Leustatin（注射）

雌激素描述

洛伐他汀（克拉屈滨）注射液（也称为2-氯-2΄-脱氧-β-D-腺苷）是一种用于连续静脉输注的合成抗肿瘤药。它是一种澄清，无色，无菌，不含防腐剂的等渗溶液。 Leustatin注射剂可在一次性小瓶中使用，该小瓶包含10 mg（1 mg / mL）的克拉屈滨（一种氯化嘌呤核苷类似物）。每毫升Leustatin注射液含有1 mg的活性成分和9 mg（0.15 mEq）的氯化钠作为非活性成分。该溶液的pH范围为5.5至8.0。可以添加磷酸和/或磷酸氢二钠将pH值调节至6.3±0.3。

克拉屈滨的化学名称为2-氯-6-氨基-9-（2-脱氧-β-D-赤藓糖基-呋喃糖基）嘌呤，其结构如下所示：

克拉屈滨MW 285.7

Leustatin-临床药理学

细胞抗性和敏感性

2-氯-2΄-脱氧-β-D-腺苷对某些正常和恶性淋巴细胞和单核细胞群的选择性毒性是基于脱氧胞苷激酶和脱氧核苷酸酶的相对活性。克拉屈滨被动地穿过细胞膜。在具有高脱氧胞苷激酶与脱氧核苷酸酶比率的细胞中，其被脱氧胞苷激酶磷酸化为2-氯-2΄-脱氧-β-D-腺苷单磷酸（2-CdAMP）。由于2-氯-2΄-脱氧-β-D-腺苷对腺苷脱氨酶具有抗脱氨性，并且淋巴细胞和单核细胞中的脱氧核苷酸脱氨酶很少，因此2-CdAMP在细胞内蓄积，随后转化为活性三磷酸脱氧核苷酸2-氯-2΄-脱氧-β-D-腺苷三磷酸（2-CdATP）。假定具有高脱氧胞苷激酶和低脱氧核苷酸酶活性的细胞将被2-氯-2΄-脱氧-β-D-腺苷选择性地杀死，因为有毒的脱氧核苷酸在细胞内积累。

含有高浓度脱氧核苷酸的细胞无法正确修复单链DNA断裂。 DNA的断裂末端激活了聚（ADP-核糖）聚合酶，导致NAD和ATP耗竭并破坏了细胞代谢。也有证据表明2-CdATP被掺入到分裂细胞的DNA中，导致DNA合成的损害。因此，2-氯-2chloro-脱氧-β-D-腺苷可以与其他影响嘌呤代谢的化学治疗药物区分开，因为它对活跃分裂和静止的淋巴细胞和单核细胞都具有细胞毒性，同时抑制DNA的合成和修复。

药代动力学

在一项临床研究中，通过连续静脉内输注Leustatin注射（0.09 mg / kg /天）的推荐治疗方案，对17例毛细胞白血病和肾功能正常的患者进行了7天的治疗。当连续7天连续输注Leustatin时，平均稳态血清浓度估计为5.7 ng / mL，估计全身清除率为663.5 mL / h / kg。在毛细胞白血病患者中，血清浓度与最终临床结果之间似乎没有关系。

在另一项研究中，有8名血液系统恶性肿瘤患者接受了两（2）小时的Leustatin注射液（0.12 mg / kg）输注。输注结束时血浆Leustatin的平均浓度为48±19 ng / mL。对于其中的5位患者，Leustatin的消失可通过双相或三相下降来描述。对于这些肾功能正常的患者，平均终末半衰期为5.4小时。清除率和稳态分布体积的平均值分别为978±422 mL / h / kg和4.5±2.8 L / kg。

静脉内给药后克拉屈滨血浆浓度呈指数下降，平均半衰期为6.7 +/- 2.5小时。通常，克拉屈滨的表观分布体积约为9 L / kg，表明在人体组织中分布广泛。

克拉屈滨渗透到脑脊液中。一份报告指出该浓度约为血浆浓度的25％。

Leustatin与血浆蛋白结合约20％。

除了对细胞毒性机制有一些了解外，没有其他有关Leustatin在人体内代谢的信息。据报道，在连续5天连续静脉滴注3.5-8.1 mg / m 2 /天Leustatin的过程中，实体瘤患者的尿液平均排泄了18％的剂量。尚未在人类中研究肾和肝功能损害对克拉屈滨消除的影响。

