Kedrab的适应症和用法

Kedrab是一种人类狂犬病免疫球蛋白（HRIG），在与狂犬病或可能患有狂犬病的动物接触后立即给予，可用于被动，短暂的狂犬病暴露后预防（PEP）。 Kedrab应与一整个疗程的狂犬病疫苗同时使用。

• 疫苗治疗开始后，请勿再服用（重复）Kedrab剂量，因为这可能会干扰对狂犬病疫苗的免疫反应。
• 具有完全暴露前或暴露后疫苗接种史且已确认狂犬病抗体滴度足够的患者，请勿使用Kedrab。 1个

Kedrab剂量和给药

• 用于伤口浸润和肌内使用。不要静脉内给药。

在吉打拉（Kedrab）管理之前对伤口进行局部治疗

世界卫生组织（WHO）和美国公共卫生服务免疫实践咨询委员会（ACIP）概述了在接触怀疑患有狂犬病动物后进行被动和主动免疫的建议。 1,2,3用肥皂和水立即彻底清洁所有咬伤伤口和划痕是预防接触后（PEP）的重要组成部分。应使用杀病毒剂（例如聚维酮碘溶液）冲洗伤口。

如果有医学指征，则应预防破伤风和控制细菌感染的措施。

剂量

暴露后预防包括单剂Kedrab和一整个疗程的狂犬病疫苗。推荐的Kedrab剂量为20 IU / kg体重，在首次接种疫苗时给予。暴露后应尽快给予Kedrab和首剂狂犬疫苗，因为延误可能会致命。但是，如果出现延误，则应在第一剂疫苗接种后最多7天（包括7天）的任何时间施用Kedrab。狂犬病疫苗应按照制造商的说明进行接种。

不应给予超过建议剂量的Kedrab，因为Kedrab在疫苗接种后会部分抑制活性抗体的产生。出于同样的原因，即使抗体对疫苗的反应被延迟，也不应给予其他剂量的Kedrab。

行政

• 当叮咬部位已知并且在叮咬部位渗透是可行的时：

  --

  尽可能多地将剂量渗透到任何可检测到的咬伤伤口中和周围。肌内注射任何剩余的体积到上臂三角肌区域，或者在小孩中注射到大腿的前外侧。在远离狂犬病疫苗场所的地方管理剩余的Kedrab。

• 避免在吸收率不可预测的臀区域进行给药（除非暴露部位位于臀区域）：
• 当叮咬部位未知或不确定（无法检测）或叮咬部位（例如嘴唇，手指，膝盖）难以渗透时，请在远离狂犬病疫苗接种部位的位置通过肌内途径施用完整的Kedrab剂量。
• 如果需要较大的肌内体积（儿童> 2 mL或成人> 5 mL），请在不同部位分剂量服用总体积。
• 如果禁忌肌肉注射（例如，患有无法纠正的出血性疾病的患者），请皮下注射Kedrab。但是，请注意，尚无临床疗效数据可支持通过皮下途径施用Kedrab。
• 请勿与狂犬病疫苗混合或与狂犬病疫苗在同一注射器中使用。
• 不要与狂犬病疫苗在相同的解剖部位使用。

给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色。如果存在以上任何一种情况，请勿使用Kedrab；丢弃小瓶。

狂犬病暴发后预防的更多信息

如果对预防狂犬病有疑问，请咨询当地或州的公共卫生官员。

剂型和优势

Kedrab装在一次性小瓶中，其中包含2 mL或10 mL即用型溶液，标称效力为150 IU / mL。

2毫升的样品瓶总共包含300 IU，而10毫升的样品瓶总共包含1500 IU。最终产品使用已根据WHO国际标准校准的人类狂犬病免疫球蛋白参考标准进行测定。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

以前的狂犬病疫苗接种

• 能够证明先前完全的狂犬病暴露前预防措施或完全的暴露后预防措施的患者，仅可在没有Kedrab的情况下接受加强狂犬病疫苗，因为Kedrab可能会干扰对疫苗的记忆消除反应（ACIP） 1 。

