和注意事项（5.1） ] 。
• 小儿患者：进行粪便潜血测试；如果粪便中有无法解释的血液，请进行结肠镜检查/乙状结肠镜检查[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 获得基线实验室评估（胆红素，碱性磷酸酶，脂肪酶和淀粉酶） [见警告和注意事项（5.3） ] 。

1岁及以上成人和儿童患者的推荐剂量和给药方法

GATTEX仅用于皮下注射。不适用于静脉内或肌肉内给药。

GATTEX的推荐剂量为每天一次，通过皮下注射给药，为0.05 mg / kg。

如果错过剂量，则应在当天尽快服用该剂量。不要在同一天服用2剂。

建议进行皮下注射部位的改变，其中可能包括大腿，手臂和腹部的象限。

肾功能不全的剂量调整

在成人和小儿患者的中度和重度肾损伤和终末期肾脏疾病的推荐剂量（估计的肾小球滤过率（eGFR）小于60毫升/分钟/1.73米2）为0.025毫克/ kg，每天一次[见使用在特定人群（8.6） ] 。

监控评估安全

成人结肠镜检查时间表

建议在GATTEX结束1年后进行结肠镜检查（或其他影像学检查）。如果未发现息肉，随后的结肠镜检查应至少每5年进行一次。如果发现息肉，建议遵守当前的息肉随访指南[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

儿科患者的结肠镜检查时间表

每年对接受GATTEX的儿童和青少年进行粪便潜血测试。

建议所有儿童和青少年在治疗1年后，之后每5年进行GATTEX连续治疗，以及是否有新的或无法解释的胃肠道出血，建议进行结肠镜检查/乙状结肠镜检查[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

实验室测试

建议每6个月进行实验室评估。如果发现任何具有临床意义的升高，建议根据临床指征（即胆道，肝脏或胰腺的影像学检查）进行进一步的诊断检查[见警告和注意事项（5.1） ， （5.3） ] 。

中止治疗

用GATTEX中止治疗可能会导致液体和电解质不平衡。监测停止GATTEX治疗的患者的体液和电解质状况[请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。

准备说明

• 通过缓慢注入预填充注射器中提供的0.5 mL不含防腐剂的无菌注射用水，重构每个小瓶GATTEX。重构后获得10 mg / mL无菌溶液。
• 让装有GATTEX和水的小瓶静置约30秒，然后在手掌之间轻轻摇动小瓶约15秒。不要摇动小瓶。
• 让混合的内容物静置约2分钟。检查小瓶中是否有未溶解的粉末。如果观察到未溶解的粉末，请再次轻轻滚动小瓶，直到所有物质溶解。不要摇动小瓶。
• 重构的GATTEX是一种无菌，透明，无色至浅稻草色的溶液，应不含颗粒。如果有任何变色或微粒，请丢弃溶液。
• 可以从小瓶中取出最多0.38 mL的重组溶液（含3.8 mg的Teduglutide）进行定量。
• 如果产品在第二次尝试后仍未溶解，请勿使用。

复原溶液的储存

• 复原后3小时内用药。丢弃所有未使用的部分。
• 不要摇动或冷冻重新配制的溶液。
• 仅用于单次使用。

剂型和优势

注射用：5 mg替度鲁肽白色冻干粉，可在装有0.5 mL无菌注射用水的单剂量药瓶中重构，并装入单剂量预装注射器中。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

促进肿瘤生长

根据动物的药理活性和发现，GATTEX有可能引起增生性改变，包括肿瘤形成[见临床药理学（12.1） ，非临床毒理学（13.1） ] 。对于恶性肿瘤风险较高的患者，只有在获益大于风险的情况下，才应考虑使用GATTEX的临床决策。在使用GATTEX时出现活动性胃肠道恶性肿瘤（胃肠道，肝胆，胰腺）的患者，请停止GATTEX治疗。对于使用GATTEX时发生活动性非胃肠道恶性肿瘤的患者，应基于获益风险考虑做出继续使用GATTEX的临床决策。

大肠息肉

在临床研究中发现了大肠息肉[见不良反应（6.1） ] 。对于成人，在开始用GATTEX治疗前的6个月内，对整个结肠进行结肠镜检查，并去除息肉。建议在GATTEX结束1年后进行结肠镜检查（或其他影像学检查）。每隔5年或更长时间进行一次结肠镜检查。如果发现息肉，建议遵循当前的息肉随访指南。如果诊断为结肠直肠癌，请停止GATTEX治疗。

在儿童和青少年中，在开始使用GATTEX治疗之前进行粪便潜血测试。如果粪便中有无法解释的血液，则需要进行结肠镜检查/乙状结肠镜检查。每年对接受GATTEX的儿童和青少年进行粪便潜血测试。建议所有儿童和青少年在治疗1年后，其后每5年进行GATTEX连续治疗，以及是否有新的或无法解释的胃肠道出血，建议进行结肠镜/乙状结肠镜检查[见剂量和用法（2.1） ] 。

