Lyllana补丁

Lyllana贴片的适应症和用法

1.1更年期引起的中度至严重血管舒缩症状的治疗

LYLLANA用于治疗由于绝经引起的中度至重度血管舒缩症状。

1.2预防绝经后骨质疏松

LYLLANA用于预防绝经后骨质疏松症。

使用限制

仅为预防绝经后骨质疏松症而开药时，仅应考虑对骨质疏松症风险显着的女性进行治疗，并应谨慎考虑使用非雌激素药物。

Lyllana贴片剂量和给药

通常，当绝经后子宫子宫的妇女服用雌激素时，应考虑使用孕激素以减少子宫内膜癌的风险。没有子宫的女人不需要孕激素。但是，在某些情况下，有子宫内膜异位病史的子宫切除手术妇女可能需要孕激素[见警告和注意事项（5.2，5.14）] 。

单独使用雌激素或与孕激素联用，应以最低的有效剂量和最短的持续时间使用，以符合个别女性的治疗目标和风险。

绝经后妇女应根据临床情况定期进行重新评估，以确定是否仍然需要治疗。

2.1中度至严重血管舒缩症状的治疗

开始治疗，每天两次将LYLLANA 0.0375 mg每天涂于皮肤上。剂量调整应以临床反应为指导。

应以与治疗目标相一致的最低有效剂量和最短持续时间开始治疗。尝试逐渐减量或中止用药的间隔应为3到6个月。

2.2预防绝经后骨质疏松

开始治疗，每周两次，每天两次将LYLLANA 0.025 mg涂在皮肤上。剂量可以根据需要进行调整。

2.3补丁申请说明

LYLLANA的粘性面应放在小腹（脐部以下）或臀部的清洁干燥区域。 LYLLANA不应该应用于乳房。

LYLLANA应该每周更换两次（每3至4天）。

应用程序的站点必须轮换，到特定站点的应用程序之间至少要间隔1周。所选区域不应油腻，损坏或发炎。应避免腰围，因为紧身的衣服可能会擦掉系统。打开包装袋并卸下保护衬套后，应立即使用该系统。应用手掌将系统稳固地按压约10秒钟，以确保与皮肤良好接触，尤其是边缘。如果某个系统崩溃，则可以重新应用同一系统。如果无法重新应用同一系统，则应将新系统应用于另一个位置。如果女性忘记了申请补丁，则应尽快申请新的补丁。无论哪种情况，都应继续原始治疗计划。服用LYLLANA的妇女中断治疗可能会增加突破性出血，斑点和症状复发的可能性。

剂型和优势

透皮系统：0.025 mg /天，0.0375 mg /天，0.05 mg /天，0.075 mg /天和0.1 mg /天。

禁忌症

LYLLANA是患有以下任何一种情况的女性的禁忌症：

• 未确诊的生殖器异常出血
• 已知，怀疑或有乳腺癌史
• 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤
• 活动的DVT，PE或这些情况的历史记录
• 活动性动脉血栓栓塞性疾病（例如中风和心肌梗塞）或这些病史
• LYLLANA已知的过敏反应或血管性水肿或超敏反应
• 已知的肝功能不全或疾病
• 已知的蛋白C，蛋白S或抗凝血酶缺乏症或其他已知的血栓形成性疾病
• 已知或怀疑怀孕

警告和注意事项

5.1心血管疾病

据报道，单独使用雌激素治疗可增加中风和DVT的风险。据报道，雌激素加孕激素治疗会增加PE，DVT，中风和MI的风险。如果发生或怀疑其中任何一种，应立即停用接受或不接受孕激素治疗的雌激素。

动脉血管疾病的风险因素（例如，高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖症）和/或静脉血栓栓塞症（VTE）（例如，VTE的个人病史或家族病史，肥胖症和系统性红斑狼疮）应适当管理。

中风

在WHI单独的雌激素亚研究中，与同年龄组接受安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的50至79岁女性中有中风的统计学显着性增加（每10,000人中45例与33例相比）妇女年）。风险增加已在第1年得到证实，并持续存在[见临床研究（14.3）] 。如果发生或怀疑中风，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