过敏性休克

• 由于严重过敏或超敏反应（包括过敏性休克）的风险，不应将Kedrab注射入血管。即使在耐受先前使用人免疫球蛋白治疗的患者中，Kedrab也会引起与过敏反应相关的血压下降。
• 如果出现过敏或过敏性反应，请立即停止Kedrab注射。万一发生电击，请执行标准的医疗措施。肾上腺素应可用于治疗急性过敏性症状。

过敏症

• 服用人免疫球蛋白制剂后有先前全身过敏反应史的患者应进行过敏反应监测。
• Kedrab包含少量IgA。缺乏IgA的患者可能会产生IgA抗体，并且在服用含IgA的血液成分后可能会产生过敏反应。医疗保健提供者应对照使用Kedrab的益处评估这种反应的风险。

血栓形成

• 服用Kedrab后至少24小时应监测血栓形成或血栓并发症风险增加的患者。
• 血栓形成风险增加的患者包括获得性或遗传性高凝状态，固定时间延长，留置血管导管，高龄，雌激素使用，静脉或动脉血栓形成史，心血管疾病危险因素（包括动脉粥样硬化和/或受损的患者）的患者心输出量）和高粘度综合征（包括冰球蛋白血症，空腹乳糜血症和/或甘油三酯水平高，以及单克隆血友病）。
• 考虑测量有高粘度风险的患者的基线血液粘度。

溶血

• 接受免疫球蛋白产品的患者可能会发生溶血，尤其是那些被确定具有较高风险的患者。风险增加的患者包括非O血型的患者，具有潜在相关炎症状况的患者，以及在几天中接受高累积剂量的免疫球蛋白的患者。
• 溶血的临床症状和体征包括发烧，发冷和尿黑。如果发生任何这些情况，请按照指示执行适当的实验室测试并进行医学治疗。

减毒活疫苗

• Kedrab给药可能会干扰对减毒活疫苗的免疫反应。

  --

  吉达拉布（Kedrab）服用后4个月内，应避免接种麻疹疫苗。

  --

  施用Kedrab后3个月内，应避免使用其他减毒活疫苗进行免疫。

干扰血清学测试

• 施用Kedrab后，患者血液中各种被动转移抗体的短暂升高可能导致血清学检查的阳性结果产生误导。
• 针对红细胞抗原（例如，A，B和D）的抗体的被动传递可能会干扰红细胞抗体的血清学检测，例如抗球蛋白检测（Coombs检测）。

传染性传染病

• Kedrab来源于人血浆。因此，Kedrab给药有可能传播传染性因子，例如病毒，变种的Creutzfeldt-Jakob病（vCJD）病原以及理论上的Creutzfeldt-Jakob病（CJD）病原。
• 传染病的传播风险已通过以下方式降至最低

  --

  筛选血浆供体是否事先暴露于某些病毒

  --

  测试某些病毒感染

  --

  在制造过程中灭活并清除某些病毒[请参阅说明（ 11 ）]。

尽管采取了这些措施，但基德拉布政府仍然可以传播传染病。 Kedrab中还可能存在未知的传染原。

医生或其他医疗保健提供者应将任何被认为可能由本产品传播的感染报告给Kedrion Biopharma Inc.客户服务中心（1-855-353-7466）或FDA，电话为1-800-FDA-1088。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在三个单中心，对照临床试验中评估了Kedrab。 Kedrab临床研究的受试者是健康成年人，主要是白人，年龄在18至72岁之间。在这三项研究中共治疗了160名受试者，其中包括91名受试者接受了单次肌内剂量的Kedrab（20 IU / kg）加或不加狂犬病疫苗的治疗。

表1总结了在Kedrab的临床试验中，> 3％的受试者发生了不良事件（由研究者评估为与研究治疗有关或无关）。 Kedrab组中最常见的不良事件（> 6％）是注射部位疼痛，头痛，肌肉疼痛和上呼吸道感染（表1 ）。