小肠肿瘤

根据在大鼠和小鼠的致癌性研究中发现的肿瘤，临床上应监测患者的小肠肿瘤[参见非临床毒理学（13.1） ] 。如果发现良性肿瘤，应将其清除。如果是小肠癌，请停止GATTEX治疗。

肠梗阻

临床研究[见不良反应（6.1） ]和上市后已报道了肠梗阻。在发生肠或气道阻塞的患者中，在对患者进行临床治疗时，应暂时停用GATTEX。如果有临床表现，阻塞性表现消失后，可以重新启动GATTEX。

胆胰疾病

胆囊和胆道疾病

临床研究[见不良反应（6.1） ]和上市后已有胆囊炎，胆管炎和胆石症的报道。为了确定胆囊/胆道疾病的发作或恶化，应在开始使用GATTEX之前的6个月内（至少在使用GATTEX的过程中每6个月）进行实验室评估胆红素和碱性磷酸酶；或更频繁（如果需要）。如果发现临床上有意义的变化，建议进一步评估，包括对胆囊和/或胆道成像；并重新评估了继续进行GATTEX处理的需求。

胰腺疾病

临床研究中已报道了胰腺炎[见不良反应（6.1） ] 。为了识别胰腺疾病的发作或恶化，应在开始GATTEX之前的6个月内（至少在使用GATTEX的过程中每6个月）获得脂肪酶和淀粉酶的实验室评估；或更频繁（如果需要）。如果发现具有临床意义的变化，建议进行进一步评估，例如胰腺成像；并重新评估了继续进行GATTEX处理的需求。

流体不平衡和流体超载

流体超载

在临床研究中观察到体液超负荷和充血性心力衰竭，被认为与GATTEX相关的体液吸收增加有关[见不良反应（6.1） ] 。如果发生体液超负荷，请调整肠胃外支持并重新评估GATTEX治疗，尤其是对于有潜在心血管疾病的患者。如果使用GATTEX时出现严重的心脏恶化，请重新评估是否需要继续进行GATTEX治疗。

流体和电解质失衡

用GATTEX中止治疗也可能导致液体和电解质不平衡。监测停止使用GATTEX治疗的患者的体液和电解质状况[参见剂量和用法（2.5） ]。

伴随口服药物吸收的增加

在成人安慰剂对照研究中，对使用苯二氮卓类药物的患者的认知和注意障碍进行了分析。在GATTEX治疗的第一周内，每天接受一次吡扎西姆和0.05 mg / kg GATTEX联合治疗的患者精神状况显着恶化，发展为昏迷。该患者被送入ICU，且巴西epa的血药浓度> 300 mcg / L。停用GATTEX和帕拉西m，并在5天后解决昏迷。

监视接受需要滴定或具有较窄治疗指数的口服药物的患者的不良反应，原因是该药物潜在的吸收增加。伴随药物可能需要减少剂量[见药物相互作用（7.1） ] 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 促进肿瘤生长[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 肠梗阻[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 胆源性和胰腺疾病[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 流体不平衡和流体过载[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

大人

由于临床试验是在变化很大的条件下进行的，因此观察到的不良反应发生率无法与其他临床试验中的发生率直接比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

表1汇总了参加两项随机，安慰剂对照，24周，双盲临床研究（研究1和研究3）的136名成年SBS患者的不良反应发生率。表1中仅列出了表1总结了GATTEX组中至少5％且高于安慰剂组。

气孔患者亚组中的不良反应

在安慰剂对照研究（研究1和研究3）的53例造口患者中，接受GATTEX 0.05 mg / kg /天的患者中，胃肠道造口并发症的比例为42％（13/31）和14％ （3/22）对于接受安慰剂的患者。

1岁至17岁以下的儿科患者

在两项为期24周和12周的临床研究中，对41位1岁至17岁以下的小儿患者进行了0.05 mg / kg /天的GATTEX治疗[请参见特定人群的使用（8.4） ，临床研究（14.2） ] 。总体而言，GATTEX的安全性与成人相似。在平均暴露时间为41周的长期扩展研究中，未发现新的安全信号。

较少见的不良反应

特别关注的不良反应

恶性肿瘤

在成年人的SBS临床研究中，三名患者被诊断为恶性肿瘤，所有患者均为男性，在研究2中接受了GATTEX 0.05 mg / kg /天。一名患者在接受GATTEX之前有霍奇金氏病的腹部放射史以及先前在CT扫描中发现的肝脏病变，并在暴露于GATTEX 11个月后被诊断为起源不明的转移性腺癌。两名患者有广泛的吸烟史，分别在GATTEX暴露12个月和3个月后被诊断出患有肺癌（鳞状和非小细胞癌） [见警告和注意事项（5.1） ] 。