临床研究

已在毛细胞白血病患者中进行了两项有关Leustatin（cladribine）的单中心开放标签研究，发现有活动性疾病需要治疗。在斯克里普斯诊所和研究基金会（研究A）进行的研究中，以0.09 mg / kg /天的剂量连续7天连续静脉输注Leustatin注射剂，治疗了89名患者。在MD安德森癌症中心（研究B）进行的研究中，对35例患者进行了连续7天连续静脉滴注Leastatin注射液的治疗，剂量为3.6 mg / m 2 / day。完全反应（CR）需要清除毛细胞的外周血和骨髓，并使血红蛋白恢复至12 g / dL，血小板计数至100×10 9 / L，绝对中性粒细胞计数至1500×10 6 / L 。良好的局部反应（GPR）需要与完全反应相同的血液学参数，并且骨髓中剩余的毛状细胞少于5％。部分反应（PR）要求骨髓中的毛细胞比基线减少至少50％，并且血液学参数的反应与完全反应相同。病理学复发定义为骨髓毛细胞增加至治疗前水平的25％。临床复发的定义为血细胞减少症的复发，特别是血红蛋白降低≥2 g / dL，ANC≥25％或血小板计数≥50,000。符合完全缓解标准但随后被发现有骨髓毛细胞证据（<治疗水平的25％）的患者被重新分类为部分缓解，不被视为复发的完全缓解。

在可评估疗效的患者中（N = 106），使用上述血液学和骨髓反应标准，研究A和研究B接受Leustatin注射治疗的患者的完全缓解率分别为65％和68％，完全反应率为66％。研究A和研究B的总缓解率（即完全缓解，良好的部分缓解和部分缓解）分别为89％和86％，而接受Leustatin注射液治疗的可评估患者的总总体缓解率为88％。

使用意向性治疗（N = 123）并进一步不需要脾肿大的证据作为CR的标准（即，体格检查无明显脾脏且CT扫描≤13 cm），研究A的完整缓解率研究B和B分别为54％和53％，综合CR率为54％。研究A和研究B的总缓解率（CR + GPR + PR）分别为90％和85％，综合总缓解率为89％。

在这些研究中，60％的患者未曾接受过毛细胞白血病的化学疗法或仅接受脾切除术作为唯一的既往治疗，而接受Leustatin作为一线治疗。其余40％的患者接受Leustatin作为二线治疗，之前已用其他药物（包括α-干扰素和/或脱氧考福霉素）进行过治疗。之前未接受化疗的患者的总缓解率为92％，而之前接受过化疗的患者的总体缓解率为84％。以前接受过治疗的患者中，Leustatin活跃。然而，回顾性分析表明，先前接受了脾切除术或脱氧考福霉素治疗的患者以及对α-干扰素难治的患者的总体缓解率降低。

在可逆下降之后，92％的可评估患者实现了外周血细胞计数的正常化（血红蛋白> 12.0 g / dL，血小板> 100×10 9 / L，绝对中性粒细胞计数（ANC）> 1500×10 6 / L）。从治疗开始，外周计数正常化的中位时间为9周（范围：2至72）。血小板计数正常化的中位时间为2周，ANC正常化的中位时间为5周，血红蛋白正常化的中位时间为8周。随着血小板计数和血红蛋白的标准化，对于那些完全缓解的患者，分别在第1和2个月后取消了血小板和RBC输血的要求。少数患有严重基线血小板减少症的患者的血小板恢复可能会延迟。与ANC正常化相对应，与Leustatin治疗前的几个月相比，感染后第三个月出现了感染率降低的趋势。 （另请参阅“警告，注意事项和不良反应” ）

对于达到完全缓解的患者，从治疗开始测量的平均缓解时间（即，骨髓和外周血中没有毛细胞以及外周血参数正常化）约为4个月。由于在外周血正常化时通常不进行骨髓穿刺和活检，因此完成反应的中位时间实际上可能比记录的时间短。截至数据截断时，完全缓解的中位数持续时间大于8个月，范围为25个月以上。在93位有反应的患者中，有7位在数据截止时显示出疾病进展的证据。其中四名患者的疾病仅限于无外周血异常（病理进展）的骨髓，而三名患者中也存在外周血异常（临床进展）。对Leustatin第一疗程无反应的7名患者接受了第二疗程。在进行了充分随访的五名患者中，附加的疗程似乎并未改善他们的总体反应。

