Lumoxiti的适应症和用法

Lumoxiti用于治疗复发或难治性毛细胞白血病（HCL）的成年患者，该患者已接受至少两种先前的全身疗法，包括嘌呤核苷类似物（PNA）的治疗。

使用限制

不建议将Lumoxiti用于严重肾功能不全（CrCl≤29 mL / min ）的患者[参见剂量和用法（2.3） ，警告和注意事项（5.3）以及在特定人群中使用（8.5） ]。

Lumoxiti剂量和给药

推荐剂量

Lumoxiti的推荐剂量为0.04 mg / kg，在每个28天周期的第1、3和5天进行30分钟静脉输注。继续接受Lumoxiti治疗最多6个周期，疾病进展或不可接受的毒性。

推荐同时治疗

补水

每次输注Lumoxiti前后2-4小时，静脉注射1 L等渗溶液（例如5％葡萄糖注射液USP和0.45％或0.9％氯化钠注射液USP）。对50公斤以下的患者服用0.5升。

建议每个患者在每个28天周期的第1天到第8天每24小时使用最多3 L（12盎司8盎司玻璃杯）的口服液（例如水，牛奶或果汁）充分水合。对于50公斤以下的患者，建议每24小时最多补充2 L（8盎司8盎司眼镜）。

监测体液平衡和血清电解质，以避免体液超负荷和/或电解质异常[见警告和注意事项（5.2，5.5 ） ]。

预防血栓形成

在每个28天周期的第1至8天考虑使用小剂量阿司匹林。

监测血栓形成的体征和症状[参见警告和注意事项（5.2） ]。

服药前

每次输注Lumoxiti之前30-90分钟进行预药治疗：

• 抗组胺药（例如羟嗪或苯海拉明）
• 对乙酰氨基酚解热药
• 组胺2受体拮抗剂（例如雷尼替丁，法莫替丁或西咪替丁）

如果发生严重的输液相关反应，请中断Lumoxiti输液并采取适当的医疗措施。恢复前约30分钟，以及之后每次输注Lumoxiti之前，应口服或静脉注射皮质类固醇[见警告和注意事项（5.4） ]。

输液后药物

• 输注Lumoxiti后最多24小时考虑口服抗组胺药和退热药。
• 建议口服皮质类固醇（例如4 mg地塞米松）以减少恶心和呕吐。
• 保持足够的口服液摄入量。

监控评估安全

如下所述，通过扣留和/或停用Lumoxiti来管理不良反应。

根据临床表现确定毛细血管渗漏综合征（CLS）和溶血性尿毒症综合征（HUS）（请参阅表1 ）。

毛细血管渗漏综合征（CLS）

经历2级或更高CLS的患者应接受适当的支持措施，包括口服或静脉注射皮质类固醇激素，并监测体重，白蛋白水平和血压直至解决[见警告和注意事项（5.1） ]。

溶血性尿毒症综合征（HUS）

在HUS患者中停用Lumoxiti。进行适当的支持措施和补充液体治疗，并监测血液化学，全血细胞计数和肾功能直至解决[见警告和注意事项（5.2） ]。

肌酐增加

对于基线血清肌酐在正常限度内的患者，2级或更高肌酐的延迟给药增加（大于基线的1.5倍或正常上限）。恢复到1级后恢复Lumoxiti（基线1至1.5倍，或正常上限与正常上限1.5倍之间）。

对于基线血清肌酐为1级或2级的患者，肌酐的延迟给药增加至3级或更高（大于基线的3倍或正常上限）。恢复至基线等级或更低水平后，请恢复Lumoxiti [请参阅警告和注意事项（5.3） ]。

重构，稀释和管理说明

必须由医护人员使用无菌技术对Lumoxiti进行重组和稀释。有关完整的重新配制，稀释和管理信息，请参阅《医疗保健提供者Lumoxiti使用说明》。

步骤1：计算剂量

• 计算要重构的剂量（mg）和Lumoxiti小瓶的数量（1 mg /小瓶）。重构的Lumoxiti溶液的最终浓度为1 mg / mL。
  • 不要舍弃部分小瓶。
• 在第一个治疗周期的第一个剂量之前，根据患者的实际体重来个性化剂量。
  • 仅当从用于计算第一个治疗周期的第一个剂量的重量中观察到重量变化大于10％时，才应在周期之间进行剂量变化。在特定周期内不得更改剂量。

