Kovanaze（鼻）

Kovanaze的适应症和用法

在体重40公斤或以上的成人和儿童中，对牙齿4-13和AJ进行修复手术时，建议使用Kovanaze TM进行区域麻醉。

Kovanaze剂量和用法

重要剂量和管理说明

• Kovanaze仅用于鼻内使用。
• 将同侧（同侧）施用于将要进行牙科手术的上颌牙。
• 施用Kovanaze后等待10分钟以进行测试演练，以确认所涉及的牙齿已麻醉。患者可能不会感觉到与可注射牙科麻醉剂有关的嘴唇和脸颊麻木或刺痛感。

成人（≥18岁）用药

• 在将要进行牙科手术的上颌牙同侧鼻孔中，每隔4至5分钟进行2次喷雾（每次0.2 mL）。第二次喷雾后10分钟开始牙科程序。
• 如果在第二次喷雾后10分钟仍未进行足够的麻醉以启动牙科手术，则再进行1次喷雾（0.2 mL）。

儿童剂量（体重40公斤或以上）

• 在将要进行牙科手术的上颌牙同侧鼻孔中，每隔4至5分钟进行2次喷雾（每次0.2 mL）。第二次喷雾后10分钟开始牙科程序。

剂型和优势

预先填充的单剂量喷雾器中的鼻腔喷雾剂：每0.2 mL喷雾剂含6 mg盐酸丁卡因和0.1 mg羟甲唑啉HCl（相当于5.27 mg丁卡因和0.088 mg羟甲唑啉）。

禁忌症

具有对丁卡因，苯甲醇，其他酯类局部麻醉药，对氨基苯甲酸（PABA），羟甲唑啉或产品任何其他成分过敏或不耐受的病史的患者禁用Kovanaze [请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

警告和注意事项

高铁血红蛋白血症

据报道高铁血红蛋白血症的病例与局部麻醉药的使用有关。尽管所有患者都有高铁血红蛋白血症的风险，但患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，先天性或特发性高铁血红蛋白血症，心脏或肺功能不全，6个月以下的婴儿以及同时接触氧化剂或其代谢物的患者更容易发生该病的临床表现。如果这些患者必须使用局部麻醉剂，建议密切监测高铁血红蛋白血症的症状和体征。

高铁血红蛋白血症的迹象可能立即发生，也可能在暴露后数小时延迟，其特征是皮肤发紫和/或血液异常变色。高铁血红蛋白水平可能会继续上升；因此，需要立即进行治疗，以避免更严重的中枢神经系统和心血管不良反应，包括癫痫发作，昏迷，心律不齐和死亡。停止使用Kovanaze和任何其他氧化剂。根据体征和症状的严重程度，患者可能会对支持治疗（例如氧气治疗，水合作用）作出反应。更严重的临床表现可能需要用亚甲蓝，交换输血或高压氧治疗。

高血压风险

Kovanaze尚未在第三阶段试验中对血压大于150/100的成年牙科患者或活动性甲状腺疾病控制不充分的患者进行研究。临床试验显示，Kovanaze可增加某些患者的血压。监视患者的血压升高。不建议在患有不受控制的高血压或控制不足的任何类型的活动性甲状腺疾病的患者中使用[请参阅不良反应（ 6.1 ）] 。

鼻出血

在临床试验中，使用Kovanaze比使用安慰剂更容易发生鼻axis。对于经常流鼻血（每月≥5次）的患者，不要使用Kovanaze；如果使用Kovanaze，则不要更仔细地监测经常流鼻血的患者。 [参见不良反应（ 6.1 ）] 。

吞咽困难

在临床试验中，与安慰剂相比，Kovanaze吞咽困难的发生频率更高。仔细监测患者的不良反应。

过敏反应

过敏或过敏反应与丁卡因有关，并可能与卡瓦那泽的其他成分发生。它们的特点是荨麻疹，血管性水肿，支气管痉挛和休克。如果发生过敏反应，请立即寻求紧急帮助。

不良反应

标签上其他地方描述了以下不良反应：

• 高铁血红蛋白血症[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 高血压[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 原理[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 吞咽困难[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