肠息肉

在成人临床研究中，开始研究治疗后，有14名SBS患者被诊断为胃肠道息肉。在SBS安慰剂对照研究中，安慰剂患者的1/59（2％）和GATTEX 0.05 mg / kg / day的患者的1/109（1％）被诊断为肠息肉（3个月后有炎症性口腔和增生乙状结肠）和5个月）。其余12例息肉病例发生在扩展研究中– 2例大肠绒毛腺瘤（分别在0.1和0.05 mg / kg /天的GATTEX剂量组中分别在6和7个月发病）2增生性息肉（GATTEX 0.1 mg / kg / day剂量组为6个月，GATTEX 0.05 mg / kg / day剂量组为24个月），4个结直肠肾小管腺瘤（GATTEX 0.05 mg / kg / day于24至29个月之间发作）剂量组），1例锯齿状腺瘤（在GATTEX 0.05 mg / kg /天的剂量组中于24个月发作），未进行1例大肠息肉活检（在GATTEX 0.05 mg / kg /天的剂量组中于24个月发作），1例直肠炎息肉（在GATTEX 0.05 mg / kg / day剂量组中为10个月发作，和1个小十二指肠息肉（在GATTEX 0.05 mg / kg / day剂量组中为3个月发作） [见警告和注意事项（5.1） ] 。

在儿科临床研究（长达69周的暴露）中，有1例盲肠息肉未进行活检且在重复结肠镜检查中未见。

胃肠道阻塞

总体而言，在成人临床研究中，有12名SBS患者经历了一次或多次肠梗阻/狭窄发作：SBS安慰剂对照研究中有6次发作，而扩展研究中有6次发作。安慰剂对照研究中的6名患者全部采用GATTEX：GATTEX 0.05 mg / kg /天为3/77（4％），GATTEX 0.1 mg / kg /天为3/32（9％）（推荐剂量的两倍） ）。安慰剂组未发生肠梗阻病例。发病时间从1天到6个月不等。在成人扩展研究中，又有6名患者（均以0.05 mg / kg /天的GATTEX剂量）被诊断为肠梗阻/狭窄，发作时间从6天到19个月不等。安慰剂对照研究的6例患者中有2例在扩展研究中复发了梗阻。在这些扩展研究中，所有8例肠梗阻/狭窄发作患者中，有2例需要内镜下扩张，而1例需要手术干预[见警告和注意事项（5.2） ] 。

在儿科临床研究（长达69周的暴露）中，有1种严重的阻塞性不良反应。暂时停用Teduglutide，在没有其他干预的情况下解除梗阻，并且重新开始使用Teduglutide后无复发。

胆囊，胆胰疾病

对于成人安慰剂对照研究中的胆囊和胆道疾病，有3例SBS患者被诊断为胆囊炎，所有患者均具有胆囊疾病的既往病史，并且分别属于GATTEX 0.05 mg / kg / day剂量组。安慰剂组未报告任何病例。这3例病例中有1例胆囊穿孔，第二天进行了胆囊切除术。其余2例在以后进行了选择性胆囊切除术。在成人扩展研究中，有4名患者发生了急性胆囊炎。新发胆石症3例； 1例患者因胆道支架阻塞继发胆汁淤积。对于成人安慰剂对照研究中的胰腺疾病，有1例患者（GATTEX 0.05 mg / kg /天剂量组）在GATTEX治疗4个月后被诊断为胰腺假性囊肿。在成人扩展研究中，有1名患者被诊断出患有慢性胰腺炎。 1例被诊断为急性胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

流体超载

在成人安慰剂对照研究中，有2/59（3％）的安慰剂患者和8/77（10％）的GATTEX患者报告了周围水肿。据报道，GATTEX组有1/77（1％）患者出现液体超负荷；在安慰剂组中未见液体超负荷的情况。 GATTEX组有2例充血性心力衰竭（CHF，3％），其中1例报告为严重不良事件，另一例为非严重事件。严重病例起病时间为6个月，可能与先前未确诊的甲状腺功能减退和/或心脏功能障碍有关[见警告和注意事项（5.4） ] 。

其他较不常见的不良反应

不到5％的接受GATTEX治疗的患者报告：

胃肠道疾病：结肠狭窄，胰管狭窄，小肠狭窄

呼吸，胸和纵隔疾病：呼吸困难

免疫原性

与所有肽一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，在以下描述的研究中将抗教育药物特度鲁肽与其他研究或其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

大人

根据两项针对成年人SBS的研究（一项为期6个月的随机安慰剂对照研究，随后为24个月的开放标签研究）的综合数据，皮下注射0.05 mg的患者出现了抗特德鲁肽抗体/ kg GATTEX在第3个月每天一次为3％（2/60），在第6个月每天为17％（13/77），在第12个月是24％（16/67），在第24个月是33％（11/33），在第30个月时占48％（14/29）。在经过测试的6名患者中，有5名患者（83％）中有5名患者（83％）的抗特德鲁肽抗体与天然胰高血糖素样肽（GLP-2）有交叉反应交叉反应。在同一两项研究中，总共测试了36名患者的中和抗体：在扩展研究的第24个月，一名患者出现了临界阳性中和抗体反应。抗体的形成与临床相关的安全性研究结果，GATTEX的功效降低或药代动力学改变无关。