对50至59岁妇女的亚组分析表明，单独接受CE（0.625 mg）的妇女与接受安慰剂的妇女（每10,000妇女年18例中有21例）相比，中风风险没有增加。 1个

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的同一年龄组的女性相比，据报道，接受CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的50至79岁女性中风的风险显着增加。每10,000妇女年25） [参见临床研究（14.3）] 。在第一年之后就证明了风险的增加并持续存在。 1如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

冠状动脉心脏疾病

在WHI单独的雌激素亚研究中，与安慰剂2相比，单独接受雌激素的妇女对冠心病（CHD）事件（定义为非致命性MI，沉默MI或CHD死亡）没有总体影响[见临床研究（14.3 ）] 。

对50至59岁女性的亚组分析表明，绝经后不到10年的女性中CHD事件的统计学降低（与安慰剂相比仅CE [0.625 mg] CE）（每10,000女性年中8女性vs 16女性） ）。 1个

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）和MPA（2.5 mg）的女性发生CHD事件的风险在统计学上无显着增加（每10,000妇女年41例，34例） ）。 1在第1年证明了相对风险的增加，而在第2年到第5年报告了相对风险降低的趋势[参见临床研究（14.3）] 。

在患有心血管疾病的绝经后妇女中（n = 2,763，平均年龄为66.7岁），在一项心血管疾病二级预防的对照临床试验（心脏和雌激素/孕激素替代研究； [HERS]）中，每日接受CE（0.625）毫克）加上MPA（2.5毫克）对心血管没有益处。在平均4.1年的随访中，CE加MPA的治疗并未降低已确诊为CHD的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在第1年中，CE加MPA治疗组的CHD事件多于安慰剂组，但随后几年没有。最初的HERS试验中的2,0221（2,321）名妇女同意参加HERS II的开放标签扩展。 HERS II的平均随访时间为2.7年，总计6.8年。 CE + MPA组和HERS，HERS II以及总体上，安慰剂组女性的CHD事件发生率相当。

静脉血栓栓塞

在WHI单独的雌激素亚研究中，与单独使用安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的女性增加了VTE（DVT和PE）的风险（每10,000妇女年30相比22），尽管仅增加了风险DVT的比例达到了统计显着性（每10,000个女性年23个vs 15个）。在最初的2年中3证明了VTE风险的增加[见临床研究（14.3）] 。如果发生或怀疑有VTE，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的妇女相比，每日接受CE（0.625 mg）+ MPA（2.5 mg）的妇女发生VTE的统计值高2倍，与接受安慰剂的妇女相比（35/17比每10,000妇女年） 。 DVT（每10,000妇女年26与13的风险）和PE（每10,000妇女年18与8的风险）的统计学上显着增加。在第一年内就证明了VTE风险的增加，并持续存在4 [见临床研究（14.3）] 。如果发生或怀疑发生VTE，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

如果可行，应该在与血栓栓塞风险增加相关的类型的外科手术前至少4至6周或在长期固定期间停用雌激素。

5.2恶性肿瘤

子宫内膜癌

据报道，在子宫妇女中使用抗雌激素治疗会增加子宫内膜癌的风险。据报道，未使用雌激素的女性中子宫内膜癌的危险性是未使用雌激素的女性的约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，在不到1年的时间内，与使用雌激素相关的风险没有显着增加。最大的风险似乎与长时间使用有关，在5至10年或更长的时间内，风险会增加15至24倍。停止雌激素治疗后，这种风险已持续至少8至15年。

对所有使用单独雌激素或雌激素加孕激素疗法的妇女进行临床监测很重要。应当采取适当的诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样，以排除绝经后女性，未确诊的持续性或复发性生殖器大出血的恶性肿瘤。

没有证据表明使用天然雌激素会导致与等效雌激素剂量的合成雌激素不同的子宫内膜风险。已显示在绝经后雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。