使用指示

Leastatin注射剂可用于治疗活动性毛细胞白血病，如临床上显着的贫血，中性粒细胞减少，血小板减少症或疾病相关症状所定义。

禁忌症

对这些药物或其任何成分过敏的患者禁用Leastatin注射剂。

警告事项

由于在包括Leustatin在内的化学疗法导致免疫抑制的情况下感染的风险增加，因此建议不要对接受Leustatin注射的患者施用减毒活疫苗。

在Leustatin治疗的患者中，特别是在高剂量时，通常观察到严重的骨髓抑制，包括中性粒细胞减少，贫血和血小板减少。在开始治疗时，临床研究中的大多数患者都患有血液学损害，表现为活动性毛细胞白血病。用Leustatin治疗后，在开始恢复外周血细胞计数之前发生了进一步的血液学损害。在治疗开始后的前两周，平均血小板计数，ANC和血红蛋白浓度分别下降，随后随着第12天，第5周和第8周的平均计数标准化而增加。在治疗后的第一个月中，Leustatin的骨髓抑制作用最为明显。在第1个月中，有44％（44％）的患者接受了RBC输血，有14％的患者接受了血小板输注，建议进行仔细的血液学监测，尤其是在Leustatin注射剂治疗后的前4至8周内（请参见注意事项）。

在治疗的第一个月中，大约三分之二的患者（131/196）与发烧（T≥100°F）有关。实际上，所有这些患者都接受了肠胃外抗生素的经验治疗。总体而言，所有患者中有47％（93/196）在中性粒细胞减少症（ANC≤1000）中发烧，包括62例（32％）严重中性粒细胞减少症（即ANC≤500）。

在一项I期研究中，使用高剂量的Leustatin作为毛发细胞白血病的推荐剂量的4至9倍作为骨髓移植调节方案的一部分，其中还包括高剂量的环磷酰胺和全身照射，急性肾毒性和延迟发作观察到神经毒性。有31（31）位具有风险的复发性耐药急性白血病（29例）或非霍奇金淋巴瘤（2例）的低风险患者在骨髓移植之前接受Leustatin治疗7至14天。在输液过程中，有8位患者出现了胃肠道症状。尽管最初清除了骨髓中的所有造血成分，包括肿瘤细胞，但最终所有患者均复发了白血病。在开始使用Leustatin治疗后的7到13天内，有6名患者（19％）出现了肾功能不全的表现（例如酸中毒，无尿，血清肌酐升高等），还有5例需要透析。这些患者中有几例也正在接受其他具有已知肾毒性潜力的药物治疗。其中2例患者的肾功能不全是可逆的。在死亡时肾功能未恢复的4名患者中，进行了尸检。在其中2个中，发现了肾小管损伤的证据。十一（11）名患者（35％）经历了迟发性神经毒性。在大多数情况下，其特征是上，下肢的进行性不可逆性运动无力（轻瘫/四肢瘫痪），在开始用Leustatin进行大剂量治疗后35至84天首次注意到。非侵入性测试（肌电图和神经传导研究）与脱髓鞘疾病一致。高剂量的另一种此类药物也已引起严重的神经毒性。

在未接受环磷酰胺或全身照射的患者中，在最高剂量水平（毛细胞白血病推荐剂量的约4倍）的剂量递增研究中观察到了轴突周围性多发性神经病。标准克拉屈滨给药方案治疗后，很少有严重的神经毒性。

在采用推荐的治疗方案（连续7天每天0.09 mg / kg /天）治疗的毛细胞白血病患者中，尚无肾毒性的报道。

据报道有严重的感染（例如呼吸道感染，肺炎和病毒性皮肤感染），包括致命的感染（例如败血症）（见不良反应）。

两项试验共纳入196名毛细胞白血病患者，治疗后有8例死亡。其中，有6种具有传染性病因，包括3种肺炎，其中2种发生在Leustatin治疗后的第一个月。在8例死亡中，有6例发生在先前接受过抗α干扰素治疗的患者中。

苯甲醇是7天输注溶液推荐稀释剂的成分。据报道，苯甲醇与早产儿致命的“喘息综合征”有关。 （请参阅剂量和管理）

怀孕类别D

当给孕妇服用时，Leustatin可能对胎儿造成伤害。尽管没有证据表明由于Leustatin会致人致畸，但据报道其他抑制DNA合成的药物也会致人致畸。克拉屈滨对动物有致畸作用。建议有生殖潜力的女性在使用Leustatin治疗期间使用高效避孕。如果在怀孕期间使用了Leustatin，或者如果患者在服药期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