1岁至17岁以下的儿科患者

在每天皮下注射0.05 mg / kg GATTEX并持续24周的小儿患者中，第6个月抗特德鲁肽抗体的形成率为19％（5/26），与成年患者的抗体形成率相似（17％）。在第6个月对teduglutide产生抗体的5例儿科患者中，有2例具有中和抗体。但是，随着治疗时间的延长，与成人（24％）相比，患儿（占54％（14/26））的第12个月抗特德鲁肽的形成率更高。在第12个月对teduglutide产生抗体的14名儿科患者中，有1名患者具有中和抗体。

在少数产生抗特德鲁肽抗体的儿科患者中，未观察到与不良事件或疗效缺乏相关的情况。

药物相互作用

口服药物吸收的潜力

基于GATTEX的药效学作用，可能会增加伴随口服药物的吸收。在成人临床研究中，已观察到服用GATTEX和苯并二氮杂patients的患者的精神状态发生了变化[见警告和注意事项（5.5） ] 。

在GATTEX上，监测需要滴定的口服药物或治疗指数狭窄的患者，以了解与伴随药物相关的不良反应。伴随药物可能需要减少剂量。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用GATTEX的病例报告中的可用数据尚未发现与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴后果的风险。患有短肠综合征的孕妇处于营养不良的风险中，这与不良的母婴结局有关（请参阅临床注意事项） 。在动物生殖研究中，在器官形成过程中，对妊娠大鼠和家兔皮下给予teduglutide的暴露量高达推荐剂量下临床暴露量的686倍（基于AUC），未观察到对胚胎-胎儿发育的影响（参见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

患有短肠综合征的孕妇有营养不良的风险。孕妇的严重营养不良与早产，低出生体重，子宫内生长受限，先天性畸形和围产期死亡率有关。

数据

动物资料

曾在妊娠大鼠中以高达50 mg / kg / day的皮下剂量teduglutide进行生殖研究（在建议的每日人类剂量为0.05 mg / kg时，为临床暴露量（AUC）的686倍），在妊娠兔子中以皮下剂量进行了生殖研究在器官发生期间高达50 mg / kg /天（约为建议的每日人类剂量0.05 mg / kg的临床暴露（AUC）的657倍）。这些研究没有发现任何因度妥鲁肽导致生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。在大鼠的产前和产后发育研究中（妊娠第7天至泌乳第20天），在高达50 mg / kg /天的剂量下，替度鲁肽未显示出对产前和产后发育的任何重大不利影响（约为推荐剂量的162倍）根据人体表面积计算，人的每日剂量为0.05 mg / kg）。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中GATTEX的存在，GATTEX对母乳喂养婴儿的影响或GATTEX对乳汁生产的影响的信息。哺乳期大鼠的乳汁中存在Teduglutide（参见数据）。预计替多鲁肽对母乳喂养婴儿的全身暴露较低。但是，由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，包括致瘤性[请参见非临床毒理学（13.1） ] ，因此建议患者在使用GATTEX治疗期间不建议母乳喂养。

数据

在大鼠的乳汁排泄研究中，在产后第12天给哺乳的雌性大鼠皮下注射25 mg / kg的Teduglutide的皮下剂量（是人体每日建议的0.05 mg / kg的人体剂量的81倍）。给药后1.5小时和4小时，牛奶中的Teduglutide的最大浓度分别相当于血浆浓度的0.9％和2.9％。

儿科用

小于1岁的小儿患者的安全性和有效性尚未确定。

已经在1岁至17岁以下的小儿患者中建立了GATTEX的安全性和有效性，这些患者依靠肠胃外支持治疗SBS。在成人中进行充分且严格对照的研究证据，为在该人群中使用GATTEX提供了证据，并为1岁至17岁以下的小儿患者提供了额外的功效，安全性，药代动力学和药效动力学数据[请参阅剂量和用法（2） ，不良反应（6.1） ，临床药理学（12.3） ，临床研究（14.2） ] 。这些数据来自两项为期24周（研究5）和12周（NCT01952080）的研究，其中41例儿科患者接受了GATTEX的治疗，分为以下几组：1例婴儿（1岁至2岁以下），37例儿童（2岁至12岁以下）和3名青少年（12岁至17岁以下）。

在这2项研究和相应的扩展研究（研究6和NCT02949362）中，对29名儿科患者进行了前瞻性的长达94周的GATTEX给药[见临床研究（14.2） ] 。小儿患者的不良反应与成人相似[见不良反应（6.1） ] 。

幼兽毒性数据

在一项青少年毒性研究中，每天对皮下注射1、5和25 mg / kg /天的幼小猪每天两次给予teduglutide（儿童临床暴露[AUC]为0.05 mg的27倍，56倍和382倍） / kg），从出生后第7天开始，持续90天。

在成年小型猪中，皮下特德鲁肽可引起肠道营养作用，胆囊粘膜增生，胆管粘膜增生和注射部位反应，类似于在成年动物中观察到的情况。

老人用

在临床研究中以推荐剂量0.05 mg / kg / day用GATTEX治疗的134例SBS患者中，有19例年龄在65岁或以上，而5例年龄在75岁或以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或疗效的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但不能排除某些老年患者更高的敏感性[见临床药理学（ 12.3） ] 。