以下所述的不良反应信息来自3期随机，对照临床试验[参见临床研究（ 14 ）] 。这些数据反映了154名成年牙科患者和20名儿科牙科患者（年龄7至17岁）接触Kovanaze的风险，这些患者需要进行手术修复性牙科手术，需要对单个重要的上颌牙齿进行局部麻醉（第一，第二，上颌除外）。或第三磨牙），无牙髓病变的证据。 [见临床研究（ 14 ）]。

体重40公斤或以上的成年牙科患者和儿童患者的常见不良反应

在Kovanaze的三期临床试验中，体重超过40 kg或以上的成年牙科患者和小儿牙科患者最常见的不良反应是鼻漏，鼻塞，鼻部不适，口咽痛和流泪增加[表1 ] 。

没有发生Kovanaze的严重不良事件[请参阅临床研究（ 14.1 ）] 。

鼻内溃疡（其中一些是暂时性的）被发现在用Kovanaze治疗后发生。在3期试验中，接受Kovanaze的患者中有6名（3％），但未接受安慰剂的患者，在Kovanaze给药的同一天出现鼻溃疡。在第二天的随访中，观察到三名（2％）Kovanaze和2名（2％）接受安慰剂治疗的患者在Kovanaze当天或没有服用安慰剂的情况下出现鼻溃疡。

在三期临床试验中体重不超过40 kg的成年牙科患者和小儿牙科患者较少见的不良反应

吞咽困难（即吞咽困难的感觉）是3期试验中报告的明显不良反应，发生在1.15％的患者中。

有关不良反应的医学建议，请与您的医学专家联系。要报告可疑的不良反应，请致电800-865-4925与St. Renatus，LLC或致电1-800-FDA-1088与FDA联系，或访问www.fda.gov/medwatch/ 。

药物相互作用

与Kovanaze一起使用可能会导致高铁血红蛋白血症的药物

同时使用以下药物（包括其他局部麻醉剂）的患者，接受局麻药治疗的患者可能会发生高铁血红蛋白血症的风险增加：

与高铁血红蛋白血症有关的药物示例：

单胺氧化酶抑制剂

将Kovanaze与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs），非选择性β肾上腺素能拮抗剂或三环类抗抑郁药联合使用可能会导致高血压，因此不建议使用。对于不能中断使用MAOI，非选择性β肾上腺素能拮抗剂或三环类抗抑郁药的患者，应选择替代麻醉药。

含氧甲唑啉产品

与其他含羟甲唑啉的产品（例如Afrin®）并用的情况尚未得到充分研究。将Kovanaze与其他含有羟甲唑啉的产品一起使用可能会增加患上羟甲唑啉的高血压，心动过缓和其他不良事件的风险。服用Kovanaze前24小时停止使用。

鼻内产品

已知羟甲唑啉可减慢该速率，但不影响伴随给药的鼻内产品的吸收程度。请勿与Kovanaze一起使用其他鼻内产品。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

关于孕妇使用丁卡因的有限公开数据不足以告知任何风险。已发表的关于在怀孕期间用作鼻充血剂的鼻甲氧甲唑啉的流行病学研究尚未发现与任何特定的畸形或畸形模式具有一致的关联性[参见数据] 。在动物生殖和发育研究中，在器官发生期间向大鼠皮下注射羟甲唑啉会导致结构异常，其剂量约为0.3毫克最大推荐人剂量（MRHD）的Kovanaze盐酸羟甲唑啉暴露量的7.6倍。在一项产前和产后发育研究中，皮下给予大鼠羟甲唑啉可引起胚胎-胎儿毒性，其表现为植入部位减少和活产仔数减少，约为MRHD的1.5倍，而幼仔死亡率则是MRHD的6倍。皮下注射丁卡因盐酸盐仅在大鼠和兔子的器官发生过程中分别观察到32倍和6倍的皮下注射盐酸丁卡因，在18 mg MRHD的Kovanaze中，盐酸丁卡因的暴露量未观察到不利的发育作用[参见数据] 。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％，15％和20％。