步骤2：重建

仅使用USP无菌注射用水重构Lumoxiti小瓶。

• 用1.1 mL无菌注射用水（USP）重建每个Lumoxiti（1 mg /小瓶）。所得的1 mg / mL溶液允许1 mL的提取体积。
  • 将无菌注射用水（USP）沿着小瓶的壁而不是直接冻干的饼或粉上。
  • 不要用IV溶液稳定剂重新配制Lumoxiti小瓶。
• 轻轻旋转小瓶，直到完全溶解。翻转小瓶以确保小瓶中的所有蛋糕或粉末均已溶解。不要摇晃。
• 目视检查重新配制的溶液澄清至微乳白色，无色至微黄色，无可见颗粒。如果溶液浑浊，变色或含有任何颗粒，请勿使用。
• 立即使用重新配制的溶液。请勿存放重新配制的Lumoxiti小瓶。有关重新配制溶液的储存时间和条件，请参见表3 。

第三步：稀释

在将Lumoxiti溶液添加到输液袋之前，将IV溶液稳定剂添加到输液袋中。小瓶IV溶液稳定剂是单独包装的。

• 获得50 mL 0.9％氯化钠注射液，USP输液袋。
• 向装有50 mL 0.9％氯化钠注射液USP的输液袋中添加1 mL IV溶液稳定剂。
  • 每次服用Lumoxiti只能使用一小瓶的IV溶液稳定剂。
  • 轻轻翻转袋子以混合溶液。不要摇晃。
• 从重构的小瓶中取出所需量的Lumoxiti溶液（从步骤1计算）。
  • 将Lumoxiti注入装有50 mL 0.9％氯化钠注射液，USP和1 mL IV溶液稳定剂的输液袋中。
  • 轻轻翻转袋子以混合溶液。不要摇晃。
• 丢弃Lumoxiti和IV Solution Stabilizer的任何部分使用或空的小瓶。
• 有关稀释溶液的储存时间和条件，请参见表3 。

步骤4：管理说明

仅用于静脉输液。

• 在30分钟内静脉内稀释溶液。
• 请勿将Lumoxiti混合使用或与其他药物一起输注。
• 输注后，以与输注相同的速率用0.9％氯化钠注射液USP冲洗静脉内给药管线。这确保了完整的Lumoxiti剂量被输送。

剂型和优势

注射：1毫克白色至灰白色冻干块状或粉末状，装在单剂量小瓶中，用于复溶和进一步稀释。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

毛细血管渗漏综合征（CLS）

接受Lumoxiti治疗的患者中已报道了包括危及生命的病例在内的毛细血管渗漏综合症（CLS），其特征是低白蛋白血症，低血压，体液超负荷症状和血液浓缩。在接受Lumoxiti治疗的HCL患者的综合安全性数据库中，CLS发生在34％（44/129）的患者中，包括2级的占23％（30/129），3级的占1.6％（2/129）和3级2分之4（3/129）。

大多数CLS病例发生在治疗周期的前8天（范围为1到19），但是，在整个周期的其他几天也有病例报告。解决CLS的中位数时间为12天（范围：1到53）。

每次输注Lumoxiti之前和治疗期间的临床指示，都要监测患者的体重和血压。评估患者的CLS体征和症状，包括体重增加（从当前周期的第1天起增加5.5磅（2.5千克）或≥5％），低血压，外周水肿，呼吸急促或咳嗽，肺水肿和/或浆膜积液。此外，实验室参数的以下变化可能有助于识别CLS：低白蛋白血症，血细胞比容升高，白细胞增多和血小板增多[见剂量和给药方法（2.3） ]。

如果延迟治疗，CLS可能会危及生命或致命。如果CLS的体征或症状在任何时候出现，都建议患者立即就医。发生CLS的患者应接受适当的支持措施，包括伴随口服或静脉注射皮质类固醇激素，并在临床上住院治疗。对于2级CLS保留Lumoxiti直至解决，而对于3级以上CLS则永久终止[请参见剂量和用法（2.3） ] 。

溶血性尿毒症综合征（HUS）

接受Lumoxiti治疗的患者已有溶血性尿毒症综合症（HUS），包括危及生命的病例，其特征是微血管病性溶血性贫血，血小板减少症和进行性肾衰竭三联征。在接受Lumoxiti治疗的HCL患者的综合安全性数据库中，HUS发生率为7％（9/129），其中3级为3％（4/129）和4级为0.8％（1/129）。