乳腺癌

在单独使用雌激素的用户中提供有关乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每天单独使用CE（0.625 mg）的WHI亚研究。在WHI单独的雌激素亚研究中，平均随访7.1年后，每天单独使用CE不会增加浸润性乳腺癌的风险（相对风险[RR] 0.80） 5 [参见临床研究（14.3）] 。

提供雌激素加孕激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的WHI研究。平均随访5.6年后，雌激素加孕激素亚研究显示，每天服用CE加MPA的女性患浸润性乳腺癌的风险增加。在该子研究中，有26％的妇女报告过单独使用雌激素或雌激素加孕激素疗法。 CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.24，绝对风险为41例，相对于每10,000妇女年33例。在接受过激素治疗的女性中，CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46，而每10,000女性-年为25例。在未曾使用激素疗法的妇女中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，相对于安慰剂，CE + MPA的绝对风险为40例，每10,000妇女年中36例。在同一研究中，与安慰剂组相比，CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）组的浸润性乳腺癌更大，更有可能呈淋巴结阳性，并被诊断为更晚期。转移性疾病很少见，两组之间无明显差异。其他预后因素，如组织学亚型，等级和激素受体状态在两组之间没有差异[ 6 ]（参见临床研究（14.3）） 。

与WHI临床试验一致，观察性研究还报道了使用数年后，雌激素加孕激素治疗的乳腺癌风险增加，而单纯雌激素治疗的风险较小。风险随着使用时间的延长而增加，并且在停止治疗后约5年内似乎恢复到基线（仅观察性研究具有关于停止后风险的大量数据）。观察性研究还表明，与单独使用雌激素相比，使用雌激素加孕激素治疗的乳腺癌风险更大，并且更早出现。但是，这些研究尚未发现在不同的雌激素和孕激素组合，剂量或给药途径之间，患乳腺癌的风险有显着差异。

据报道，单独使用雌激素和雌激素加孕激素会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。

所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行一次乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。

卵巢癌

WHI雌激素和孕激素亚组的研究表明，卵巢癌的危险性在统计学上没有显着增加。经过平均5.6年的随访，CE + MPA与安慰剂相比，卵巢癌的相对风险为1.58（95％CI，0.77至3.24）。与安慰剂相比，CE + MPA的绝对风险为每10,000妇女年4例与3例。 7

对17项前瞻性和35项回顾性流行病学研究的荟萃分析发现，使用激素疗法治疗更年期症状的妇女患卵巢癌的风险增加。使用病例对照比较的主要分析包括来自17项前瞻性研究的12,110例癌症病例。当前使用激素疗法的相对风险为1.41（95％置信区间[CI] 1.32至1.50）；根据暴露持续时间（在癌症诊断之前，使用少于5年[中位数3年]与使用5年以上[中位数10年]相比，风险估计没有差异）。与当前和近期使用（在癌症诊断前5年内停用）合并使用相关的相对风险为1.37（95％CI为1.27至1.48），单独使用雌激素和雌激素加孕激素产品的风险均显着升高。然而，使用激素疗法与卵巢癌风险增加有关的确切持续时间是未知的。

5.3可能的痴呆

在WHIMS的仅WHIMS雌激素辅助研究中，将2947名经子宫切除的65岁至79岁女性人群随机分配到每天单独服用CE（0.625 mg）或安慰剂。

平均随访5.2年后，仅雌激素组的28名妇女和安慰剂组的19名妇女被诊断出患有痴呆症。仅使用CE的人与使用安慰剂的患痴呆症的相对风险为1.49（95％CI，0.83至2.66）。仅使用CE的患者和使用安慰剂的痴呆症的绝对风险为每10,000名女性-年为37例，而女性为25例[ 8] （请参阅“在特定人群中使用（8.5）和临床研究（14.4）”） 。

在WHIMS的雌激素加孕激素辅助研究中，将4532名65至79岁的绝经后妇女人群随机分配为每日服用CE（0.625毫克）加MPA（2.5毫克）或安慰剂。

平均随访4年后，CE加MPA组的40位女性和安慰剂组的21位女性被诊断出患有痴呆症。与安慰剂相比，CE加MPA可能导致痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21至3.48）。与安慰剂相比，CE加MPA可能导致痴呆的绝对风险为45例，而每10,000名女性-年则为22例8 [请参阅特定人群的使用率（8.5）和临床研究（14.4）] 。