数据

人数据

已发表的关于在怀孕期间用作鼻充血剂的鼻甲氧甲唑啉的流行病学研究结果未发现与任何特定的畸形或畸形类型具有一致的关联。这些数据受到暴露的病例数少，可能导致偶然发现的多次比较以及基于充血性充血者的分析的限制。

动物资料

在一项胚胎-胎儿发育研究中，对怀孕的大鼠皮下注射仅0.1 mg / kg盐酸羟甲唑啉，仅7.5 mg / kg盐酸丁卡因，或分别以0.01、0.03和0.1 mg / kg /天的盐酸羟甲唑啉进行皮下给药在器官发生期间（孕期[GD] 7-17）服用7.5 mg / kg盐酸丁卡因。每天0.1 mg / kg / day的盐酸羟甲唑啉治疗（在Kovanaze推荐的最大人类剂量[MRHD] [3 mg羟甲唑啉和18 mg丁卡因]下，羟甲唑啉AUC暴露量的7.6倍）导致胎儿体重减少和结构异常，包括外部和外部骨骼畸形（例如前肢短，胸椎融合弓，融合肋骨和不规则数量的肋骨）和变异（例如，不规则形状的弓形和胸椎中双裂中心增加，前肢骨节未骨化）存在母体毒性（减少食物消耗，体重增加和绝对体重）；然而，结构异常的发现不能清楚地归因于母体毒性。当怀孕的大鼠与7.5 mg / kg / day丁卡因HCl或单独7.5 mg / kg / day丁卡因HCl共同给药时，未观察到不利的发育影响。胎儿影响的未观察到的不良反应水平（NOAEL）为0.03 mg / kg /天盐酸羟甲唑啉HCl（是MRHD羟甲唑啉AUC暴露量的1.5倍）和7.5 mg / kg /天丁卡因HCl（30倍AUC） PBHD（主要丁卡因代谢物）在MRHD处的暴露量）。

在其他胚胎胎儿发育研究中，皮下注射丁卡因碱的剂量最高不超过10 mg / kg /天（约18毫克丁卡因盐酸盐的MRHD水平的6.1倍，通过体表面积比较），不会引起大鼠结构异常。 ）或皮下剂量高达5 mg / kg /天的兔子（通过BSA比较，其约为MRHD水平的6.1倍）。

在产前和产后发育研究中，给妊娠大鼠皮下注射盐酸羟甲唑啉的剂量仅为0.1 mg / kg /天，盐酸丁卡因的剂量仅为7.5 mg / kg /天，盐酸羟甲唑啉的剂量分别为0.01、0.03和0.1 mg / kg从GD 7开始至哺乳日[LD] 20时，每天/天与7.5 mg / kg /天的盐酸丁卡因合用（对应于通过分娩和随后的幼仔断奶开始的器官发生）。当使用7.5 mg / kg盐酸丁卡因（约9％）且未使用丁卡因HCl（5.5）时，盐酸羟甲唑啉治疗降低了≥0.03 mg / kg（≥MRHD羟甲唑啉AUC暴露量的1.5倍）的植入部位/垫料的平均数量％），从而减少了这些组的活产仔数。在哺乳期结束时，单独服用（19％）和联合服用7.5 mg / kg / day时，在0.1 mg / kg盐酸羟甲唑啉HCl下，胎儿体重显着降低（是MRHD羟甲唑啉AUC暴露量的6倍）。盐酸丁卡因（11％）。此外，与对照（99.6％）相比，在0.1 / 7.5 mg / kg盐酸羟甲唑啉/丁卡因盐酸盐（91.9％）下观察到幼崽存活率降低，但在其他任何组中均无影响。服用0.1 mg / kg /天盐酸羟甲唑啉的组发生母体毒性（例如，死亡率和体重增加减少，绝对体重和食物消耗减少）；然而，在该剂量下观察到的不良发育发现不能明确归因于母体毒性。在任何母体剂量下，对后代的性成熟，神经行为或生殖功能均无不利影响。产妇生殖中盐酸羟甲唑啉的无效应水平为0.01 mg / kg /天（在MRHD时为羟甲唑啉AUC暴露量的0.5倍），在幼仔生长发育中为0.03 mg / kg /天（在MRHD时为羟甲唑啉AUC暴露量的1.5倍） ）。盐酸丁卡因对母体繁殖以及幼仔生长和发育的无影响水平为7.5 mg / kg /天（是MRHD处PBBA测定的AUC暴露量的12倍）。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中丁卡因，羟甲唑啉或其代谢产物的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。羟甲唑啉，丁卡因和丁卡因的主要代谢产物，对-butylaminobenzoic酸（PBBA）的可检测水平，在哺乳大鼠在器官通过分娩和随后的小狗期间以下与盐酸丁卡因组合的羟甲唑啉HCl中皮下施用的乳中发现断奶[参见数据] 。由于泌乳生理的物种特异性差异，动物数据可能无法可靠地预测人乳中的药物水平。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Kovanaze的临床需求以及因Kovanaze或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