肾功能不全

在患有中度至重度肾功能不全或终末期肾病（ESRD）（肌酐清除率<60 mL / min）的成年受试者中，对teduglutide的暴露随肾功能不全的程度而增加[见临床药理学（12.3） ] 。在eGFR小于60 mL / min / 1.73 m 2的小儿和成年患者中，将GATTEX剂量减少一半[见剂量和用法（2.3） ] 。

肝功能不全

对于严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者，尚未研究GATTEX。对于轻度和中度肝功能不全（Child-Pugh A级和B级）的患者，不建议调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

过量

临床开发期间研究的GATTEX的最大剂量为80毫克/天，共8天。没有发现意外的全身不良反应。如果服药过量，应由医疗专业人员对患者进行仔细监控。

Gattex注射说明

注射用GATTEX（特杜鲁肽）中的活性成分是teduglutide，它是一种33氨基酸的胰高血糖素样肽2（GLP-2）类似物，其使用通过重组DNA技术修饰的大肠杆菌菌株生产。替度鲁肽的化学成分为L-组氨酸-L-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-甘氨酰-L-丝氨酰-L-苯丙氨酰-L-丝氨酰-L-天冬氨酰-L-谷氨酰基-L-蛋氨酸-L-天冬酰胺基L-苏氨酸-L-异亮氨酰-L-亮氨酰-L-天冬氨酰-L-天冬酰胺基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-精氨酰基-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-异亮氨酰-L天冬酰胺基-L-色氨酸-L-亮氨酰-L-异亮氨酸-L-谷氨酰胺基-L-苏氨酰基-L-赖氨酰-L-异亮氨酰-L-苏氨酸-L-天冬氨酸结构式为：

图1：替度鲁肽的结构式

Teduglutide的分子量为3752道尔顿。 Teduglutide药物为透明，无色至浅草色液体。

每个小剂量的GATTEX小瓶都含有5 mg的Teduglutide，为白色冻干粉，可通过皮下注射进行重组和给药。除了活性药物成分（特杜鲁肽）外，每个小瓶的GATTEX还含有3.434 mg磷酸氢二钠七水合物，3.88 mg L-组氨酸，15 mg甘露醇和0.644 mg磷酸二氢钠一水合物作为赋形剂。没有防腐剂存在。

在给药时，将冻干的粉末用0.5 mL无菌注射用水重构，该注射用水装在单剂量预装注射器中。重构后获得10 mg / mL无菌溶液。重构后，可抽取多达0.38 mL的含有3.8 mg的Teduglutide的重构溶液用于皮下注射。

Gattex注射液-临床药理学

作用机理

Teduglutide是天然存在的人胰高血糖素样肽2（GLP-2）的类似物，GLP-2是由远端肠L细胞分泌的肽。已知GLP-2可增加肠道和门脉血流量并抑制胃酸分泌。特度鲁肽与位于肠内分泌细胞，上皮下肌成纤维细胞和粘膜下层和肌间神经丛的肠神经元肠亚群中的胰高血糖素样肽2受体结合。这些受体的激活导致多种介质的局部释放，包括胰岛素样生长因子（IGF）-1，一氧化氮和角质形成细胞生长因子（KGF）。

药效学

肠液吸收

在17位成年的短肠综合症受试者（每剂量组N = 2-3）中研究了GATTEX改善肠道吸收的能力，其每日剂量为0.03、0.1、0.15 mg / kg（建议剂量的0.6至3倍）剂量）在21天的开放标签，多中心，剂量范围研究中进行。除每天一次0.03 mg / kg的剂量外，研究的所有皮下（腹部）剂量均导致胃肠道液（湿重）吸收增加约750至1000 mL /天，并增加了肠粘膜的绒毛高度和隐窝深度。

心脏电生理学

在建议剂量的5倍剂量下，GATTEX不会将QT间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

吸收性

在健康受试者中，皮下给药的GATTEX具有88％的绝对生物利用度，并在给药后3至5小时达到最大血浆血浆Teduglutide浓度。在SBS受试者中，皮下注射0.05 mg / kg剂量后，中度Teduglutide峰值浓度（C max ）为36 ng / mL，稳态下曲线下面积（AUC tau ）为0.15 µg∙hr / mL。重复皮下给药后未观察到替度鲁肽的积累。

替度鲁肽的C max和AUC在0.05至0.4 mg / kg的剂量范围内成比例（最高为GATTEX建议剂量的8倍）。

分配

在健康受试者中，替度鲁肽的分布体积（103 mL / kg）与血液体积相似。

消除

代谢

尚未在人类中研究替度鲁肽的代谢途径。然而，预计特度鲁肽将通过分解代谢途径降解为小肽和氨基酸，类似于内源性GLP-2的分解代谢。

排泄

在健康受试者中，替度鲁肽的血浆清除率约为123 mL / hr / kg，这与GFR相似，表明替度鲁肽主要由肾脏清除。 Teduglutide在健康受试者中的平均终末半衰期（t 1/2 ）约为2小时，在SBS患者中为1.3小时。