HUS的大多数病例发生在治疗周期的前9天（范围：1至16），但是，在整个周期的其他几天也有病例报告。 HUS消退的中位时间为11.5天（范围：2到44）。所有案件都解决了，包括那些终止了Lumoxiti的案件。

既往有严重血栓性微血管病（TMA）或HUS病史的患者应避免使用Lumoxiti。输注Lumoxiti之前和之后，应预防性地使用静脉输液[请参阅剂量和用法（2.2） ]。在研究1053中，血小板计数≥100,000 / mm 3的患者在每个28天周期的第1天至第8天接受了小剂量阿司匹林预防血栓形成。

在每次给药之前以及每个治疗周期的第8天，监测血液化学和全血细胞计数。还建议监视中间周期。考虑到发生溶血性贫血，血小板减少症恶化或突然发作，肌酐水平升高，胆红素和/或LDH升高并有基于外周血涂片血细胞的溶血证据的患者的HUS诊断[见剂量和给药方法（2.3 ） ]。

如果治疗延迟而进行性肾功能衰竭的风险增加，则可能会危及生命。如果怀疑HUS采取适当的支持措施，包括补液，血流动力学监测，并考虑临床指示住院。在HUS患者中停用Lumoxiti [请参阅剂量和给药方法（2.3） ] 。

肾毒性

接受Lumoxiti治疗的患者有肾脏毒性的报道。在接受Lumoxiti治疗的HCL患者的综合安全性数据库中，有26％（34/129）报告了肾毒性的不良事件，包括急性肾损伤（2.3％），肾衰竭（2.3％），肾功能不全（1.6％），血清肌酐增加（17％），蛋白尿增加（8％）。 1.6％（2/129）的患者发生了3级急性肾损伤。所有其他事件的严重程度为轻度到中度。

根据实验室发现，在治疗期间，血清肌酐比基线水平高出两个或更多等级的患者为22％（29/129），其中1.6％（2/129）患者的等级为3级。在治疗结束时，5％患者的血清肌酐水平维持在正常值上限的1.5至3倍。接受Lumoxiti治疗后，经历过HUS，≥65岁的患者或基线肾功能不全的患者，肾功能恶化的风险可能会增加[参见在特定人群中使用（8.5） ]。

每次输注Lumoxiti之前，以及整个治疗过程中的临床指示，都要监测肾功能。肌酐升高≥3级的患者或在基线水平恶化≥2级的患者中延迟Lumoxiti给药[见剂量和给药方法（2.3） ]。

输液相关反应

与输液有关的反应发生在接受Lumoxiti治疗的患者中，被定义为在研究​​药物输注当天发生的以下任何一种事件：发冷，咳嗽，头晕，呼吸困难，感到闷热，潮红，头痛，高血压，低血压，输液相关反应，肌痛，恶心，发热，窦性心动过速，心动过速，呕吐或喘息。在研究1053中，与输液相关的反应发生在50％（40/80）的患者中。定义为3级输注相关事件发生在接受Lumoxiti治疗的患者中占3.8％（3/80）。最常报告的输液相关事件是恶心（15％），发热（14％），畏寒（14％），呕吐（11％），头痛（9％）和输液相关反应（9％）。

输注相关反应可能会在Lumoxiti的任何治疗周期中发生。在每次服用Lumoxiti之前，先用抗组胺药和退热药进行药物治疗。如果发生严重的输液相关反应，请中断Lumoxiti输液并采取适当的医疗措施。在恢复前或下一次Lumoxiti输注之前约30分钟，应口服或静脉注射皮质类固醇[见剂量和用法（2.2） ]。

电解质异常

在接受Lumoxiti治疗的HCL患者的综合安全性数据库中，电解质异常发生在57％（73/129）的患者中，最常见的电解质异常是低钙血症，发生在25％的患者中。 14％（18/129）的患者发生3级电解质异常，而0.8％（1/129）的患者发生4级电解质异常。在同一治疗周期中，有37％（48/129）的患者与CLS，HUS，体液retention留或肾毒性同时发生电解质异常。

在每次给药之前和每个治疗周期的第8天监测血清电解质。还建议监视中间周期。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应。

• 毛细血管渗漏综合征[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 溶血性尿毒症综合征[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 肾毒性[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 输液相关反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 电解质异常[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛变化的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率相比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