在产前和产后发育研究中，大鼠皮下注射盐酸羟甲唑啉盐酸盐的剂量为0.01、0.03和0.1 mg / kg /天（分别为MRHD羟甲唑啉AUC暴露量的0.6、1.5和7.6倍）从妊娠第[GD] 7天到哺乳日[LD]第20天，与7.5 mg / kg丁卡因HCl（在MRHD处PBBA测定的AUC暴露量）相结合，共测出羟甲唑啉，丁卡因和PBBA的浓度。在LD 15上服药约2小时后，对哺乳期大鼠的乳汁。羟甲唑啉的浓度通常是剂量依赖性的（分别以0.01、0.03和0.1 mg / kg / day的浓度分别为2.5、7.0和33.8 ng / mL）。在所有剂量为7.5 mg / kg / day的丁卡因HCl给药组中，丁卡因和PBBA的浓度通常都相似，无论是否存在羟甲唑啉（丁卡因为54.2 – 72.9 ng / mL，PBBA为100.5 – 131.2 ng / mL）。

生殖潜力的男性和女性

不孕症

没有关于人类生育影响的信息。

女性

根据动物数据，科瓦纳泽可能会降低具有生殖潜力的雌性的生育能力。在雌性大鼠中，生育力下降是因为在科瓦纳泽（Kovanaze）的MRHD处，羟甲唑啉AUC暴露量的0.7倍时，产仔量减少。目前尚不清楚对生育力的影响是否可逆[见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

雄性

根据动物数据，科瓦纳泽可能会降低男性的生育能力。在雄性大鼠中，在Kovanaze的MRHD处，羟甲唑啉AUC暴露量约为2倍时，精子运动力和精子浓度降低[见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

儿科用

Kovanaze尚未在3岁以下的儿科患者中进行研究，并且不建议在体重不足40 kg的儿科患者中使用，因为尚未在这些患者中证明其疗效[参见临床研究（ 14.2 ）] 。

老人用

Kovanaze的临床研究未包括足够多的65岁及以上的患者，无法确定他们对年轻患者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。监测老年患者的局部麻醉毒性迹象，以反映肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

值得注意的是，在> 50岁（n = 66）和≤50岁（n = 148）的牙科患者中，Kovanaze安全性和疗效结果的比较通常相似。然而，与年龄小于或等于50岁的患者相比，年龄大于50岁的牙科患者的收缩压显着升高的趋势更高（分别为16.6％和1.4） [见不良反应（ 6.1 ）] 。这些血压测量值的升高通常是无症状的和短暂的，并且所有这些升高都是自发解决的，无需医学干预[参见临床研究（ 14.1 ）] 。