在特定人群中使用

老年患者

65岁以下的健康受试者与65岁以上的健康受试者之间没有观察到差异。 75岁及以上的学科经验有限。

小儿患者

皮下给药后，人口药代动力学模型证明了不同年龄段的替度鲁肽的稳态Cmax相似（见表2 ）。但是，与成人相比，在1至17岁的儿科患者中，AUC较低，并且随着年龄的增长而增加。

男性和女性患者

没有观察到临床相关的性别差异。

肾功能不全的患者

在患有中度至重度肾功能不全或终末期肾脏疾病（ESRD）（肌酐清除率<60 mL / min）的成年受试者中，单次皮下注射剂量的Teduglutide的C max和AUC 0-inf随肾功能不全的程度而增加。 10毫克GATTEX。与健康受试者相比，中度，重度肾功能不全和ESRD受试者的Teduglutide暴露分别增加了1.6、1.4和2.1（C max ）和1.5、1.7和2.6（AUC 0-inf ）因子[请参阅剂量和行政管理（2.3） ，用于特定人群（8.6） ] 。

肝功能不全患者

Subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) had an approximately 10 to 15% lower teduglutide C max and AUC compared to healthy matched control subjects after a single subcutaneous dose of 20 mg GATTEX. This reduction in teduglutide exposure is not thought to be clinically meaningful. GATTEX was not studied in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C).

药物相互作用研究

Clinical interaction studies were not performed. No inhibition or induction of the cytochrome P450 enzyme system has been observed based on in vitro studies although the relevance of in vitro studies to an in vivo setting is unknown.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenic potential of GATTEX was assessed in 2-year subcutaneous carcinogenicity studies in rats and mice. In a 2-year carcinogenicity study in Wistar Han rats at subcutaneous doses of 3, 10, and 35 mg/kg/day (about 15, 41, and 199 times the exposures [AUC] achieved at the recommended daily human dose of 0.05 mg/kg, respectively), teduglutide caused statistically significant increases in the incidences of adenomas in the bile duct and jejunum of male rats. In a 2-year carcinogenicity study in Crl:CD1(ICR) mice at subcutaneous doses of 1, 3.5, and 12.5 mg/kg/day (about 32, 66, and 244 times the exposures [AUC] achieved at the recommended daily human dose of 0.05 mg/kg, respectively), teduglutide caused a significant increase in papillary adenomas in the gall bladder; it also caused adenocarcinomas in the jejunum in male mice at the high dose of 12.5 mg/kg/day.

Teduglutide was negative in the Ames test, chromosomal aberration test in Chinese hamster ovary cells, and in vivo mouse micronucleus assay.

Teduglutide at subcutaneous doses up to 50 mg/kg/day (about 162 times the recommended daily human dose of 0.05 mg/kg based on body surface area) was found to have no adverse effect on fertility and reproductive performance of male and female rats.

临床研究

Treatment of SBS in Adults

Study 1 (Placebo-controlled) and Study 2 (Open-label Extension of Study 1)

Study 1 (CL0600-020, NCT00798967)

The efficacy, safety, and tolerability of GATTEX was evaluated in a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multi-national, multi-center clinical study (Study 1) in adults with SBS who were dependent on parenteral nutrition/intravenous (PN/IV) support for at least 12 months and required PN at least 3 times per week. For 8 weeks (or less) prior to randomization, investigators optimized the PN/IV volume of all patients. Optimization was followed by a 4-week to 8-week period of fluid stabilization. Patients then were randomized (1:1) to placebo (n=43) or GATTEX 0.05 mg/kg/day (n=43). Study treatment was administered subcutaneously once daily for 24 weeks. PN/IV volume adjustments (up to 30% decrease) and clinical assessments were made at 2, 4, 8, 12, 20, and 24 weeks.

The primary efficacy endpoint was based on a clinical response, defined as a patient achieving at least 20% reduction in weekly PN/IV volume from Baseline (immediately before randomization) to both Weeks 20 and 24.

The mean age of patients was 50 years. Mean duration of PN/IV dependency prior to enrollment was 6 years (range 1 to 26 years). The most common reasons for intestinal resection leading to SBS were vascular disease (34%, 29/85), Crohn's Disease (21%, 18/85), and "other" (21%, 18/85). Stoma was present in 45% (38/85) of patients, and the most common type was jejunostomy/ileostomy (82%, 31/38). The mean length of remaining small intestine was 77.3±64.4 cm (range: 5 to 343 cm). The colon was not in continuity in 44% (37/85) patients. At baseline, the mean (± SD) prescribed days per week for PN/IV infusion was 5.73 (±1.59) days.

The percentages of treatment group responders were compared in the intent-to-treat population of this study which was defined as all randomized patients. Sixty-three percent (27/43) of GATTEX-treated patients versus 30% (13/43) of placebo-treated patients were considered responders (p=0.002).