本节中描述的安全性数据反映了研究1053中80例先前接受过HCL治疗的患者暴露于Lumoxiti的情况[参见临床研究（14） ] 。在每个28天周期的第1、3和5天的30分钟内，患者接受Lumoxiti静脉输注0.04 mg / kg，最多6个周期，直到疾病进展或出现无法接受的毒性。

Lumoxiti的中位治疗时间为5.7个月（范围：0.9至6.7），每位患者开始6个治疗周期的中位治疗。

任何级别最常见的非实验室不良反应（≥20％）是与输液有关的反应，水肿，恶心，疲劳，头痛，发热，便秘，贫血和腹泻。最常见的3级或4级不良反应（据报道至少≥5％的患者）是高血压，发热性中性粒细胞减少和HUS。

任何级别最常见的实验室异常（≥20％）是肌酐增加，ALT增加，低白蛋白血症，AST增加，低钙血症，低血磷症，血红蛋白减少，中性粒细胞计数减少，低钠血症，血胆红素增加，低血钾，GGT升高，低镁血症，血小板数量减少，高尿酸血症和碱性磷酸盐增加。

15％（12/80）的患者发生了导致Lumoxiti永久停用的不良反应。导致Lumoxiti停药的最常见不良反应是HUS（5％）。导致剂量延迟，遗漏或中断的最常见不良反应是发热（3.8％）。

表4和表5列出了接受Lumoxiti治疗的复发性或难治性HCL患者的不良反应发生频率和关键实验室异常。

在研究1053中，接受Lumoxiti治疗的患者中63％（50/80）出现液体留，包括1.3％（1/80）的患者为3级。体液retention留包括所有优选的条件，包括外周水肿（39％），面部水肿（14％），腹胀（13％），体重增加（8％），胸腔积液（6％），水肿（5％），外周肿胀（5％），局部水肿（3.8％），腹水（1.3％），体液超负荷（1.3％），体液retention留（1.3％）和心包积液（1.3％）。在50名有fluid水的患者中，有29％的患者需要利尿剂。

发生了眼部不良事件，包括：视力模糊（9％），干眼症（8％），白内障（5％），眼部不适和/或疼痛（4％），眼部肿胀/牙周水肿（4％），结膜炎（ （1.3％），结膜出血（1.3％）和眼溢（1.3％）。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，在以下描述的研究中将抗Moxetumomab pasudotox-tdfk的抗体发生率与其他研究或其他产品中的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

使用基于电化学发光（ECL）的免疫测定法评估Lumoxiti的免疫原性，以测试抗Moxetumomab pasudotox-tdfk抗体（ADA）。对于血清测试ADA阳性的患者，进行了基于细胞的检测以检测中和抗体（nAb）。在研究1053中，有59％（45/76）的患者在接受Moxetumomab pasudotox-tdfk治疗之前测试为ADA阳性。 80名受试者中有70名在研究中的任何时候均测试ADA阳性，随后接受nAb测试。结果显示70名受试者中有67名nAb阳性。在这67位检测nAb阳性的患者中，有99％（66/67）的ADA对PE38结合域具有特异性，而54％（36/67）的ADA对CD22结合域具有特异性。在获得基线和基线后ADA结果的73位患者中，有41位患者的ADA滴度相对于基线（周期1，第1天）的中位倍数增加为3.75-（范围：0至240），54-（范围：0至在第2、3、5和治疗结束时分别折叠25倍，120-（范围：0至1920）和128-（范围：0至2560）。 ADA呈阳性的患者全身性莫妥昔单抗pasudotox-tdfk浓度降低[参见临床药理学（12.3） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

基于其作用机理和在非妊娠雌性动物中的发现，预计将Lumoxiti给予孕妇会引起母体和胚胎-胎儿毒性[见临床药理学（12.1）和非临床毒理学（13.2） ] 。目前尚无有关孕妇使用Lumoxiti的数据可告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。 Lumoxiti尚未进行动物繁殖或发育毒性研究。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中莫妥昔单抗pasudotox-tdfk的存在，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的数据。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Lumoxiti的临床需求以及Lumoxiti或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

为避免潜在地暴露于胎儿，有生殖能力的妇女应在接受Lumoxiti治疗期间以及接受最后一剂药物后至少30天使用有效的避孕方法。开始使用Lumoxiti之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