克拉屈滨在小鼠和兔子中具有致畸性，因此对孕妇服用时有造成胎儿伤害的潜力。接受1.5 mg / kg /天（4.5 mg / m 2 ）的小鼠观察到胎儿变异显着增加，当接受3.0 mg / kg /天（9 mg / m2）的小鼠观察到吸收增加，产仔数减少和胎儿畸形增加。 m 2 ）。在接受3.0 mg / kg /天（33.0 mg / m 2 ）的兔子中观察到胎儿死亡和畸形。在0.5 mg / kg /天（1.5 mg / m 2 ）的小鼠或1.0 mg / kg /天（11.0 mg / m 2 ）的兔子中未见胎儿影响。

预防措施

一般

Leustatin注射剂是一种有效的抗肿瘤药，具有潜在的显着的毒副作用。仅应在有使用癌症化学治疗剂经验的医师的指导下施用。应密切观察接受治疗的患者的血液学和非血液学毒性迹象。建议定期评估外周血细胞计数，尤其是在治疗后的前4至8周，以检测贫血，中性粒细胞减少和血小板减少的发生，并及早发现任何潜在的后遗症（例如感染或出血）。与其他有效的化学治疗剂一样，也建议监测肾和肝功能，尤其是在潜在的肾脏或肝脏功能异常的患者中（请参阅警告和不良反应）。

在研究的第一个月中，发烧是经常观察到的副作用。由于大多数发烧都发生在中性粒细胞减少的患者中，因此应在治疗的第一个月对患者进行密切监测，并应根据临床情况开始使用经验性抗生素。尽管69％的患者发烧，但不到1/3的发热事件与已记录的感染有关。考虑到已知的Leustatin的骨髓抑制作用，从业者应仔细评估向活动性感染患者服用该药物的风险和益处（请参阅警告和不良反应）。

肾功能不全或肝功能不全患者的剂量数据不足。已经描述了一些接受高剂量的Leustatin的患者出现急性肾功能不全的情况。在没有更多信息可用之前，对已知或怀疑有肾功能不全或肝功能不全的患者服用该药物时应谨慎行事（请参阅警告）。

克拉屈滨治疗的其他血液系统恶性肿瘤患者中，肿瘤溶解综合征的罕见病例已有报道。

施用前，必须在指定的静脉内溶液中稀释Leastatin注射液（请参阅剂量和用法）。

实验室测试

在治疗期间和之后，应定期监测患者的血液学特征，以确定造血抑制的程度。在临床研究中，随着所有细胞计数的可逆下降，到第12天，平均血小板计数达到100×10 9 / L，到第5周时，平均中性粒细胞绝对计数达到1500×10 6 / L，平均血红蛋白达到12 g / dL到第8周。在外周计数恢复正常后，应进行骨髓穿刺和活检以确认对Leustatin治疗的反应。对于发热事件，应通过适当的实验室和放射学研究进行调查。应根据临床表现定期评估肾功能和肝功能。

药物相互作用

Leustatin Injection没有已知的药物相互作用。如果在已知会引起免疫抑制或骨髓抑制的其他药物之前，之后或与之联合使用Leustatin注射剂，则应谨慎行事。 （请参阅警告）

致癌作用

克拉屈滨尚未进行动物致癌性研究。然而，基于克拉屈滨的遗传毒性，不能排除其致癌潜力。

诱变

如对此类化合物的预期，克拉屈滨的作用会导致DNA损伤。在培养的哺乳动物细胞中，克拉屈滨引起DNA链断裂的积累。克拉屈滨还被掺入人淋巴细胞白血病细胞的DNA中。克拉屈滨在体外没有致突变性（Ames和中国仓鼠卵巢细胞基因突变测试），并且在原代大鼠肝细胞培养中不会诱导计划外的DNA合成。然而，克拉屈滨在体外（中国仓鼠卵巢细胞中的染色体畸变）和体内（小鼠骨髓微核试验）均具有致死性。