肝病

由于无法代谢局麻药，那些患有严重肝病的患者可能会有更大的风险产生丁卡因的血浆中毒浓度。监测肝病患者的局部麻醉毒性迹象。

伪胆碱酯酶缺乏症

由于无法代谢局麻药，假性胆碱酯酶缺乏症的患者可能有更大的风险产生丁卡因的血浆中毒浓度。监测假性胆碱酯酶缺乏症患者的局部麻醉毒性迹象。

过量

文献中没有报道丁卡因或羟甲唑啉具有成瘾性，但已有大量病例报道这两种化合物的用药过量。过量服用羟甲唑啉对成人和儿童的副作用包括头晕，胸痛，头痛，心肌梗塞，中风，视力障碍，心律不齐，高血压或低血压。丁卡因过量的副作用包括快速循环衰竭，心脏骤停和脑事件。

可能的鼻反弹性充血，鼻粘膜刺激和全身不良反应（特别是在儿童中），包括严重的心脏事件，都与过量服用和/或长时间或过于频繁在鼻内使用含羟甲唑啉的药物有关。

儿童意外摄入咪唑啉衍生物（例如，羟甲唑啉，萘甲唑啉，四氢唑啉）会导致严重的不良事件，需要住院治疗（例如，昏迷，心动过缓，呼吸下降，镇静和嗜睡）。

应指导患者避免使用含羟甲唑啉的产品（如Afrin®）和其他α肾上腺素能激动剂在24小时内之前将其调度的牙科程序[见药物相互作用（ 7.3 ）]。

药物过量的管理包括密切监测，支持治疗和对症治疗。

Kovanaze说明

Kovanaze（丁卡因HCl和羟甲唑啉HCl）鼻喷雾剂是预先填充的单剂量鼻内喷雾器中的透明水溶液。溶液的pH为6.0±1.0。该产品包含两种活性成分：30 mg / mL盐酸丁卡因（相当于26.4 mg / mL丁卡因）和0.5 mg / mL盐酸羟甲唑啉（相当于0.44 mg / mL羟甲唑啉）。每次喷雾均提供0.2毫升的溶液，其中包含6毫克丁卡因盐酸盐（相当于5.27毫克丁卡因）和0.1毫克羟甲唑啉盐酸盐（相当于0.088毫克羟甲唑啉）。该产品还包含柠檬酸，柠檬酸钠，羟乙基纤维素，苯甲醇和水。根据需要添加氢氧化钠和/或盐酸以调节pH。

盐酸四卡因是一种酯类局部麻醉药。化学上是4-（丁基氨基）苯甲酸2-（二甲基氨基）乙酯盐酸盐。盐酸盐的分子量为300.8，游离碱的分子量为264.4。它易溶于水，可溶于乙醇。其结构式为：

盐酸羟甲唑啉是血管收缩药。化学上，它是3-[（（4，5-二氢-1 H-咪唑-2-基）甲基] -6-（1，1，-二甲基乙基）-2，4-二甲基苯酚一盐酸盐。盐酸盐的分子量为296.8，游离碱的分子量为260.4。它易溶于水和乙醇，在辛醇/水中的分配系数为0.1。其结构式为：

Kovanaze-临床药理学

作用机理

四卡因是酯类的局部麻醉剂，通过阻断神经元冲动的引发和传导所需的钠离子通道发挥其活性。羟甲唑啉是具有拟交感神经活性的咪唑啉衍生物。它被认为是一种混合α1 /α2 -肾上腺素受体激动剂和，通过刺激肾上腺素能受体，它引起扩张动脉的血管收缩和减少鼻血流。

药代动力学

吸收性

在成年受试者（n = 24）中鼻腔施用0.6 mL Kovanaze之后，羟甲唑啉在给药结束后约10分钟内达到最大浓度。观察到的平均羟甲唑啉C max和AUC 0-inf值分别为1.78 ng / mL和4.24 ng.h / mL。观察到的中值T max为5分钟。

在所有受试者中丁卡因的血浆浓度等于或低于测定定量限（0.05 ng / mL）。在所有分析的血浆样品中，在一名受试者的单个样品中仅观察到一种可量化的丁卡因浓度，这是测定定量的极限。丁卡因的主要代谢产物，对丁基氨基苯甲酸（PBBA）在Kovanaze给药结束后约25分钟内达到峰值浓度。观察到的平均PBBA C max和AUC 0-inf值分别为465 ng / mL和973 ng.h / mL。观察到的中值T max为20分钟。