儿科用

儿科患者尚未确定安全性和有效性。

老人用

在接受Lumoxiti治疗的HCL患者的综合安全性数据库中，接受Lumoxiti治疗的患者中31％（40/129）为65岁或以上，而8％（10/129）为75岁以上。对该人群的探索性分析表明，与65岁以下的患者相比，导致65岁以上患者的药物停用（23％对7％）和肾毒性（40％对20％）的不良反应发生率更高。 Lumoxiti的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定年轻患者和老年患者的疗效是否存在差异。

Lumoxiti说明

Moxetumomab pasudotox-tdfk是CD22定向的细胞毒素。 Moxetumomab pasudotox-tdfk由重组的鼠免疫球蛋白可变域组成，该可变域遗传融合至截短形式的Pseudomonas外毒素PE38，抑制蛋白质合成。 Moxetumomab pasudotox-tdfk的分子量约为63 kDa，并通过重组DNA技术在大肠杆菌细胞中产生。在莫妥昔单抗pasudotox-tdfk生产过程中，发酵在含有抗生素卡那霉素的营养培养基中进行。但是，卡那霉素在生产过程中已清除，并且在最终产品中无法检测到。

注射用Lumoxiti（moxetumomab pasudotox-tdfk）以无菌，不含防腐剂的白色至灰白色冻干饼或粉末形式提供，在单剂量小瓶中进行配制和稀释，然后静脉内输注。每个单剂量小瓶均包含1 mg莫妥昔单抗pasudotox-tdfk，甘氨酸（80 mg），聚山梨酯80（0.2 mg），磷酸二氢钠一水合物（3.4 mg），蔗糖（40 mg）和氢氧化钠以将pH值调节至7.4。用1.1 mL无菌注射用水（USP）复溶后，得到的1 mg / mL溶液允许抽出1 mL。在静脉输注之前，将重构的小瓶溶液添加到一个输液袋中，该输液袋包含50 mL的0.9％氯化钠注射液，USP和1 mL的IV溶液稳定剂。

IV溶液稳定剂是无菌，无防腐剂，无色至微黄色，无可见颗粒的透明溶液，并装在单剂量小瓶中。每个小瓶包含1 mL溶液。每个小瓶均包含一水柠檬酸（0.7 mg），聚山梨酯80（6.5 mg），柠檬酸钠二水合物（6.4 mg）和注射用水，USP。 pH为6.0。

Lumoxiti和IV溶液稳定剂小瓶塞不是由天然橡胶胶乳制成。

Lumoxiti-临床药理学

作用机理

Moxetumomab pasudotox-tdfk是CD22定向的细胞毒素。 Moxetumomab pasudotox-tdfk与B细胞细胞表面的CD22结合并被内化。 Moxetumomab pasudotox-tdfk的内在化会导致延伸因子2的ADP-核糖基化，抑制蛋白质合成和凋亡细胞死亡。

药效学

莫妥昔单抗pasudotox-tdfk的存在可能会干扰细胞CD22的检测，因此，使用CD19 + B细胞的标准检测方法替代了外周血B细胞总数（包括正常B细胞​​和HCL细胞）。在HCL患者中，以批准的推荐剂量进行Lumoxiti治疗可减少循环CD19 + B细胞。 Lumoxiti的前三次输注后，第8天的循环CD19 + B细胞比基线减少了89％。治疗后至少1个月B细胞持续减少。

在整个治疗过程中，评估了CD3 + T细胞，CD4 + T细胞，CD8 + T细胞和CD16 + / CD56 Natural Killer细胞以及免疫球蛋白（Ig）A，G和M含量的总数。在第8天，以下人群的中值细胞计数比基线减少：CD3 + T细胞（-21％），CD4 + T细胞（-20％），CD8 + T细胞（-23％）和CD16 + / CD56 Natural Killer细胞（-47％）。在第29天及其后，所有监测到的细胞计数恢复到或高于基线水平。在基线时，中位IgA，IgG和IgM水平分别为107 mg / dL（11-260），834 mg / dL（387-3003）和42 mg / dL（6-380），并且基本保持不变在治疗结束时。