生育能力受损

对人类生育的影响尚不清楚。当对食蟹猴静脉内给药时，克拉屈滨已被证明能抑制快速生成的细胞，包括睾丸细胞。

怀孕

（请参阅警告）。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于护理人员从克拉屈滨中可能产生严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。在一项涉及1-21岁复发性急性白血病患者的I期研究中，通过连续静脉内输注Leustatin，剂量范围为3至10.7 mg / m 2 /天，持续5天（为推荐剂量的一半至两倍）毛细胞白血病）。在这项研究中，剂量限制性毒性是严重的骨髓抑制，伴有严重的中性粒细胞减少和血小板减少。在最高剂量（10.7 mg / m 2 /天）下，7例患者中有3例发生不可逆的骨髓抑制和致命的全身性细菌或真菌感染。在这项研究中没有发现独特的毒性（1） （见警告和不良反应）。

老人用

Leustatin的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，以反映老年患者肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

不良反应

临床试验经验

下表显示了由HCL临床数据集（研究K90-091和L91-048，n = 576）中经Leustatin治疗的HCL患者中≥1％报告的不良药物反应。

以下安全性数据基于196例毛细胞白血病患者：最初的124例患者队列，加上最初的患者截断后在同一两个中心就诊的另外72例患者。在毛细胞白血病临床试验的第1个月中，发现70％的患者患有严重的中性粒细胞减少，69％的患者发烧，28％的患者有感染。大多数非血液学不良反应的严重程度为轻度至中度。

开始治疗后的第一个月经常观察到骨髓抑制。在70％的患者中发现了中性粒细胞减少症（ANC <500×10 6 / L），而最初出现该病的是26％。严重贫血（血红蛋白<8.5 g / dL）在37％的患者中发生，最初为10％，血小板减少症（血小板<20×10 9 / L）在12％的患者中发生，相比之下有4％注意到原来。

在第一个月中，196名患者中有54名（28％）表现出感染迹象。据报告，所有患者中有6％出现严重感染（例如败血病，肺炎）；其余为轻度或中度。几起死亡归因于与潜在疾病有关的感染和/或并发症。在第二个月，记录的总体感染率为6％；这些感染为轻度至中度，未见严重的全身性感染。第三个月后，每月感染率小于或等于Leustatin治疗前的几个月。

在第一个月中，有11％的患者经历了严重发烧（即≥104°F）。在不到三分之一的高热发作中发现有记录的感染。在研究的196位患者中，有19位在治疗前一个月被记录为感染。治疗后的一个月中，有54次记录在案的感染：细菌（23％（42％），病毒11例（20％），真菌11例（20％））。在治疗后的一个月内，有八（7）例记录的带状疱疹发作。在治疗后的前两个月，有16例记录的真菌感染中有十四（14）例发生。实际上，所有这些患者都根据经验接受了抗生素治疗。 （请参阅警告和注意事项）

淋巴细胞亚群的分析表明，克拉屈滨治疗与CD4计数持续下降有关。治疗前，平均CD4计数为766 / µL。治疗后4到6个月出现的平均CD4最低点为272 / µL。治疗后十五（15）个月，平均CD4计数保持在500 / µL以下。 CD8计数表现相似，尽管在9个月后观察到计数增加。 CD4延长性淋巴细胞减少的临床意义尚不清楚。

临床意义未知的另一事件包括观察到延长的骨髓细胞减少。在两项关键试验中治疗的124例患者中有42例（34％）在4个月后发现骨髓细胞＜35％。注意到这种细胞减少是在1010天之前。尚不清楚细胞减少是否是疾病相关的骨髓纤维化的结果，还是克拉屈滨毒性的结果。对外周血计数没有明显的临床影响。

绝大多数皮疹是轻度的。大多数恶心发作是轻度的，不伴有呕吐，也不需要用止吐药治疗。需要止吐药的患者很容易控制恶心，最常见的是使用氯丙嗪。

在其他临床环境中使用时，会报告以下ADR：菌血症，蜂窝组织炎，局部感染，肺炎，贫血，血小板减少症（伴有出血或瘀斑），静脉炎，紫癜，结，局部水肿和浮肿。

有关在非多发性细胞白血病患者中使用大剂量相关不良反应的描述，请参阅警告。

上市后经验

自从该药物可商购以来，已经报道了以下其他不良反应。已报告这些不良反应主要发生在接受多疗程Leustatin注射的患者中：

感染和感染：败血性休克。在治疗的急性期发生机会性感染。

血液和淋巴系统疾病：长时间的全血细胞减少症可抑制骨髓，包括再生障碍性贫血的一些报道；在淋巴恶性肿瘤患者中报告的溶血性贫血（包括自身免疫性溶血性贫血）发生在治疗后的最初几周内。据报道少见的骨髓增生异常综合征病例。