较不常见的不良事件是关节痛，头晕，疲劳，腹痛，尿液中的血液，恶心，感到头晕，瘀伤，晒伤和尿液中的白细胞。

药物相互作用

• 一旦开始接种疫苗，请勿再服用（重复）Kedrab剂量，因为额外剂量的Kedrab可能会干扰对疫苗的免疫反应。
• 不要将Kedrab与狂犬病疫苗注射到相同的解剖部位。
• Kedrab含有其他抗体，可能会干扰对活疫苗的反应，例如麻疹，腮腺炎，脊髓灰质炎或风疹。避免在Kedrab施用后3个月内使用活病毒疫苗进行免疫，或对于麻疹疫苗，在Kedrab施用后4个月内避免进行免疫[见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

尚未在孕妇中研究过Kedrab。因此，暴露于Kedrab的孕妇发生重大先天缺陷和流产的风险尚不清楚。尚未对Kedrab进行动物发育或生殖毒性研究。尚不清楚Kedrab对孕妇使用时是否会对胎儿造成伤害，还是Kedrab是否会影响生殖能力。在美国普通人群中，主要出生缺陷的估计背景发生在普通人群的2-4％中，流产发生在15％至20％的临床公认的孕妇中。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在Kedrab，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Kedrab的临床需求以及Kedrab或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

尚未确定Kedrab在儿科人群中的安全性和有效性。

老人用

Kedrab的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。 HRIG产品的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者（ACIP） 1的疗效差异。

Kedrab说明

Kedrab是抗狂犬病免疫球蛋白（≥95％的IgG蛋白）的无菌，无热原的水溶液。产品用0.3 M甘氨酸稳定，pH值为5.5±0.5。它不包含防腐剂，并且瓶塞不是由天然橡胶胶乳制成。 Kedrab是透明的乳白色液体。

从狂犬病疫苗超免疫的供体的人血浆中制备Kedrab。使用FDA许可的血清学测定法测试各个血浆单位的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和丙型肝炎病毒（HCV）和1型和2型人类免疫缺陷病毒（HIV-1 / 2）的抗体，以及FDA乙肝病毒（HBV），HCV和HIV-1的许可核酸检测（NAT）。在所有测试中，每个血浆单位必须是非反应性（阴性）的。还通过HAV和细小病毒B19的进程内NAT程序对血浆进行了测试。每个血浆单位必须与HAV无反应，而细小病毒B19的生产池中的限值设置为不超过每毫升104 IU。

为了进一步降低病毒传播的风险，Kedrab的制造过程包括三个专门设计用于去除或灭活病毒的步骤。首先是用磷酸三正丁酯（TnBP）和辛炔诺9的混合物进行溶剂/去污剂（S / D）处理，该混合物可灭活包膜病毒，例如HIV，HBV和HCV。第二和第三步是热处理（巴氏灭菌）步骤，可以使被包膜和非包膜的病毒都失活；纳米过滤（NF）步骤可以根据病毒大小将病毒清除。使用一系列具有一系列理化特性的病毒，已经评估了S / D处理，巴氏灭菌和纳滤过程降低病毒含量的有效性。病毒攻击研究的结果总结在表2中。

Kedrab-临床药理学

作用机理

狂犬病是一种狂犬病，由狂犬病狂犬病毒属狂犬病毒科RNA病毒引起。病毒通常存在于狂犬病哺乳动物的唾液中，主要通过叮咬传播。将Kedrab渗透到以前未接种疫苗的人员的接种部位（即在抗狂犬病PEP开始时），以提供立即的被动狂犬病病毒中和抗体保护，直到患者的免疫系统通过主动产生抗体来对疫苗反应。

药效学

狂犬病毒中和活​​性（RVNA）的保护性阈值尚未建立。但是，世卫组织普遍接受在开始PEP后14天测得的RVNA至少为0.5 IU / mL作为保护。相比之下，ACIP建议在预防后1至2周内通过快速荧光聚焦抑制试验（RFFIT）以1：5的血清稀释度完全中和狂犬病毒；这相当于RVNA〜0.1-0.2 IU / mL。为了支持这些建议，当适当使用狂犬病PEP方案（ACIP） 1时，几乎没有文献记载的临床疾病。