药代动力学

在第1、3和5天的30分钟内，以0.005至0.05 mg / kg剂量（约为批准的推荐剂量的0.1至1.3倍）对HCL患者进行了Moxetumomab pasudotox-tdfk的药代动力学（PK）研究28天的周期。在研究的剂量范围内，Moxetumomab的pasudotox-tdfk浓度呈剂量比例增加。批准的推荐剂量下的稳态莫桑比克单抗假单抗-tdfk平均暴露量（C max ）为379 ng / mL（范围：20至862; SD：262）和626 ng∙hour / mL（范围：5至1960; SD：610） ）的AUC 0-last 。没有观察到Moxetumomab pasudotox-tdfk的全身性蓄积。评估基线CD19 + B细胞与PK暴露的相关性，而较高的PK暴露与基线CD19 +较低的计数显着相关（p <0.001）。

分配

人口PK模型估计的莫妥昔单抗pasudotox-tdfk的平均分布体积为6.5 L（SD 2.4）。

消除

莫妥昔单抗pasudotox-tdfk的平均消除半衰期为1.4小时（范围：0.8至1.8； SD：0.35）。人口PK模型估算的第一个周期的首次剂量后，莫妥昔单抗pasudotox-tdfk的平均全身清除率为25 L /小时（SD：29.0），而后续给药后为4 L /小时（SD：4.4）。

代谢

莫妥昔单抗pasudotox-tdfk在人体内的代谢途径尚不清楚，但是，其他蛋白质治疗剂通常会通过分解代谢途径经历蛋白水解降解为小肽和氨基酸。

特定人群

在年龄（36至84岁），性别，种族（白人和非白人），体重（42至152千克），轻度肝功能不全（总胆红素≤）中，未观察到Moxetumomab pasudotox-tdfk药代动力学的临床显着差异。正常[ULN]和AST> ULN的上限，或总胆红素> ULN和任何AST的1至1.5倍），轻度肾功能不全（CLcr 60-89 mL / min； n = 40）或中度肾功能不全（CLcr 30 -59 mL / min； n = 4），基于总体PK分析。

尚不清楚中重度肝功能不全（总胆红素> 1.5 ULN）或重度肾功能不全（CrCl≤29 mL / min）患者中莫妥昔单抗pasudotox-tdfk的药代动力学。

影响PK的抗产物抗体的形成

在滴度高的ADA阳性患者中，基线后ADA的存在与统计学上显着（p <0.05）较低的PK暴露量（C max ）相关（在第3周期及以后）。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行任何研究来评估莫西妥单抗pasudotox-tdfk的致癌或遗传毒性潜力。尚未使用Moxetumomab pasudotox-tdfk进行动物繁殖力研究。

动物毒理学和/或药理学

当人的当量剂量大于推荐剂量的3倍时，在食蟹猴中观察到心脏组织变性。当人的当量剂量大于推荐剂量的10倍时，在食蟹猴中观察到脑胶质增生，脊髓轴突变性和身体震颤。

临床研究

Lumoxiti的功效基于研究1053，标题为“ Moxetumomab Pasudotox在复发/难治性毛细胞白血病中的关键性多中心试验”（NCT01829711）。研究1053是在组织学上证实为HCL或HCL变体且需要根据血细胞减少或脾肿大而需要治疗且之前接受过至少2种全身疗法（包括1种嘌呤核苷类似物（PNA））治疗的患者中进行的。符合条件的患者的血清肌酐≤1.5 mg / dL或肌酐清除率≥60 mL / min（根据Cockcroft Gault方程估算）。

共有80名患者入选；带有经典HCL的77和带有HCL变体的3。中位年龄为60岁（范围：34至84岁），男性为79％，白人为94％。基线时，有98％的患者的ECOG表现状态为0或1。既往治疗的中位数为3（范围：2至11）；所有患者均接受过先前的PNA治疗，包括29％联合利妥昔单抗治疗。其他最常见的先前治疗方案是利妥昔单抗单药治疗（51％），干扰素-α（25％）和BRAF抑制剂（18％）。基线时，有33％（26/80）的患者血红蛋白低（<10 g / dL），68％（54/80）的患者有中性粒细胞减少症（<1000 / mm 3 ）和84％（67/80）患者的基线血小板计数<100,000 / mm 3 。基线时约35％的患者脾脏肿大（≥14 cm，通过BICR评估）。

在每个28天周期的第1天，第3天和第5天的30分钟内，患者接受Lumoxiti 0.04 mg / kg静脉输注，最多6个周期，或者直到记录到完全缓解（CR），疾病进展或不可接受的毒性为止。中位随访时间为16.7个月（范围：2到49）。一个独立的审查委员会（IRC）使用血液，骨髓和根据先前的HCL研究和共识指南改编的影像学标准进行了疗效评估。