免疫系统疾病：超敏反应。

代谢和营养失调：肿瘤溶解综合征。

精神疾病：混乱（包括迷失方向）。

肝胆疾病：胆红素（罕见）和转氨酶可逆，通常轻度升高。

神经系统疾病：意识水平下降，神经毒性（包括周围感觉神经病，运动神经病（瘫痪），多发性神经病，轻瘫）；然而，很少有报道称使用标准克拉屈滨剂量方案治疗后会产生严重的神经毒性。

眼部疾病：结膜炎。

呼吸，胸和纵隔疾病：肺间质浸润（包括肺浸润，间质性肺疾病，肺炎和肺纤维化）；在大多数情况下，已确定了感染病因。

皮肤和组织疾病：荨麻疹，嗜酸性粒细胞增多；史蒂文斯-约翰逊。在个别情况下，据报道正在接受或最近接受已知会导致这些综合征的其他药物（例如别嘌醇或抗生素）治疗的患者中发生了毒性的表皮坏死。

肾和泌尿系统疾病：肾功能衰竭（包括急性肾功能衰竭，肾功能不全）。

过量

高剂量的Leustatin与以下疾病有关：不可逆的神经毒性（轻瘫/四肢瘫痪），急性肾毒性和严重的骨髓抑制导致中性白细胞减少症，贫血和血小板减少症（请参阅警告）。没有已知的过量用药。过量用药的治疗包括停用Leustatin，仔细观察并采取适当的支持措施。尚不知道是否可以通过透析或血液过滤将药物从循环系统中去除。

Leustatin剂量和给药

常规剂量

The recommended dose and schedule of Leustatin Injection for active Hairy Cell Leukemia is as a single course given by continuous infusion for 7 consecutive days at a dose of 0.09 mg/kg/day. Deviations from this dosage regimen are not advised. If the patient does not respond to the initial course of Leustatin Injection for Hairy Cell Leukemia, it is unlikely that they will benefit from additional courses. Physicians should consider delaying or discontinuing the drug if neurotoxicity or renal toxicity occurs (see WARNINGS ).

Specific risk factors predisposing to increased toxicity from Leustatin have not been defined. In view of the known toxicities of agents of this class, it would be prudent to proceed carefully in patients with known or suspected renal insufficiency or severe bone marrow impairment of any etiology. Patients should be monitored closely for hematologic and non-hematologic toxicity (see WARNINGS and PRECAUTIONS ).

Preparation and Administration of Intravenous Solutions

Leustatin Injection must be diluted with the designated diluent prior to administration. Since the drug product does not contain any anti-microbial preservative or bacteriostatic agent, aseptic technique and proper environmental precautions must be observed in preparation of Leustatin Injection solutions.

Leustatin Injection should be passed through a sterile 0.22µm disposable hydrophilic syringe filter prior to introduction into the infusion bag, prior to each daily infusion. Add the calculated dose (0.09 mg/kg or 0.09 mL/kg) of Leustatin Injection through the sterile filter to an infusion bag containing 500 mL of 0.9% Sodium Chloride Injection, USP. Infuse continuously over 24 hours. Repeat daily for a total of 7 consecutive days. The use of 5% dextrose as a diluent is not recommended because of increased degradation of cladribine. Admixtures of Leustatin Injection are chemically and physically stable for at least 24 hours at room temperature under normal room fluorescent light in Baxter Viaflex ® 1 PVC infusion containers.由于可获得的兼容性数据有限，建议遵循推荐的稀释剂和输液系统。

1个

Viaflex ® containers, manufactured by Baxter Healthcare Corporation - Code No. 2B8013 (tested in 1991)

7天输注溶液只能使用抑菌性0.9％氯化钠注射液USP（保留0.9％苯甲醇）配制。 In order to minimize the risk of microbial contamination, both Leustatin Injection and the diluent should be passed through a sterile 0.22 µm disposable hydrophilic syringe filter as each solution is being introduced into the infusion reservoir. First add the calculated dose of Leustatin Injection (7 days × 0.09 mg/kg or mL/kg) to the infusion reservoir through the sterile filter.