Kedrab有可能减弱患者对狂犬病疫苗的免疫反应。在一项双盲，随机研究中对此进行了评估，在该研究中，对16名健康受试者进行了Kedrab（20 IU / kg IM）或生理盐水安慰剂的治疗，然后给予三剂狂犬病疫苗（表3 ）。从第14天开始的所有时间点，与安慰剂+疫苗组相比，Kedrab +疫苗组的RVNA水平较低。这证实了Kedrab干扰了宿主对狂犬病疫苗的免疫反应。

药代动力学

一项随机，单剂量，两周期，两种治疗，两种序列，双盲，交叉研究评估了吉德拉布的药代动力学。 26名健康志愿者受试者被随机分配在两次单独的场合（Kedrab或Comparator HRIG）接受20 IU / kg HRIG的单次IM注射。在42天的测试期和21天的清除期后，受试者接受了第二次治疗（A或B）。单次IM注射的Kedrab导致最大血浆RVNA水平为0.25 IU / mL。 Tmax中位数为7天（范围：3 – 14天）。消除半衰期约为17.9天。药代动力学参数的统计分析表明，Kedrab与Comparator HRIG的生物等效性不同（表3 ）。

血浆狂犬病毒中和抗体滴度浓度与时间的关系图（图1 ）表明，在两个治疗组中，吸收阶段完成后，血浆狂犬病毒中和抗体浓度呈双相下降。

图1：计划的PK采样日（半对数刻度）的血浆HRIG浓度[平均值（±SD）]，2/3期研究，药代动力学分析

此外，一项前瞻性，随机，双盲，非劣效性研究评估了118名健康受试者与Kedrab一起模拟暴露后预防与活性狂犬病疫苗合用的药代动力学，安全性和有效性。将受试者随机分为两个治疗组（每个治疗组59个），分别在第0天接受20 IU / kg剂量的肌内Kedrab或比较剂HRIG，并在第0、3、7、14和28天接受狂犬病疫苗。对于Kedrab和比较器HRIG，RVNA分别为71.9 IU / mL和53.9 IU / mL。对于两个治疗组，中位Tmax为14天（范围：14 – 49天）。 Kedrab和比较器HRIG的半衰期分别为48.6小时和52.7小时。

生物等效评估表明，当与五剂量狂犬病疫苗方案共同使用时，Kedrab与对照HRIG的生物等效性不相同（表4 ）。此外，与狂犬病疫苗组相比，狂犬病疫苗组在第3天的RVNA较低（0.188±0.051对0.229±0.054，P = 0.0005）。但是，预计这些药代动力学差异不会影响临床结果。

有关临床功效，请参见“临床研究（ 14 ）”部分。

非临床毒理学

动物毒理学和/或药理学

以60 IU / kg和120 IU / kg的剂量向大鼠肌内注射单剂量的Kedrab（比建议的20 IU / kg的人类剂量高3倍和6倍），没有导致任何毒性迹象。

临床研究

在单中心，随机，比较者HRIG对照的临床研究中研究了Kedrab与狂犬病疫苗同时给药的功效。研究对象是18至72岁的健康成年人，他们没有严重的急性或慢性疾病。共有118位受试者（每个治疗组59位）在第0天接受了20 IU / kg剂量的肌内Kedrab或比较剂HRIG，并在第0、3、7、14和28天接受了狂犬病疫苗。研究对象的平均年龄是45年；受试者主要为白人（93％），女性为64％。疗效变量为RVNA（由RFFIT评估），在第14天。对接受治疗的人群进行了功效分析，该人群包括116名接受Kedrab或比较者HRIG的研究对象以及至少5剂狂犬病疫苗中的3剂。第14天

在第14天，RVNA滴度为0.5 IU / mL或更高时（由WHO确定），Kedrab组的56/57名受试者（98.2％）和比较者HRIG组的59/59名受试者达到了疗效（表5 ）。 90％CI的下限大于预先规定的-10％的非劣效性边缘；因此，Kedrab不亚于比较器HRIG。

其他功效分析包括药代动力学[参见临床药理学（ 12 ）] 。

参考资料

1. 预防狂犬病-美国，2008年：免疫实践咨询委员会（ACIP）的建议。 MMWR 2008; 57（编号RR-3）。
2. 减少（4剂量）疫苗接种时间表以预防人类狂犬病的暴露后预防：免疫实践咨询委员会的建议。 MMWR 2010; 59（RR-2号）。
3. 世卫组织，2013年，狂犬病专家磋商会。第二份报告。日内瓦：世卫组织出版社。技术报告系列（第982号）。