分配

尚未确定羟甲唑啉和PBBA的蛋白结合和分布。据报道丁卡因的血浆蛋白结合率为75％至85％。

消除

向成人受试者鼻腔施用Kovanaze后，氧甲唑啉在血浆中的终末半衰期约为5.2小时。

施用Kovanaze后无法确定丁卡因的消除半衰期和表观清除率，因为它在血浆中迅速彻底地水解。在成年受试者中，PBBA的血浆半衰期约为2.6小时。

代谢

UGT1A9在体外将羟甲唑啉转化为葡糖醛酸结合物。

血浆和其他组织中的酯酶将四卡因迅速，彻底地裂解为PBBA和二甲基氨基乙醇。这些代谢物的活性未明确。

排泄

尚未确定鼻内给药Kovanaze后羟甲唑啉的表观清除率。认为在临床上相关浓度的羟甲唑啉消除的主要途径是通过肾脏排泄。

给予丁卡因后无法确定PBBA清除率。

特殊人群

儿科：

在4-15岁（n = 18）的受试者中，接受甲氧咪唑啉的剂量为0.1 mL（体重10至<20 kg体重），0.2 mL（20至<40 kg）或0.4 mL（≥40 kg）Kovanaze给药结束后约10分钟至30分钟（中位时间）达到最大浓度。在0.1 mL，0.2 mL和0.4 mL剂量组中观察到的羟甲唑啉平均C max值分别为0.37±0.43、0.85±0.45和1.2±0.39 ng / mL。在0.1 mL，0.2 mL和0.4 mL剂量组中观察到的羟甲唑啉AUC 0-inf平均值分别为0.99（只能在一名受试者中计算出AUC），2.53±1.08和2.64±0.41 ng.h / mL 。在儿科剂量组中，羟甲唑啉的平均消除半衰期值约为1.6至4.3小时。

在所有受试者中，丁卡因的血浆浓度均低于测定定量限（0.05 ng / mL）。

给药结束后约20分钟至30分钟（中位时间），PBBA达到最大浓度。在0.1 mL，0.2 mL和0.4 mL剂量组中，观察到的PBBA平均C max值分别为166±71、345±172和365±30 ng / mL。在0.1 mL，0.2 mL和0.4 mL剂量组中，观察到的PBBA平均AUC 0-inf值分别为529±222、826±606和665±86 ng.h / mL。在儿科剂量组中，PBBA的平均消除半衰期值约为1.6至2.8小时。

老年人：未对50岁以上的受试者评估Kovanaze的药代动力学。

肾或肝功能不全：鼻腔给予Kovanaze后，未评估羟甲唑啉，丁卡因和PBBA的药代动力学。

种族：尚无足够的数据评估鼻腔给药Kovanaze后种族对羟甲唑啉，丁卡因和PBBA药代动力学的影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

尚未在动物中进行长期研究以评估丁卡因或羟甲唑啉的致癌潜力。

诱变

在体外Ames细菌反向突变试验和体内小鼠微核试验中，四卡因碱为阴性。在使用中国仓鼠卵巢细胞的体外染色体畸变测定中，丁卡因碱在没有代谢激活的情况下为阴性，而在有代谢激活的情况下为模棱两可。尚未进行评估羟甲唑啉诱变潜力的研究。

生育能力受损

雄性和雌性大鼠皮下注射0.1mg / kg / day盐酸羟甲唑啉，7.5mg / kg /天单独的盐酸丁卡因或0.01、0.03或0.1mg / kg / day羟甲唑啉的盐酸皮下注射剂量在交配之前和交配期间，用7.5 mg / kg /天的盐酸丁卡因。 ≥0.03 mg / kg / day的盐酸羟甲唑啉降低了运动精子的百分率，精子计数降低了Kovanaze MRHD羟甲唑啉AUC暴露量的2倍。在任何测试剂量下，对雄性交配行为均没有影响。精子影响的无影响水平为0.01 mg / kg /天（0.7倍于Kovanaze的MRHD上的羟甲唑啉AUC暴露量）。