通过IRC评估的持久性CR率评估Lumoxiti在HCL中的疗效，并通过维持血液学缓解（血红蛋白≥11 g / dL，中性粒细胞≥1500 / mm 3 ，血小板≥100,000 / mm 3，无输血或生长）来证实在IRC评估的CR后超过180天至少有4周的时间）。 IRC评估的持久CR率为30％（24/80例； 95％CI：20、41）。

其他功效结局指标包括总体缓解率（ORR），CR和缓解持续时间（参见表6 ）。

接受ORR和CR的中位时间分别为5.7个月（范围从1.8到12.9）和5.9个月（范围从1.8到13.2）。六十四名患者（80％）的血液学参数正常且达到了血液学缓解，血液学缓解的中位时间为1.1个月（范围：0.2到13），而血液学缓解的中位时间未达到（范围：0.3至48.2+）。

供应/存储和处理方式

供应方式

• 注射用Lumoxiti（moxetumomab pasudotox-tdfk）以无菌，不含防腐剂的白色至灰白色冻干饼或粉末形式提供，装在1 mg单剂量小瓶中。每个纸箱（NDC 73380-4700-1）包含一个单剂量小瓶。
• IV溶液稳定剂以无菌，不含防腐剂，无色至浅黄色的澄清溶液形式提供，在1毫升单剂量小瓶中不含可见颗粒。 IV解决方案稳定剂与Lumoxiti分开包装。每个纸箱（NDC 73380-4715-9）包含一个单剂量小瓶。不要使用IV溶液稳定剂来重构Lumoxiti。

每次服用Lumoxiti只能使用一小瓶的IV溶液稳定剂。

储存和处理

在原始纸箱中将Lumoxiti和IV溶液稳定剂冷藏在2°C至8°C（36°F至46°F）的温度下，以防光照。不要冻结。不要摇晃。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（用药指南）。

毛细血管渗漏综合征

向患者建议发生毛细血管渗漏综合征的风险。建议患者立即向其医护人员报告任何提示毛细血管渗漏综合征的症状，例如呼吸困难，体重迅速增加，低血压或手臂，腿和/或面部肿胀，以进行进一步评估[请参阅警告和注意事项（5.1 ） ] 。

溶血性尿毒症综合征

向患者建议发生溶血性尿毒症综合征的风险。向患者建议保持高液体摄入量的重要性，以及需要经常监测血液化学值的信息[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

肾毒性

Inform patients that taking Lumoxiti may cause decreased renal function. Advise patients to report any changes to urine output to their healthcare provider for further evaluation [see Warnings and Precautions (5.3) and Adverse Reactions (6.1) ].

Infusion Related Reactions

Advise patients to contact their healthcare provider immediately for signs or symptoms of infusion related reactions [see Warnings and Precautions (5.4) ].

Electrolyte Abnormalities

Advise patients to report symptoms of electrolyte abnormalities (eg, muscle cramping, paresthesias, irregular or fast heartbeat, nausea, seizures) to their healthcare provider immediately [see Warnings and Precautions (5.5) ] .

Distributed by: Innate Pharma Inc., Rockville, MD 20850
Manufactured by: Innate Pharma Inc., Rockville, MD 20850
US License No. 2206

Lumoxiti is a registered trademark of Innate Pharma.
© Innate Pharma 2020

本药物指南已获得美国食品和药物管理局的批准。		Issued: August 2020
用药指南 Lumoxiti ® (loo-MOCKS-eh-tee) (moxetumomab pasudotox-tdfk) for injection
What is the most important information I should know about Lumoxiti? Lumoxiti can cause serious side effects, including: Capillary Leak Syndrome (CLS). Lumoxiti can cause fluid to leak from small blood vessels into your body's tissues. This condition is called "Capillary Leak Syndrome" (CLS). CLS can quickly cause you to have symptoms that may become life-threatening if not treated right away. Get emergency medical help right away if you develop any of the following symptoms of CLS:
	swelling of your face, arms, or legs fast weight gain (increase in 5.5 pounds from Day 1 of your current cycle)	weakness or dizziness shortness of breath or trouble breathing 咳嗽 低血压
	Your healthcare provider will check your weight and blood pressure before you receive each dose of Lumoxiti and as needed during treatment.
Hemolytic Uremic Syndrome (HUS). Hemolytic uremic syndrome is a condition that affects your blood cells and kidneys and may be life-threatening if not treated right away. Get emergency medical help right away if you develop any of the following symptoms of HUS:
	decrease in the amount of urine or dark urine (tea-colored) unusual bleeding or bruising of your skin stomach pain 呕吐 发热	feeling tired changes in mood or behavior 混乱 癫痫发作 气促 fast heartbeat
	Your healthcare provider will do blood tests to check your blood cells and kidneys before you receive each dose of Lumoxiti and during treatment as recommended by your healthcare provider.
If you develop any of these symptoms of CLS or HUS, your healthcare provider may monitor you in the hospital. 立即接受治疗可能有助于防止这些问题变得更加严重。 Your healthcare provider will check you for these problems during your treatment with Lumoxiti. Your healthcare provider may delay or completely stop treatment with Lumoxiti if you have severe side effects. See " What are the possible side effects of Lumoxiti? " below for other side effects of Lumoxiti.
What is Lumoxiti? Lumoxiti is a prescription medicine used to treat adults with hairy cell leukemia (HCL) that has come back or has not responded to previous treatment, and have received at least 2 other treatments, including a type of medicine called purine nucleoside analog (PNA). 尚不清楚Lumoxiti在儿童中是否安全有效。
Before you receive Lumoxiti, tell your healthcare provider about all your medical conditions, including if you: have had conditions that affect your blood and blood vessels called HUS or severe thrombotic microangiopathy (TMA) 有肾脏问题 正在怀孕或打算怀孕。 Lumoxiti may harm your unborn baby. If you are a female who can become pregnant, you should use effective birth control during treatment with Lumoxiti and for at least 30 days after your last dose of Lumoxiti. If you are a female who can become pregnant, your healthcare provider will perform a pregnancy test before you start treatment with Lumoxiti. Tell your healthcare provider right away if you become pregnant during treatment with Lumoxiti. 正在母乳喂养或计划母乳喂养。 It is not known if Lumoxiti passes into your breast milk. You and your healthcare provider should decide if you will receive Lumoxiti or breastfeed. You should not do both. 告知您的医疗保健提供者您所服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补品。 Know the medicines you tak 药物相互作用（46） 疾病相互作用（2） 已知共有46种药物与Lumoxiti（moxetumomab pasudotox）相互作用。 28种主要药物相互作用 18种适度的药物相互作用 在数据库中显示可能与Lumoxiti（moxetumomab pasudotox）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Lumoxiti（moxetumomab pasudotox）的相互作用。 最常检查的互动 查看Lumoxiti（moxetumomab pasudotox）与下列药物的相互作用报告。 Afinitor Disperz（依维莫司） 铜胺（青霉胺） Propoa（甲羟孕酮） 依那普利 雌二醇 Fioricet与可待因（对乙酰氨基酚/丁醛/咖啡因/可待因） Gammaplex（静脉注射免疫球蛋白） 格列卫（伊马替尼） 内含子A（干扰素alfa-2b） 吉纳克（托伐普坦） Nipent（pentostatin） 炔诺酮 Norplant系统（左炔诺孕酮） Oriahnn（elagolix /雌二醇/炔诺酮） 奥里利萨（elagolix） 重组（抗血友病因子） 利巴韦林 Seasonique（乙炔雌二醇/左炔诺孕酮） Symdeko（伊瓦卡福特/ tezacaftor） Synagis（帕利珠单抗） Lumoxiti（moxetumomab pasudotox）疾病相互作用 与Lumoxiti（moxetumomab pasudotox）有两种疾病相互作用，包括： 溶血性尿毒症综合征 肾功能不全 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义最小。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA批准2018 相关药物 克拉屈滨 干扰素α-2b 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 临床试验 羧基麦芽糖铁注射液随机、开放、平行、单次给药缺铁性贫血受试者空腹状态下生物等效性试验 恩那司他片餐后条件下生物等效性研究 口服AND017在治疗非透析慢性肾病（NDD-CKD）贫血受试者的II期临床试验 不同处方工艺海曲泊帕乙醇胺片生物等效性研究 SSS17健康人I期临床试验 ET-01治疗输血依赖型β地中海贫血的研究 评价麦芽酚铁胶囊安全性和有效性的验证性临床试验 罗沙司他胶囊人体生物等效性研究 恩那司他片空腹条件下生物等效性研究 研究评估罗沙司他胶囊人体生物等效性