然后也通过过滤器加入计算量的抑菌0.9％氯化钠注射液USP（保留0.9％苄醇）以使溶液的总体积达到100 mL。在完成溶液准备后，切断管线，断开连接并丢弃过滤器。根据需要使用注射器和干燥的第二无菌过滤器或无菌通风口过滤器组件从储液槽中抽吸出气泡。重新装好管线并丢弃注射器和过滤器组件。连续注入7天。对于体重超过85 kg的个体，用抑菌氯化钠注射液制备的溶液可能会降低防腐剂的效力，这是因为苯甲醇防腐剂的稀释度更高。 Admixtures for the 7-day infusion have demonstrated acceptable chemical and physical stability for at least 7 days in the SIMS Deltec MEDICATION CASSETTE™ Reservoir 2 .

由于可获得的兼容性数据有限，建议遵循推荐的稀释剂和输液系统。 Solutions containing Leustatin Injection should not be mixed with other intravenous drugs or additives or infused simultaneously via a common intravenous line, since compatibility testing has not been performed. Preparations containing benzyl alcohol should not be used in neonates (see WARNINGS ).

必须注意确保准备好的溶液的无菌性。 Once diluted, solutions of Leustatin Injection should be administered promptly or stored in the refrigerator (2° to 8° C) for no more than 8 hours prior to start of administration. Vials of Leustatin Injection are for single-use only. Any unused portion should be discarded in an appropriate manner (see Handling and Disposal ).

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。 A precipitate may occur during the exposure of Leustatin Injection to low temperatures;通过使溶液自然温热至室温并剧烈摇晃，可以使其溶解。请勿加热或微波炉。

2

MEDICATION CASSETTE™水库，由SIMS Deltec，Inc.制造-订货号602100A（于1991年测试）

小瓶的化学稳定性

When stored in refrigerated conditions between 2° to 8°C (36° to 46°F) protected from light, unopened vials of Leustatin Injection are stable until the expiration date indicated on the package.冻结不会对溶液产生不利影响。如果发生冻结，请自然融化至室温。请勿加热或微波炉。 Once thawed, the vial of Leustatin Injection is stable until expiry if refrigerated.请勿重新冻结。 Once diluted, solutions containing Leustatin Injection should be administered promptly or stored in the refrigerator (2° to 8°C) for no more than 8 hours prior to administration.

处理与处置

The potential hazards associated with cytotoxic agents are well established and proper precautions should be taken when handling, preparing, and administering Leustatin Injection.建议使用一次性手套和防护服。 If Leustatin Injection contacts the skin or mucous membranes, wash the involved surface immediately with copious amounts of water.关于此主题的一些指南已经发布。 （2–8）没有普遍同意指南中建议的所有程序都是必要或适当的。请参阅您所在机构的指南以及所有适用的州/地方法规，以处置细胞毒性废物。

How is Leustatin Supplied

Leustatin Injection is supplied as a sterile, preservative-free, isotonic solution containing 10 mg (1 mg/mL) of cladribine as 10 mL filled into a single-use clear flint glass 20 mL vial. Leustatin Injection is supplied in 10 mL (1 mg/mL) single-use vials (NDC 59676-201-01) available in a treatment set (case) of seven vials.

Store refrigerated 2° to 8°C (36° to 46°F). Protect from light during storage.

参考资料

1. Santana VM, Mirro J, Harwood FC, et al : A phase I clinical trial of 2-Chloro-deoxyadenosine in pediatric patients with acute leukemia. J. Clin. Onc. , 9 : 416 (1991).
2. Recommendations for the Safe Handling of Parenteral Antineoplastic Drugs. NIH Publication No. 83-2621. For sale by the Superintendent of Documents, US Government Printing Office, Washington, DC 20402.
3. AMA Council Report. Guidelines for Handling Parenteral Antineoplastics, JAMA , March 15 (1985).
4. National Study Commission on Cytotoxic Exposure--Recommendations for Handling Cytotoxic Agents. Available from Louis P. Jeffrey, Sc.D., Chairman, National Study Commission on Cytotoxic Exposure, Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115.
5. Clinical Oncological Society of Australia: Guidelines and Recommendations for Safe Handling of Antineoplastic Agents, Med. J. Australia 1 :425 (1983).
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8. OSHA Work-Practice Guidelines for Personnel Dealing with Cytotoxic (antineoplastic) Drugs.上午。 J. Hosp. Pharm. , 43 :1193 (1986).

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主要显示面板-10毫升瓶装纸箱

10毫升
NDC 59676-201-01

Leustatin ®
(cladribine)
注射

10 mg (1 mg/mL)

For Intravenous Infusion

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