在雌性大鼠中，单独或与盐酸丁卡因组合使用时，在羟甲唑啉AUC暴露量等于MRHD的0.7倍或更高时，观察到存活胚胎的数量减少。在单独给予盐酸羟甲唑啉或与盐酸丁卡因合用的动物中，MRHD处羟甲唑啉AUC暴露量的7.5倍时，黄体和植入部位的数量减少。这些作用归因于盐酸羟甲唑啉，因为在单独给予盐酸丁卡因的大鼠中未观察到相似的作用。在这项研究中没有建立雌性大鼠生育力的无效水平。

7.5 mg / kg /天的盐酸丁卡因（对男性和女性的AUC暴露量分别是KOBA MRHD上的PBBA [主要丁卡因代谢产物]测得的28倍和33倍）对盐酸丁卡因没有影响。

临床研究

在三项成人牙科患者研究以及一项儿科牙科患者研究中，已经评估了Kovanaze鼻喷雾剂在4-13号牙齿和AJ牙上进行修复手术时对区域麻醉的功效。所有四项研究的主要终点是无需完成急救注射即可成功完成修复性牙科手术。一项成人牙齿研究由于与服用Kovanaze有关的原因而提前终止。与进行的其他研究不同，在本研究中，所有三种喷雾均水平输送。

成人研究

研究1

研究1是一项3期，多中心，随机，双盲，安慰剂和主动控制的平行组研究，旨在比较鼻腔给药Kovanaze与单独的丁卡因HCl和安慰剂的疗效和安全性，以提供足够的牙科麻醉成人可以单颗上颌牙齿（＃4-13）完成标准的牙科手术。

共有110名患者参加了两个临床中心的研究，并随机接受三份0.2 mL鼻内喷洒的Kovanaze（n = 44），单独的丁卡因（n = 44）或安慰剂（n = 22）。所有随机分组的患者均完成了牙科研究程序。

随机患者中有53％（53％）为女性，白人为76％，平均年龄为35岁（18至73岁）。

与仅接受丁卡因的27％（95％CI：15％，43％）相比，有84％（95％CI：70％，93％）的Kovanaze患者能够完成牙科手术而无需抢救药物接受安慰剂的占27％（95％CI：11％，50％）。

与更多前牙（＃5至＃12）相比，Kovanaze在第二磨牙（＃4和＃13）上的牙科手术成功率较低：第二磨牙为63％，而第二磨牙为96％。前牙更多。

在该试验中，使用Kovanaze成功完成牙科手术的中位时间为11分钟，尽管一次成功完成牙科手术的中位时间长达43分钟。在Kovanaze手臂中需要抢救药物的人中，他们在牙科手术开始后的前6分钟内需要使用该药物。

研究2

研究2是一项3期，多中心，随机，双盲，平行组研究，旨在比较鼻内给药Kovanaze与安慰剂的疗效和安全性，以提供足以在单个上颌骨上完成标准牙科程序的麻醉药成人牙齿（＃4-13）。

在三个研究中心共招募了150名成年患者，并接受了Kovanaze（n = 100）或安慰剂（n = 50），剂量为2或3次0.2 mL鼻内喷雾剂。除两名随机分组的患者外（所有在Kovanaze组和安慰剂组各一名），均完成了牙科研究程序。

随机患者中有百分之五十五（55％）是女性，白人是63％，平均年龄为41岁（18至78岁）。

88％（95％CI：80％，94％）的Kovanaze患者无需接受急救药物即可完成牙科手术，而接受该治疗的患者中有28％（95％CI：16％，43％）安慰剂。

Kovanaze had a lower success rate for dental procedures on the 2 nd pre-molar (teeth #4 and #13) compared with more anterior teeth (#5 through #12): 64% for the 2 nd pre-molars vs 96% for more anterior teeth.

Study in Children

研究3

Study 3 was a Phase 3, multicenter, randomized, double-blind, parallel-groups study designed to compare the efficacy and safety of intranasally administered Kovanaze to placebo for providing dental anesthesia sufficient to allow completion of the standard dental procedure on a single maxillary tooth (permanent teeth 4-13 or primary teeth AJ) for pediatric patients aged 3 through 17.

A total of 90 patients, 3 through 17 years of age inclusive, were enrolled at two study centers. Patients received one or two intranasal sprays of either Kovanaze (n=60) or placebo (n=30) based on body weight: one 0.1 mL spray for patients weighing 10 kg to less than 20 kg; two 0.1 mL sprays for 20 kg to less than 40 kg; or two 0.2 mL sprays for patients weighing 40 kg or more. All except one randomized patient in the Kovanaze group completed the study dental procedure.

Fifty-one percent (51%) of randomized patients were male and 89% were White, with a mean age of 8 years (range 3 to 17 years).

Even though a greater percentage of patients were able to complete the dental procedure without the need for rescue anesthesia for Kovanaze: 77% for Kovanaze (95% CI: 64%, 87%) compared to 53% for placebo (95% CI: 34%, 72%) an analysis by weight indicated that efficacy was only established for patients weighing 40 kg or more [see Table 3 ] .

供应/存储和处理方式

Kovanaze Nasal Spray is supplied as pre-filled, single-dose sprayers containing a clear aqueous solution of 30 mg/mL of tetracaine hydrochloride (equivalent to 26.4 mg/mL tetracaine) and 0.5 mg/mL of oxymetazoline hydrochloride (equivalent to 0.44 mg/mL oxymetazoline). Each sprayer delivers 0.2 mL.

The product is available as:

• NDC 69803-100-10: Box of 30 sprayers

Store between 2° and 8°C (36° and 46°F); excursions permitted between 0° and 15°C (32° and 59°F) [see USP controlled cold temperature].

丢弃所有未使用的解决方案。 DO NOT use if drug is left out at room temperature for more than 5 days.

病人咨询信息

• Inform patients that use of local anesthetics may cause methemoglobinemia, a serious condition that must be treated promptly. Advise patients or caregivers to seek immediate medical attention if they or someone in their care experience the following signs or symptoms: pale, gray, or blue colored skin (cyanosis);头痛;心跳加快；气促;头昏眼花; or fatigue [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] .
• Inform patients of the likelihood of expected side effects (including runny nose, nasal congestion, mild nose bleeds, dizziness, and/or a sensation of difficulty in swallowing) that should resolve within the same day. Instruct patients to contact their dentist or health care professional if these symptoms persist [see Adverse Reactions ( 6 )] .
• Advise patients to inform the dental practitioner if they are taking monoamine oxidase inhibitors (MAOIs), nonselective beta adrenergic antagonists, or tricyclic antidepressants [see Drug Interactions ( 7.2 )] .
• Instruct patients to avoid using oxymetazoline-containing products (such as Afrin ® and other α-adrenergic agonists) within 24 hours prior to their scheduled dental procedure. [see Drug Interactions ( 7.3 )] .
• Advise patients of the signs and symptoms of hypersensitivity reactions and to seek immediate medical attention should they occur [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] .

St. Renatus, LLC

制造用于：

St. Renatus, LLC

Fort Collins, CO 80526

Kovanaze is a trademark of St. Renatus, LLC.

Principal Display Panel - Box Label

NDC 69803-100-10

Kovanaze

(tetracaine HCl and oxymetazoline HCl)

NASAL SPRAY

0.2 mL per sprayer

Containing 6 mg tetracaine HCl and 0.1 mg oxymetazoline HCl

(equivalent to 5.27 mg tetracaine and 0.088 mg oxymetazoline)

Contents: 30 sprayers

仅Rx

NOT FOR INJECTION

Store refrigerated at 2 to 8°C (36 to 46°F)

制造用于

St. Renatus, LLC

Fort Collins, CO 80526