At Week 24, the mean reduction in weekly PN/IV volume was 4.4 Liters for GATTEX-treated patients (from pre-treatment baseline of 12.9 Liters) versus 2.3 Liters for placebo-treated patients (from pre-treatment baseline of 13.2 Liters/week) (p<0.001).

Twenty-one patients on GATTEX (54%) versus 9 on placebo (23%) achieved at least a one-day reduction in PN/IV support.

The mean changes from Baseline in PN/IV volume by visit are shown in Figure 2.

Figure 2: Change (±95% CI) in PN/IV volume (L/week)

Study 2 (CL0600-021, NCT00930644)

Study 2 was a 2-year open-label extension of Study 1 in which 88 patients received GATTEX 0.05 mg/kg/day. Ninety-seven percent (76/78) of patients who completed Study 1 elected to enroll in Study 2 (37 received GATTEX; 39 received Placebo). An additional 12 patients entered Study 2, who had been optimized and stabilized but not randomized in Study 1 because of closed enrollment.

30 months exposure

Thirty GATTEX patients completed a total duration of 30 months (Study 1 followed by Study 2 treatment). Of these, 28 patients (93%) achieved a 20% or greater reduction of parenteral support (PS). Of responders in Study 1 who had completed 2 additional years of continuous treatment with GATTEX, 96% (21/22) sustained their response to GATTEX. The mean reduction in PN/IV (n=30) was 7.55 L/week (a 66% reduction from baseline). Ten patients were weaned off their PN/IV support while on GATTEX treatment for 30 months. Patients were maintained on GATTEX even if no longer requiring PN/IV support. These 10 patients had required PN/IV support for 1.2 to 15.5 years, and prior to GATTEX had required between 3.5 L/week and 13.4 L/week of PN/IV support. At the end of study, 21 (70%), 18 (60%) and 18 (60%) of the 30 completers achieved a reduction of 1, 2, or 3 days per week in PN/IV support, respectively.

24 months exposure

Of the 39 placebo-treated patients from Study 1 entering Study 2, 29 completed 24 months of treatment with GATTEX. The mean reduction in PN/IV was 3.11 L/week (an additional 28.3% reduction) from the start of Study 2. Sixteen (55%) of the 29 completers achieved a 20% or greater reduction of PS. At the end of the study, 14 (48%), 7 (24%) and 5 (17%) achieved a reduction of 1, 2, or 3 days per week in PN/IV support, respectively. Two patients were weaned off their PN/IV support while on GATTEX. Of the 12 patients entering Study 2 directly, 6 completed 24 months of treatment with GATTEX. Similar effects were seen. One of the six patients was weaned off their PN/IV support while on GATTEX.

Study 3 (Placebo-controlled) and Study 4 (Blinded Uncontrolled Extension of Study 3)

Study 3 (CL0600-004, NCT00081458)

Study 3 was a randomized, double-blind, placebo-controlled, three parallel-group, multinational study in adults with SBS who were dependent on parenteral nutrition/intravenous (PN/IV) support for at least 12 months and required PN at least 3 times per week. After a period of optimization and stabilization similar to Study 1, patients were randomized to receive 24 weeks of one of the following treatment regimens: GATTEX 0.05 mg/kg/day (n=35), GATTEX 0.1 mg/kg/day (twice the recommended dose) (n=33), or placebo (n=16). GATTEX 0.1 mg/kg/day is not a recommended dosage [see Dosage and Administration (2.2) ] . The treatment groups were compared using the intent-to-treat population of this study which was defined as all randomized patients who were administered at least one dose of study drug. This population contained one less patient in the 0.1 mg/kg/day dose group hence n=32 in this group for all analyses. The primary efficacy endpoint was a graded categorical score that did not achieve statistical significance for the high dose. Further evaluation of PN/IV volume reduction using the endpoint of response (defined as at least 20% reduction in PN/IV fluid from Baseline to Weeks 20 and 24) showed that 46% of patients on GATTEX 0.05 mg/kg/day responded versus 6% on placebo. Patients on GATTEX in both dose groups experienced a 2.5 L/week reduction in PS requirements versus 0.9 L/week for placebo at 24 weeks. Two patients in the GATTEX 0.05 mg/kg/day dose group were weaned off PS by Week 24.

Study 4 (CL0600-005, NCT00172185)

Study 4 was a blinded, uncontrolled extension of Study 3, in which 65 patients from Study 3 received GATTEX for up to an additional 28 weeks of treatment. Of responders in Study 3 who entered Study 4, 75% sustained response on GATTEX after one year of treatment. In the GATTEX 0.05 mg/kg/day dose group, a 20% or greater reduction of PS was achieved in 68% (17/25) of patients. The mean reduction of weekly PN/IV volume was 4.9 L/week (52% reduction from baseline) after one year of continuous GATTEX treatment. The patients who had been completely weaned off PN/IV support in Study 3 remained off PS through Study 4. During Study 4, an additional patient from Study 3 was weaned off PS.