供应/存储和处理方式

• 每箱Kedrab都包含一个一次性小瓶，其中包含2 mL或10 mL的即用型溶液，效力为150 IU / mL。
• 2毫升小瓶中总共包含300 IU，足以容纳体重15千克（33磅）的儿童。 （NDC 76125-150-02）。 10毫升小瓶中总共包含1500 IU，足以容纳体重75千克（165磅）的成年人。 （NDC 76125-150-10）
• 将Kedrab存放在2-8°C（36-46°F）。不要冻结。
• 将小瓶放在纸箱中直至使用。
• Kedrab可以在不超过25°C（77°F）的室温下保存长达一个月。
• 从冷藏中移除后的一个月内使用，请勿恢复冷藏。
• 请勿在标签上打印的有效期之后使用。

病人咨询信息

Kedrab制造过程包括三个有效的病毒消除步骤。另外，该方法可以消除血栓形成活性。

告知患者Kedrab是由人血浆制成的，并且可能含有会引起疾病的传染原（例如病毒，理论上是CJD原药）。说明通过筛选血浆供体，测试捐献的血浆中是否存在某些病毒感染以及经过证明在生产过程中可以灭活和/或去除某些病毒的过程，已降低了Kedrab传播传染病的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ） ]。告知患者可能的病毒感染症状，包括头痛，发烧，恶心，呕吐，虚弱，不适，腹泻，如果是肝炎，则出现黄疸。

发行人：
Kedrion Biopharma Inc.
克尔比街400号帕克广场
李堡，新泽西州07024
美国

由制造：
Kamada Ltd.
拜特卡玛
MP内盖夫8532500
以色列

美国许可证号1826

主显示屏– 2mL纸箱标签

NDC-76125-150-02

凯德·拉伯
狂犬病免疫球蛋白（人类）

150 IU /毫升

用于伤口浸润和肌肉内
采用。不要静脉注射。

储存在2-8°C（36-46°F）。不要冻结。
一次性瓶。丢弃所有未使用的
内容。

不含防腐剂，不含乳胶，无菌，
无热原。

患者和医师应讨论
该产品的风险和收益。

仅Rx

2毫升

金田

凯迪恩
生物制药

主显示面板– 2mL样品瓶标签

NDC-76125-150-03

KED RAB狂犬病免疫球蛋白（人）150 IU / ml

用于伤口浸润和肌内使用。不要静脉注射。
有关剂量信息，请参阅包装说明书。一次性瓶。
储存在2-8°C（36-46°F）。不要冻结。仅Rx
发行人： Kedrion BiopharmaInc 。
派克广场，400 Kelby St，李堡，新泽西州07024美国
制造商： Kamada Ltd. Beit Kama MP Negev 8532500以色列
美国许可证号1826

2毫升

主显示屏– 10mL纸箱标签

NDC-76125-150-10

凯德·拉伯
狂犬病免疫球蛋白（人类）

150 IU /毫升

用于伤口浸润和肌肉内
采用。不要静脉注射。

储存在2-8°C（36-46°F）。不要冻结。
一次性瓶。丢弃所有未使用的
内容。

不含防腐剂，不含乳胶，无菌，
无热原。

患者和医师应讨论
该产品的风险和收益。

仅Rx

10毫升

金田

凯迪恩
生物制药

主显示面板– 10mL样品瓶标签

NDC-76125-150-11

KED RAB狂犬病免疫球蛋白（人）150 IU / ml

用于伤口浸润和肌内使用。不要静脉注射。
有关剂量信息，请参阅包装说明书。一次性瓶。
储存在2-8°C（36-46°F）。不要冻结。仅Rx
发行人： Kedrion BiopharmaInc 。
派克广场，400 Kelby St，李堡，新泽西州07024美国
制造商： Kamada Ltd. Beit Kama MP Negev 8532500以色列
美国许可证号1826

10毫升