当按照WHIMS方案计划汇总WHIMS单独雌激素和雌激素加孕激素辅助研究的两个人群的数据时，报告的可能的痴呆症的总体相对风险为1.76（95％CI，1.19至2.60）。由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性8 [请参见“在特定人群中使用（8.5）和临床研究（14.4）”） 。

5.4胆囊疾病

据报道，接受雌激素的绝经后妇女胆囊疾病需要手术的风险增加了2到4倍。

5.5高钙血症

患有乳腺癌和骨转移的女性服用雌激素可能会导致严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止使用该药物，并采取适当措施降低血清钙水平。

5.6视觉异常

据报道接受雌激素的患者视网膜血管血栓形成。如果突然部分或完全失去视力，或突然出现眼球突出，复视或偏头痛，请停止用药等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。

5.7当妇女未进行子宫切除术时添加孕激素

在雌激素给药周期的10天或更长时间或连续使用雌激素每天连续10天或更长时间添加孕激素的研究表明，子宫内膜增生的发生率比单独使用雌激素治疗的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。

但是，与单独使用雌激素相比，将孕激素与雌激素一起使用可能存在风险。这些包括增加患乳腺癌的风险。

5.8血压升高

在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特异反应。在一项大型，随机，安慰剂对照的临床试验中，未观察到雌激素对血压的普遍影响。

5.9高甘油三酯血症

在患有高甘油三酸酯血症的女性中，雌激素治疗可能与血浆甘油三酸酯升高有关，从而导致胰腺炎。如果发生胰腺炎，请考虑终止治疗。

5.10肝功能损害和/或胆汁淤积性黄疸的既往史

肝功能受损的患者中雌激素可能代谢不良。对于有胆汁性黄疸病史且曾使用过雌激素或怀孕的妇女，应格外小心，如果复发，应停止用药。

5.11甲状腺功能减退

服用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高。甲状腺功能正常的女性可以通过制造更多的甲状腺激素来弥补TBG的增加，从而将游离的T 4和T 3血清浓度维持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法的女性也正在接受雌激素，可能需要增加剂量的甲状腺替代疗法。这些妇女应监测其甲状腺功能，以将其游离甲状腺激素水平维持在可接受的范围内。

5.12液体滞留

雌激素可能导致一定程度的体液滞留。患有可能受此因素影响的妇女，例如心脏或肾脏功能障碍，在开具雌激素时应仔细观察。

5.13低钙血症

甲状旁腺功能低下的女性应谨慎使用雌激素治疗，因为可能发生雌激素引起的低钙血症。

5.14子宫内膜异位症的恶化

子宫内膜切除术后仅接受雌激素治疗的妇女中，有几例残留子宫内膜植入物发生恶变。对于已知在子宫切除术后残留子宫内膜异位症的妇女，应考虑添加孕激素。

5.15严重的过敏/类过敏反应和血管性水肿

上市后已经报道了在LYLLANA治疗过程中随时发生过敏反应/类过敏反应的病例，需要紧急医疗处理。已经注意到皮肤（荨麻疹，瘙痒，嘴唇舌舌肿胀）和呼吸道（呼吸困难）或胃肠道（腹部疼痛，呕吐）受累。

在使用LYLLANA的上市后经验中，涉及到眼/眼睑，面部，喉，咽，舌和四肢（手，腿，脚踝和手指）伴或不伴荨麻疹的血管性水肿需要医疗干预。如果血管性水肿累及舌头，声门或喉部，则可能发生气道阻塞。在LYLLANA治疗过程中任何时候出现血管水肿的患者都不应再次接受。

外源性雌激素可能加重遗传性血管性水肿妇女的血管性水肿症状。

5.16其他情况的恶化

雌激素治疗可能会加剧哮喘，糖尿病，癫痫，偏头痛，卟啉症，系统性红斑狼疮和肝血管瘤，在有这些情况的女性中应谨慎使用。

5.17实验室测试

尚未显示血清卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平可用于中度至重度血管舒缩症状的治疗。

5.18药物实验室测试的相互作用

凝血酶原时间加快，部分凝血活酶时间和血小板凝集时间加快；血小板计数增加；因子II，VII抗原，VIII抗原，VIII凝血活性，IX，X，XII，VII-X复合物，II-VII-X复合物增加;和β-血球蛋白；抗因子Xa和抗凝血酶III水平降低；抗凝血酶III活性降低；纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增加；增加纤溶酶原抗原和活性。

甲状腺结合球蛋白（TBG）的增加导致循环总甲状腺激素水平的增加，如蛋白结合碘（PBI），T 4水平（通过色谱柱或放射免疫测定）或T 3水平（通过放射免疫测定）所测量。 T 3树脂的吸收减少，反映了TBG的升高。游离T 4和游离T 3的浓度不变。接受甲状腺替代疗法的女性可能需要更高剂量的甲状腺激素。

血清中的其他结合蛋白可能升高，例如皮质类固醇结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG），分别导致总循环皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度，例如睾丸激素和雌二醇，可能会降低。其他血浆蛋白可能会增加（血管紧张素原/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，铜蓝蛋白）。

血浆高密度脂蛋白（HDL）和HDL 2胆固醇亚组分浓度升高，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度降低，甘油三酯水平升高。

葡萄糖耐量受损。

不良反应

标签上的其他地方讨论了以下严重不良反应：

• 心血管疾病[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.1）]
• 子宫内膜癌[见盒装警告，警告和注意事项（5.2）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

LYLLANA尚无临床试验。 LYLLANA生物等效于Vivelle®。据报道，Vivelle治疗有以下不良反应：

表1：最频繁报告的不良反应摘要（Vivelle与安慰剂），不论在频率≥5％时报告的关系如何

在使用LYLLANA的临床药理学研究期间，35％或更少的受试者几乎没有感觉到红斑。没有因刺激而去除透皮系统。三名受试者（2.2％）穿着LYLLANA时有轻度不适感（N = 136）。

6.2售后经验

在LYLLANA的批准后使用期间，发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

乳房

乳房增大

心血管的

心，心绞痛不稳定

胃肠道

出血，腹泻

皮肤

应用部位反应，红斑，皮疹，多汗症，瘙痒，荨麻疹

中枢神经系统

头晕，感觉异常，偏头痛，情绪波动，情绪障碍，易怒，神经质

杂

门静脉血栓形成，呼吸困难，不适，疲劳，周围水肿，肌肉痉挛，口腔感觉异常，舌头肿胀，嘴唇红肿，咽水肿

药物相互作用

LYLLANA尚未进行药物相互作用研究。

7.1代谢相互作用

体外和体内研究表明，雌激素被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物的代谢。 CYP3A4的诱导剂，例如圣约翰草（贯叶连翘）制剂，苯巴比妥，卡马西平和利福平可能降低雌激素的血浆浓度，可能导致治疗效果下降和/或子宫出血情况改变。 CYP3A4抑制剂如红霉素，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和葡萄柚汁可能会增加血浆雌激素浓度并可能导致副作用。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

在怀孕期间不应该使用LYLLANA [请参阅禁忌症（4）] 。对于在怀孕初期无意中使用雌激素和孕激素作为口服避孕药的妇女所生的孩子，出生缺陷的风险似乎很少或没有增加。

8.3护理母亲

哺乳期间不应使用LYLLANA。已显示向哺乳妇女服用雌激素会降低母乳的数量和质量。在接受雌激素治疗的妇女的母乳中，已经鉴定出可检测量的雌激素。当LYLLANA被施用于哺乳期妇女时，应谨慎行事。

8.4小儿使用

LYLLANA不用于儿童。尚未在儿科人群中进行临床研究。

8.5老年用途

尚无足够的老年妇女参与使用LYLLANA的临床研究来确定65岁以上的女性对LYLLANA的反应是否与年轻受试者不同。

妇女健康倡议研究

在WHI单独的雌激素亚研究（每天单独使用CE [0.625 mg]与安慰剂相比）中，年龄大于65岁的女性中风的相对危险性更高[参见临床研究（14.3）] 。

在WHI雌激素加孕激素亚研究（每天使用CE [0.625 mg]加MPA [2.5 mg]与安慰剂相比）中，年龄大于65岁的女性发生非致命性中风和浸润性乳腺癌的相对风险较高[请参阅临床研究（ 14.3）] 。

妇女健康倡议记忆研究

在WHIMS的65至79岁绝经后妇女的辅助研究中，与安慰剂相比，接受单独雌激素或雌激素加孕激素的妇女发生痴呆症的风险增加[见警告和注意事项（5.3），以及临床研究（ 14.4）] 。

由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[ 8] （请参阅“警告和注意事项（5.3）”和“临床研究（14.3）”） 。

8.6肾功能不全

尚未研究肾功能不全对LYLLANA药代动力学的影响。

8.7肝功能不全

尚未研究肝功能受损对LYLLANA药代动力学的影响。

过量

过量服用雌激素可能会引起恶心，呕吐，乳房胀痛，腹痛，嗜睡和疲劳，女性可能会出现戒断出血。过量治疗包括通过适当的对症治疗，停止LYLLANA疗法。

Lyllana补丁说明

LYLLANA（雌二醇透皮系统，USP）在多聚粘合剂中包含雌二醇USP。该系统旨在在完整皮肤上连续释放USP雌二醇。

可以使用五种剂量的LYLLANA，通过皮肤每天提供0.025、0.0375、0.05、0.075或0.1 mg雌二醇，USP的名义体内递送速率。每个相应的系统的有效表面积分别为1.89、2.83、3.78、5.66或7.55 cm 2，并分别包含0.314、0.470、0.627、0.940或1.253 mg的雌二醇USP。

每单位面积的系统组成相同。

雌二醇，USP是一种白色到几乎白色的粉末，化学上称为estra-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇。

结构式为

雌二醇USP的分子式为C 18 H 24 0 2 。分子量是272.39

LYLLANA由三层组成。从可见表面到附着于皮肤的表面，这些层是（1）聚酯和乙烯乙酸乙烯酯共聚物膜（2）含有雌二醇，USP，丙烯酸粘合剂，硅酮粘合剂，油醇，NF，聚维酮， USP和二丙二醇，以及（3）附着在胶粘剂表面的聚酯防粘衬里，在使用该系统之前必须将其除去。

该系统的活性成分是雌二醇，USP。该系统的其余部分在药理上是无效的。

Meets USP Dissolution Test 6.

Lyllana Patch - Clinical Pharmacology

12.1行动机制

Endogenous estrogens are largely responsible for the development and maintenance of the female reproductive system and secondary sexual characteristics. Although circulating estrogens exist in a dynamic equilibrium of metabolic interconversions, estradiol is the principal intracellular human estrogen and is substantially more potent than its metabolites, estrone and estriol, at the receptor level.

The primary source of estrogen in normally cycling adult women is the ovarian follicle, which secretes 70 to 500 mcg of estradiol daily, depending on the phase of the menstrual cycle. After menopause, most endogenous estrogen is produced by conversion of androstenedione, secreted by the adrenal cortex, to estrone in the peripheral tissues. Thus, estrone and the sulfate conjugated form, estrone sulfate, are the most abundant circulating estrogens in postmenopausal women.

Estrogens act through binding to nuclear receptors in estrogen-responsive tissues. To date, two estrogen receptors have been identified. These vary in proportion from tissue to tissue.

Circulating estrogens modulate the pituitary secretion of the gonadotropins, luteinizing hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH) through a negative feedback mechanism. Estrogens act to reduce the elevated concentrations of these hormones seen in postmenopausal women.

12.2药效学

There are no pharmacodynamic data for LYLLANA.

12.3药代动力学

Absorbtion

In a single-dose, two way-crossover clinical study conducted in 96 healthy, non-smoking postmenopausal women under fed condition, LYLLANA (0.1 mg per day) was bioequivalent to Vivelle (0.1 mg per day) based on estradiol exposure (AUC 0-84 ) and estradiol peak concentration (C max ) following a single-dose on the lower abdomen for 84 hours.

Estradiol pharmacokinetics were characterized in a separate open-label, single-center, randomized, single-dose, three-way crossover study conducted in 36 healthy, non-smoking postmenopausal women (aged 40 to 65 years). LYLLANA transdermal systems delivering nominal estradiol of approximately 0.025 mg, 0.05 mg, and 0.1 mg per day were applied to the lower abdomen under fed state in a crossover fashion for 84 hours. The mean estradiol pharmacokinetics parameters are summarized in Table 2. AUC and C max are dose proportional from 0.025 mg to 0.1 mg per day.

Table 2: Mean (SD) Serum Pharmacokinetic Parameters of Baseline-Uncorrected Estradiol following a Single Dose of LYLLANA (N=36)

a Median (minimum-maximum)

Figure 1 illustrates the mean baseline-uncorrected estradiol serum concentrations of LYLLANA at three different strengths.

Figure 1: Mean Baseline-Uncorrected Estradiol Serum Concentration-Time Profiles Following a Single Dose of LYLLANA 0.1 mg per day (Treatment A), 0.05 mg per day (Treatment B), and 0.025 mg per day (Treatment C) (N=36)

分配

No specific investigation of the tissue distribution of estradiol absorbed from LYLLANA in humans has been conducted. The distribution of exogenous estrogens is similar to that of endogenous estrogens. Estrogens are widely distributed in the body and are generally found in higher concentrations in the sex hormone target organs. Estrogens circulate in the blood largely bound to sex hormone-binding globulin (SHBG) and albumin.

代谢

Exogenous estrogens are metabolized in the same manner as endogenous estrogens. Circulating estrogens exist in a dynamic equilibrium of metabolic interconversions. These transformations take place mainly in the liver.雌二醇可逆地转化为雌酮，两者都可以转化为雌三醇，这是主要的尿代谢产物。雌激素还通过肝中的硫酸盐和葡糖醛酸苷缀合，胆汁中结合物的胆汁分泌到肠中以及在肠中的水解然后再吸收而经历肠肝循环。 In postmenopausal women a significant portion of the circulating estrogens exist as sulfate conjugates, especially estrone sulfate, which serves as a circulating reservoir for the formation of more active estrogens.

排泄

Estradiol, estrone and estriol are excreted in the urine along with glucuronide and sulfate conjugates. The mean half-life values of estradiol calculated from treatment groups in the bioequivalence study and dose-proportionality study after dosing with the LYLLANA ranged from 6.2 to 7.9 hours. After removal of the transdermal systems, serum concentrations of estradiol and estrone returned to baseline concentrations within 24 hours.

Adhesion and Adhesive Residue

Based on combined data from bioequivalence and dose proportionality studies consisting of 208 LYLLANA observations, approximately 98 percent of the observations had an adhesion score of 0 (ie, the skin adhesion rate was greater than or equal to 90 percent) over the 84-hour wear period. One subject had a complete detachment during the wear period. Approximately 65 percent of the transdermal systems evaluated in these studies were with LYLLANA 0.1 mg per day (6.6 cm 2 active surface area).

After removal of LYLLANA, subjects had either no adhesive residue (score of 0) or light adhesive residue (score of 1). There were no subjects who had medium adhesive residue. Of the 208 LYLLANA observations, 54 percent had light adhesive residue and 46 percent had no adhesive residue.

非临床毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

Long-term, continuous administration of natural and synthetic estrogens in certain animal species increases the frequency of carcinomas of the breast, uterus, cervix, vagina, testis, and liver.

临床研究

14.1对血管舒缩症状的影响

There have been no efficacy and safety trials conducted with LYLLANA. In a pharmacokinetic study, LYLLANA was shown to be bioequivalent to Vivelle.

In two controlled clinical trials with Vivelle, in a total of 356 subjects, the 0.075 and 0.1 mg doses were superior to placebo in relieving vasomotor symptoms at Weeks 4, 8 and 12 of treatment. In these studies, the 0.0375 and 0.05 mg doses did not differ from placebo at Week 4, therefore, a third 12-week placebo-controlled study in 255 subjects was performed with Vivelle to establish the efficacy of the lowest dose of 0.0375 mg. The baseline mean daily number of hot flushes in these 255 subjects was 11.5. Results at Weeks 4, 8, and 12 of treatment are shown in Figure 2.

Figure 2: Mean (SD) change from baseline in mean daily number of hot flushes for Vivelle 0.0375 mg versus Placebo in a 12-week trial.

The 0.0375 mg dose was superior to placebo in reducing both the frequency and severity of vasomotor symptoms at Weeks 4, 8 and 12 of treatment.

14.2 Effects on Bone Mineral Density

There have been no bone efficacy and safety trials conducted with LYLLANA. In a pharmacokinetic study, LYLLANA was shown to be bioequivalent to Vivelle.

Efficacy and safety of Vivelle in the prevention of postmenopausal osteoporosis have been studied in a 2-year double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group study. A total of 261 hysterectomized (161) and non-hysterectomized (100), surgically or naturally menopausal women (within 5 years of menopause), with no evidence of osteoporosis (lumbar spine bone mineral density within 2 standard deviations of average peak bone mass, ie, ≥0.0827 g/cm 2 ) were enrolled in this study; 194 patients were randomized to one of the four doses of Vivelle (0.1, 0.05, 0.0375, or 0.025 mg/day) and 67 patients to placebo. Over 2 years, study systems were applied to the buttock or the abdomen twice a week. Non-hysterectomized women received oral medroxyprogesterone acetate (2.5 mg/day) throughout the study.

The study population comprised naturally (82 percent) or surgically (18 percent) menopausal, hysterectomized (61 percent) or non-hysterectomized (39 percent) women with a mean age of 52 years (range 27 to 62 years); the mean duration of menopause was 31.7 months (range 2 to 72 months). Two hundred thirty-two (89 percent) randomized subjects (173 on active drug, 59 on placebo) contributed data to the analysis of percent change from baseline in bone mineral density (BMD) of the AP lumbar spine, the primary efficacy variable. Patients were given supplemental dietary calcium (100 mg elemental calcium/day) but no supplemental vitamin D. There was an increase in BMD of the AP lumbar spine in all Vivelle dose groups; in contrast to this, a decrease in AP lumbar spine BMD was observed in placebo patients. All Vivelle doses were significantly superior to placebo (p<0.05) at all time points with the exception of Vivelle 0.05 mg/day at 6 months. The highest dose of Vivelle was superior to the three lower doses. There were no statistically significant differences in pairwise comparisons among the three lower doses (See Figure 3).

Figure 3: Bone mineral density – AP Lumbar spine

Least squares means of percentage change from baseline

All randomized patients with at least one post-baseline assessment available with last post-baseline observation carried forward

Analysis of percent change from baseline in femoral neck BMD, a secondary efficacy outcome variable, showed qualitatively similar results; all doses of Vivelle were significantly superior to placebo (p<0.05) at 24 months. The highest Vivelle dose was superior to placebo at all time points. A mixture of significant and non-significant results were obtained for the lower dose groups at earlier time points. The highest Vivelle dose was superior to the three lower doses, and there were no significant differences among the three lower doses at this skeletal site (see Figure 4).

Figure 4: Bone mineral density – Femoral neck

Least squares means of percentage change from baseline

All randomized patients with at least one post-baseline assessment available with last post-baseline observation carried forward

14.3 Women's Health Initiative Studies

The WHI enrolled approximately 27,000 predominantly healthy postmenopausal women in two substudies to assess the risks and benefits of daily oral CE (0.625 mg)-alone or in combination with MPA (2.5 mg) compared to placebo in the prevention of certain chronic diseases. The primary endpoint was the incidence of CHD (defined as nonfatal MI, silent MI and CHD death), with invasive breast cancer as the primary adverse outcome. A “global index” included the earliest occurrence of CHD, invasive breast cancer, stroke