Treatment of SBS in Pediatric Patients

Study 5 (TED-C14-006, NCT02682381)

Study 5 was a 24-week, multicenter study conducted in 59 pediatric patients aged 1 year through 17 years with SBS who were dependent on PS. Patients chose whether to receive GATTEX or standard of care (SOC). Patients who chose to receive GATTEX treatment were subsequently randomized in a double-blind manner to 0.025 mg/kg/day (n=24) or 0.05 mg/kg/day (n=26), while 9 patients enrolled in the SOC arm. Randomization to the GATTEX dose groups was stratified by age.

Patients treated with 0.05 mg/kg had a mean age of 6 years at baseline. The most common reasons for intestinal resection leading to SBS were gastroschisis (54%, 14/26), midgut volvulus (23%, 6/26), and necrotizing enterocolitis (12%, 3/26). Stoma was present in 19% (5/26) of patients, and the most common type was jejunostomy (80%, 4/5). The mean length of remaining small intestine was 47 (±28) cm (range: 9 to 120 cm). In the 25 patients who had remaining colon, the colon was in continuity in 22 patients. At baseline, the mean PS volume was 60 (±29) mL/kg/day (range: 24 to 133 mL/kg/day) [8 (±4) L/week (range: 3 to 19 L/week)] and mean PS infusion time was 7 (±1) days/week (range: 5 to 7 days/week) and 11 (±3) hours/day (range: 7 to 20 hours/day).

Results described in Table 3 correspond to the recommended GATTEX dosage of 0.05 mg/kg subcutaneously once daily.

Study 6 (SHP633-304, NCT02954458)

Study 6 was a prospective, open-label, long-term extension study of pediatric patients who completed Study 5. In the extension study, patients received additional treatment with GATTEX 0.05 mg/kg subcutaneously once daily if they deteriorated or stopped improving after discontinuation of prior GATTEX treatment. Of the 15 patients who initially responded in Study 5 and enrolled in Study 6, 13 patients (87%) required additional treatment with GATTEX. Efficacy results at the end of the first 24-week treatment period in Study 6 (total treatment for a mean of 40 weeks) were similar to those achieved at the end of 24 weeks treatment in Study 5. One additional patient treated with 0.05 mg/kg in Study 5 eventually achieved enteral autonomy during follow-up in Study 6.

供应/存储和处理方式

GATTEX (teduglutide) for injection is supplied as 5 mg of teduglutide as a white, lyophilized powder for reconstitution in a sterile, single-dose glass vial with 0.5 mL Sterile Water for Injection in a single-dose prefilled syringe. The product to be dispensed is either a one-vial kit or a 30-vial kit.

One-vial kits are pre-assembled and ready to be used:

GATTEX 5 mg One-vial Kit (NDC 68875-0103-1):

• One single-dose vial of 5 mg teduglutide (NDC 68875-0101-1)
• One disposable prefilled syringe containing 0.5 mL Sterile Water for Injection USP for reconstitution, with a separate needle (22G × 1½ in) to attach to the syringe
• One sterile disposable 1-mL syringe with needle (26G × 5/8 in) for dosing
• Four alcohol swabs

Storage and Handling of One-Vial Kit

Prior to Dispensing:

• Store GATTEX 5 mg Strength one-vial kits refrigerated at 2°C to 8°C (36°F to 46°F).不要冻结。 Do not use beyond the expiration date on the label.

After Dispensing by the Pharmacist:

• Store GATTEX 5 mg Strength one-vial kits at room temperature up to 25°C (77°F).不要冻结。 Dispense with a 90-day "use by" dating.

GATTEX is also supplied in 30-vial cartons to be assembled by the dispensing pharmacist into a 30-vial kit by transferring the trays containing 30 vials from a Carton of Drug Vials into a Carton of Ancillary Supplies :

GATTEX 5 mg Carton of Drug Vials (NDC 68875-0101-2):

• Thirty single-dose vials of GATTEX 5 mg (NDC 68875-0101-1)
• Carton of Ancillary Supplies :
  • Thirty disposable prefilled syringes containing diluent (0.5 mL Sterile Water for Injection USP) for reconstitution
  • Thirty separate needles (22G × 1½ in) to attach to the syringes for reconstitution
  • Thirty sterile disposable 1-mL syringes with needle (26G × 5/8 in)
  • Sixty alcohol swabs

The final assembled 30-Vial Kit should contain the items:

GATTEX 5 mg Strength 30-Vial Kit (NDC 68875-0102-1):

• Thirty single-dose vials of 5 mg teduglutide (NDC 68875-0101-1)
• Thirty disposable prefilled syringes containing 0.5 mL Sterile Water for Injection USP for reconstitution, with 30 separate needles (22G × 1½ in) to attach to the syringes
• Thirty sterile disposable 1-mL syringes with needle (26G × 5/8 in) for dosing
• Sixty alcohol swabs

Storage and Handling of 30-Vial Cartons and 30-Vial Kits

Prior to Dispensing: