马克纳

药品类别 孕激素

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什么是麦凯娜？

Makena（羟孕酮）是孕激素的一种形式，一种称为孕激素的女性激素的人造形式。

马克纳（Makena）用于降低已经有一个早产婴儿的妇女早产的风险。 Makena不会停止已经开始的早产。

Makena不适用于怀孕多个婴儿（双胞胎，三胞胎等）的妇女。

羟孕酮也可用于本用药指南中未列出的目的。

重要信息

如果您有以下情况，则不应使用Makena：血压不受控制，异常阴道出血，肝病或肝癌，妊娠引起的黄疸，或者曾经有血液循环问题，中风或血液凝块或乳腺癌，子宫/子宫颈或阴道。

使用Makena时，您的医生将需要定期检查您的进度。不要错过任何预定的约会。每个妇女在怀孕期间都应保持在医生的照料下。

如果您突然感到麻木或虚弱，困惑，视力或言语问题，黄疸（皮肤或眼睛发黄），手或脚肿胀，一只或两只腿的疼痛或发红，或出现以下症状，请立即致电医生。抑郁症（睡眠问题，虚弱，情绪变化）。

还有许多其他药物可能与Makena相互作用。告诉医生您使用的所有药物。这包括处方药，非处方药，维生素和草药产品。

怀孕前不要告诉医生不要开始新药治疗。

在服药之前

如果您对羟孕酮或蓖麻油过敏，或者患有以下疾病，则不应使用Makena进行治疗：

• 与您的怀孕无关的异常阴道出血；

• 严重或不受控制的高血压；

• 肝病或肝癌；

• 怀孕引起的黄疸

• 乳腺癌，子宫/子宫颈或阴道癌的病史；要么

• 中风，血液凝块或血液循环问题的病史。

Makena未被16岁以下的任何人使用。

告诉医生您是否曾经：

• 子痫或子痫前症;

• 肾脏疾病;

• 高血压，心脏病；

• 偏头痛;

• 糖尿病（您或家人）；

• 癫痫或其他癫痫发作；

• 哮喘;要么

• 萧条。

目前尚不清楚Makena是否会预防新生婴儿的任何医疗问题。与您的医生谈谈宝宝的个人风险。

麦凯纳如何给予？

Makena注射在皮肤下或肌肉中。

医护人员会给您注射。

第一次Makena注射通常在妊娠中期进行。通常的给药时间表是每周注射一次，直到第37周或直到您的宝宝出生为止。遵循医生的指示。

您的医生将需要定期检查您的进度。不要错过任何预定的约会。每个妇女在怀孕期间都应保持在医生的照料下。

Makena剂量信息

成人早产的常用剂量：

为了降低具有单胎自发早产史的单胎妊娠妇女的早产风险：
每周一次肌肉内250 mg。
在妊娠16周，0天和20周，6天之间开始治疗。每周一次继续给药，直到妊娠或分娩的第37周（通过36周，6天），以先到者为准。

早产的常用儿科剂量：

为降低具有单胎自发早产史的单胎妊娠妇女的早产风险：
16岁以上：
每周一次肌肉内250 mg。
在妊娠16周，0天和20周，6天之间开始治疗。每周一次继续给药，直到妊娠或分娩的第37周（通过36周，6天），以先到者为准。

如果我错过剂量怎么办？

如果您错过了Makena注射预约，请致电您的医生以获取指示。

如果我服药过量怎么办？

寻求紧急医疗护理或致电1-800-222-1222，拨打毒药帮助热线。

接收Makena时应该避免什么？

关于食物，饮料或活动的任何限制，请遵循医生的指示。

麦凯纳副作用

如果您对Makena有过敏反应迹象，请寻求紧急医疗救助：荨麻疹，瘙痒，呼吸困难;脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。

如果您有以下情况，请立即致电您的医生：

• 注射时肿胀，渗出，出血或疼痛加剧；

• 黄疸（皮肤或眼睛发黄）；

• 抑郁症状（睡眠问题，虚弱，情绪变化）；

• 您的手，脚踝或脚肿胀；

• 血压升高-严重的头痛，视力模糊，脖子或耳朵的撞击，焦虑，流鼻血；要么

• 血块的迹象-突然的麻木或虚弱，视力或言语问题，手臂或腿肿胀或发红。

常见的Makena副作用可能包括：

• 注射药物的疼痛，肿胀，瘙痒，皮疹或肿块；

• 恶心;要么

• 腹泻。

这不是副作用的完整列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

还有哪些其他药物会影响Makena？

其他药物可能与羟孕酮相互作用，包括处方药和非处方药，维生素和草药产品。告诉您的医生您目前所有的药物以及您开始或停止使用的任何药物。

版权所有1996-2020 Cerner Multum，Inc.版本：3.01。

注意：本文档包含有关羟孕酮的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Makena。

综上所述

Makena的常见副作用包括：荨麻疹和注射部位肿胀。其他副作用包括：瘙痒。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于羟孕酮：肠胃外注射，即时使用

副作用包括：

注射部位反应（疼痛，肿胀，瘙痒，结节），荨麻疹，瘙痒，恶心，腹泻。

对于医疗保健专业人员

适用于羟孕酮：复方散剂，肌内溶液，皮下溶液

一般

最常见的不良反应是注射部位疼痛。

本地

据报道有1名受试者出现注射部位蜂窝织炎。在一项将IM注射与皮下自动注射进行比较的研究中，据报道，有10％的通过自动注射接受药物的受试者注射部位疼痛，而接受IM注射的受试者为7％。在第二项研究中，有34％的患者报告使用自动注射器的注射部位疼痛，而8％的患者使用IM注射。 ^[参考]

非常常见（10％或更多）：注射部位疼痛（高达34.8％），注射部位肿胀（高达17.1％）

常见（1％至10％）：注射部位瘙痒，注射部位结节

未报告频率：注射部位蜂窝织炎

上市后报告：局部注射部位出现红斑，荨麻疹，皮疹，刺激性，超敏反应，温暖^[参考]

内分泌

常见（1％至10％）：妊娠并发症

上市后报告：颈椎功能不全，胎膜早破

与安慰剂相比，接受这种药物的患者某些与妊娠有关的胎儿和产妇并发症或事件在数字上有所增加，包括在不到20周的时间流产（5/209 vs 0/107），死产（6/302 vs 2/153），入院对于早产（16％比13.8％），先兆子痫或妊娠高血压（8.8％比4.6％），妊娠糖尿病（5.6％比4.6％）和羊水过少（3.6％比1.3％）。

泌尿生殖

未报告频率：早产，先兆子痫或妊娠高血压，妊娠糖尿病，羊水过少的入院率

上市后报告：尿路感染，子宫颈功能不全，胎膜早破，子宫颈扩张，子宫颈缩短^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：恶心，腹泻

上市后报告：呕吐^[参考]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：荨麻疹（12.3％）

常见（1％至10％）：瘙痒

上市后报告：皮疹^[参考]

神经系统

上市后报告：头痛，头晕

呼吸道

1例患者报告肺栓塞。

未报告频率：肺栓塞

上市后报道：呼吸困难，胸部不适

其他

售后报告：疲劳，发烧，潮热/潮红

参考文献

1.“产品信息。Makena（羟基孕酮）。” Ther-Rx Corporation，密苏里州布里奇顿。

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

使用说明（Makena自动进样器）

使用说明：每次使用前请仔细阅读。 仅用于辅助用途
梅克纳® 己酸羟孕酮注射液 275 mg / 1.1 mL（250 mg / mL）自动注射器 用于皮下注射。 一次性使用。 每周一次注射。 仅由医疗保健专业人员进行管理。
制备		您将需要的用品 ► 1个Makena自动进样器 ► 1支酒精棉签 ► 1个棉球或纱布	储存条件 请勿冷藏或冷冻。 避光。 存放在20°-25°C（68°-77°F）下。 远离儿童。
1检查Makena自动进样器 ► 检查Makena自动注射器是否有任何可见的损坏。如果它看起来已损坏或折断，或者缺少或不固定盖子，请勿使用。 ► 检查到期日期。如果过期，请不要使用。 ► 通过观察窗检查药液；应当透明至浅黄色且无颗粒。 （请参见图1）。 如果液体混浊或有颗粒，请勿使用。您可能会注意到有气泡，这是正常现象。
2选择并准备皮下注射部位 只能将任一上臂的后部用于注射部位。 ► 从上周开始将注射部位旋转到备用臂。 （请参见图2）。 ► 用肥皂和清水洗手。 ► 用酒精棉签擦拭注射部位。 ► 让网站自行干燥。请勿在注射部位扇动或吹气。注射前请勿再次触摸该部位。 请勿在皮肤嫩，青肿，发红，有鳞，隆起，浓密或坚硬的地方使用。 避免有疤痕，纹身或妊娠纹的区域。
皮下注射
3取下盖子 ► 逆时针旋转盖子（这将破坏红色安全封条），并笔直拉开盖子。 （请参见图3）。 取下盖子后，可能会出现几滴液体-这是正常现象。 取下盖子后，应使用或丢弃自动注射器。 请勿重述以备后用。如果设备掉落，请勿使用。
4位Makena自动进样器 ► 用另一只手支撑上臂。 （请参见图4）。 ► 在要注射的松弛伸出的手臂上，轻轻地将Makena自动注射器与注射部位成90°角（上臂后部，见图4 ）。 ► 检查您是否可以清楚地看到查看窗口。
5开始注射 ► 全部剂量大约需要15秒。 向下推，同时用另一只手支撑上臂。 注射开始时会发生喀哒声。 （请参见图5）。 将自动注射器保持在手臂上。
6完成注射 ► 握住手臂的同时，观察视窗直到变成橙色 从注射部位移开之前，请确认观察窗已完全变成橙色。 ► 注射后有少量出血是正常现象。如果发生这种情况，请在轻微压力下将棉球或纱布放在该区域几秒钟。请勿摩擦该区域。 如果未阻止查看窗口： 请勿使用其他Makena自动进样器或尝试其他进样。 致电1-877-411-2510寻求帮助。 在患者记录中记录注射部位的位置，以确保每周旋转注射部位。
7注射后处置 ► 完成注射后，在使用后立即将Makena自动注射器和盖子置于利器处理容器中。			发行人：AMAG Pharmaceuticals，Inc. 马萨诸塞州沃尔瑟姆02451 900232-001版本05

马克纳的适应症和用法

Makena是一种孕激素，可降低具有单胎自发早产史的单胎妊娠妇女的早产风险。 Makena的有效性基于分娩少于37周的女性比例的提高。没有可证明直接临床获益（如改善新生儿死亡率和发病率）的对照试验。

使用限制：尽管早产有很多危险因素，但Makena的安全性和有效性仅在具有自发性单胎早产的女性中得到证明。它不适用于有多胎或其他早产危险因素的女性。

Makena剂量和给药

加药

• Makena自动注射器：由医疗服务提供者每周两次（每7天一次）使用自动注射器皮下注射，剂量为275 mg（1.1 mL），每周一次，每7天一次
• Makena（单剂量和多剂量小瓶）：由医疗服务提供者每周两次（每7天一次）以250 mg（1 mL）的剂量肌内注射到臀大肌上外侧象限内
• 在妊娠16周，0天至20周，6天之间开始治疗
• 每周一次继续给药，直到妊娠或分娩的第37周（通过36周，6天），以先到者为准

准备和管理

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。 Makena是一种透明的黄色溶液。使用时溶液必须清楚。如果存在可见的颗粒或晶体，请更换样品瓶。

按剂型给药的具体说明：

Makena单剂量或多剂量小瓶（仅肌内使用）

Makena单剂量或多剂量小瓶仅适用于使用注射器肌肉注射到臀大肌的上象限，将注射部位从上周旋转到另一侧，使用以下制备和给药程序：

1. 使用前用酒精棉签清洁小瓶顶部。
2. 用18号针头将1 mL药物吸入3 mL注射器中。
3. 将针更换为21号1.5英寸针。
4. 准备好皮肤后，注入臀大肌的上外侧象限。该溶液粘稠且油腻。建议缓慢注射（超过一分钟或更长时间）。
5. 对注射部位施加压力可以使瘀伤和肿胀最小化。

如果使用5毫升多剂量小瓶，则在首次使用5周后应丢弃所有未使用的产品。

Makena自动注射器（仅限皮下使用）

Makena自动注射器是一种一次性使用的，预填充的一次性装置，其中包含27号0.5英寸针头，可在上臂后部皮下注射一剂。

由于Makena自动注射器不含防腐剂，因此一旦取下盖子，应立即使用该设备或将其丢弃。

从上周开始将注射部位旋转到备用臂。请勿在皮肤嫩，青肿，发红，有鳞，隆起，浓密或坚硬的区域使用。避免有疤痕，纹身或妊娠纹的区域。

该溶液粘稠且油腻。自动注射器大约需要15秒钟来输送剂量；当观察窗完全被遮挡（完全为橙色）时，表示已执行了全部剂量。

“使用说明”包含使用自动注射器进行皮下注射的详细步骤[请参阅剂量和用法（ 2.3 ）] 。在管理Makena自动进样器之前，请仔细阅读“使用说明”。

使用说明（Makena自动进样器）

使用说明：每次使用前请仔细阅读。 仅用于辅助用途
梅克纳® 己酸羟孕酮注射液 275 mg / 1.1 mL（250 mg / mL）自动注射器 用于皮下注射。 一次性使用。 每周一次注射。 仅由医疗保健专业人员进行管理。
制备		您将需要的用品 ► 1个Makena自动进样器 ► 1支酒精棉签 ► 1个棉球或纱布	储存条件 请勿冷藏或冷冻。 避光。 存放在20°-25°C（68°-77°F）下。 远离儿童。
1检查Makena自动进样器 ► 检查Makena自动注射器是否有任何可见的损坏。如果它看起来已损坏或折断，或者缺少或不固定盖子，请勿使用。 ► 检查到期日期。如果过期，请不要使用。 ► 通过观察窗检查药液；应当透明至浅黄色且无颗粒。 （请参见图1 ）。 如果液体混浊或有颗粒，请勿使用。您可能会注意到有气泡，这是正常现象。
2选择并准备皮下注射部位 只能将任一上臂的后部用于注射部位。 ► 从上周开始将注射部位旋转到备用臂。 （请参阅图2 ）。 ► 用肥皂和清水洗手。 ► 用酒精棉签擦拭注射部位。 ► 让网站自行干燥。请勿在注射部位扇动或吹气。注射前请勿再次触摸该部位。 请勿在皮肤嫩，青肿，发红，有鳞，隆起，浓密或坚硬的地方使用。 避免有疤痕，纹身或妊娠纹的区域。
皮下注射
3取下盖子 ► 逆时针旋转盖子（这将破坏红色安全封条），并笔直拉开盖子。 （请参见图3 ）。 取下盖子后，可能会出现几滴液体-这是正常现象。 取下盖子后，应使用或丢弃自动注射器。 请勿重述以备后用。如果设备掉落，请勿使用。
4位Makena自动进样器 ► 用另一只手支撑上臂。 （请参见图4 ）。 ► 在要注射的松弛伸出的手臂上，轻轻地将Makena自动注射器与注射部位成90°角（上臂后部，见图4 ）。 ► 检查您是否可以清楚地看到查看窗口。
5开始注射 ► 全部剂量大约需要15秒。 向下推，同时用另一只手支撑上臂。 注射开始时会发生喀哒声。 （请参见图5 ）。 将自动注射器保持在手臂上。
6完成注射 ► 握住手臂的同时，观察视窗直到变成橙色 从注射部位移开之前，请确认观察窗已完全变成橙色。 ► 注射后有少量出血是正常现象。如果发生这种情况，请在轻微压力下将棉球或纱布放在该区域几秒钟。请勿摩擦该区域。 如果未阻止查看窗口： 请勿使用其他Makena自动进样器或尝试其他进样。 致电1-877-411-2510寻求帮助。 在患者记录中记录注射部位的位置，以确保每周旋转注射部位。
7注射后处置 ► 完成注射后，在使用后立即将Makena自动注射器和盖子置于利器处理容器中。			发行人：AMAG Pharmaceuticals，Inc. 马萨诸塞州沃尔瑟姆02451 900232-001版本05

剂型和优势

皮下注射：一次性自动注射器中含275 mg / 1.1 mL透明黄色溶液。

肌内注射：单剂量小瓶中250 mg / mL澄清黄色溶液。

肌内注射：多剂量小瓶中1250 mg / 5 mL（250 mg / mL）透明黄色溶液。

禁忌症

请勿在以下任何情况下的女性中使用Makena：

• 血栓形成或血栓栓塞性疾病的当前或历史
• 已知或怀疑的乳腺癌，其他激素敏感性癌症或这些病史
• 与妊娠无关的未诊断的异常阴道出血
• 妊娠胆汁淤积性黄疸
• 肝肿瘤，良性或恶性或活动性肝病
• 高血压不受控制

警告和注意事项

血栓栓塞性疾病

如果发生动脉或深静脉血栓形成或血栓栓塞事件，请中断Makena的治疗。

过敏反应

据报道，使用Makena或与其他含有蓖麻油的产品一起使用时，会引起过敏反应，包括荨麻疹，瘙痒和血管性水肿。如果发生此类反应，请考虑停药。

葡萄糖耐量降低

在某些接受孕激素治疗的患者中观察到了葡萄糖耐量的下降。这种减少的机制尚不清楚。在接受Makena治疗时，请仔细监测糖尿病前期和糖尿病妇女。

体液潴留

由于孕激素可能会导致一定程度的体液retention留，因此请仔细监测可能受此效应影响的妇女（例如先兆子痫，癫痫，偏头痛，哮喘，心脏或肾功能不全）。

萧条

监测有临床抑郁症病史的妇女，如果临床抑郁症复发，则停用Makena。

黄疸

仔细监测在接受Makena期间出现黄疸的女性，并考虑使用的益处是否值得延续。

高血压

仔细监测在接受Makena期间发生高血压的女性，并考虑使用的益处是否值得延续。

不良反应

有关使用孕激素最严重的不良反应，请参阅警告和注意事项（ 5 ）。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在一项基于安慰剂的对照临床试验中，根据产科病史对463名有自发早产风险的孕妇进行了试验，从16至20开始，每周进行一次肌肉内注射，其中310名接受了250 mg的Makena接受治疗，而153名接受了不包含药物的赋形剂制剂妊娠数周，一直持续到妊娠或分娩37周，以先到者为准。 [请参阅临床研究（ 14.1 ）。]

与对照组相比，在Makena治疗的受试者中，某些妊娠相关的胎儿和产妇并发症或事件在数量上有所增加，包括流产和死产，早产，先兆子痫或妊娠高血压，妊娠糖尿病和羊水过少（表1和2）。 ）。

常见不良反应：

肌内注射最常见的不良反应是注射部位疼痛，据报道，至少注射一次后，Makena组为34.8％，对照组为32.7％。表3列出了≥2％的受试者发生的不良反应，并且Makena组的不良反应发生率高于对照组。

在使用肌内注射的临床试验中，有2.2％的接受Makena治疗的受试者因不良反应而被宣布停药，而对照组为2.6％。导致两组中断的最常见不良反应是荨麻疹和注射部位疼痛/肿胀（各1％）。

据报道，在接受Makena治疗的受试者中，一名受试者的肺栓塞和另一名受试者的注射部位蜂窝织炎是严重的不良反应。

在健康的绝经后妇女中进行了两项临床研究，比较了通过皮下自动注射器给药的Makena与通过肌肉注射给药的Makena。在第一个研究中，使用皮下自动注射的受试者中有3/30（10％）的受试者发生注射部位疼痛，而接受肌肉注射的受试者中有2/30（7％）的受试者发生疼痛。在第二项研究中，使用皮下自动注射的受试者中有20/59（34％）的受试者发生注射部位疼痛，而接受肌肉注射的受试者中有5/61（8％）的受试者发生疼痛。

上市后经验

在批准使用Makena的过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 身体整体：局部注射部位反应（包括红斑，荨麻疹，皮疹，刺激，超敏反应，温暖）；疲劳;发热;潮热/潮红
• 消化系统疾病：呕吐
• 感染：尿路感染
• 神经系统疾病：头痛，头晕
• 怀孕，产褥期和围产期疾病：宫颈功能不全，胎膜早破
• 生殖系统和乳腺疾病：宫颈扩张，子宫颈缩短
• 呼吸系统疾病：呼吸困难，胸部不适
• 皮肤：皮疹

药物相互作用

用Makena进行体外药物相互作用的研究。在临床相关浓度下，己酸羟孕酮对CYP1A2，CYP2A6和CYP2B6相关药物相互作用的潜在可能性最小。体外数据表明治疗浓度的己酸羟孕酮不太可能抑制CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1和CYP3A4的活性[见临床药理学（ 12.3 ）。]没有进行体内药物相互作用研究马克纳。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Makena可以降低具有单胎自发早产史的单胎妊娠妇女的早产风险。整个标签都讨论了胎儿，新生儿和母亲的风险。从安慰剂对照的临床试验和婴儿的安全性随访研究的数据[见临床研究（ 14.1 ， 14.2 ）]没有显示在梅克纳治疗的妇女的子女和对照组的儿童之间的不良发育结局的差异。但是，这些数据不足以确定与药物相关的不良发展结果的风险，因为接受Makena治疗的女性均未在怀孕的前三个月中接受该药物。在动物生殖研究中，妊娠期间肌肉注射己酸羟孕酮对怀孕大鼠的剂量是基于60公斤人体的人体剂量当量的5倍，与不良的发育结果无关。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在文献中已经报道了给予各种动物物种的己酸羟孕酮的生殖研究。在非人类的灵长类动物中，据报道，在第20天到第20天之间的每7天，给予己酸羟孕酮剂量达人剂量当量的2.4倍和24倍的恒河猴的胚胎致死率，但没有受到己酸羟孕酮剂量达人剂量的2.4倍的食蟹猕猴中没有。 146妊娠。在任何一个猴子品系中都没有致畸作用。

已经在小鼠和大鼠中分别以人类剂量的95倍和5倍的剂量进行了生殖研究，并且没有发现因己酸羟孕酮而导致生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。

哺乳期

风险摘要

使用含孕激素的产品（包括己酸羟孕酮），人乳中孕激素的含量较低。已发表的研究报告孕激素对母乳喂养的孩子或产奶没有不利影响。

儿科用

不建议将Makena用于16岁以下的女性。尚未确定16岁以下患者的安全性和有效性。对少数18岁以下的妇女进行了研究；在16岁及以上的女性中，安全性和疗效预期与18岁及以上的女性相同[见临床研究（ 14 ） ]。

肝功能不全

尚无研究检查Makena在肝功能不全患者中的药代动力学。 Makena广泛代谢，肝功能损害可能会减少Makena的消除。

过量

在临床试验中，尚无与过量服用Makena有关的不良事件的报道。如果剂量过大，应对症治疗。

Makena说明

Makena中的活性药物成分是己酸羟孕酮（progestin）。

己酸羟孕酮的化学名称是pregn-4-ene-3,20-dione，17 [（1-oxohexyl）oxy]。它的化学式为C 27 H 40 O 4 ，分子量为428.60。己酸羟孕酮为白色至几乎白色的晶体或粉末，熔点为120°-124°C。

结构式为：

Makena是一种透明，黄色，无菌，无热原的溶液，适用于肌肉内（小瓶）或皮下（自动注射器）注射。每个用于皮下使用的1.1 mL Makena自动注射器和每个用于肌肉内使用的1 mL单剂量小瓶在含有蓖麻油USP的无防腐剂溶液中均含有250 mg / mL己酸羟孕酮USP（30.6 ％v / v）和苯甲酸苄酯USP（46％v / v）。每个5毫升多剂量小瓶在蓖麻油USP（28.6％）和苯甲酸苄酯USP（46％v / v）中都含有250 mg / mL己酸羟孕酮USP（25％w / v）和苯甲醇苄基酯NF（ 2％v / v）。

Makena-临床药理学

作用机理

己酸羟孕酮是一种合成的孕激素。己酸羟孕酮降低早产复发风险的机制尚不清楚。

药效学

未对Makena进行任何具体的药效学研究。

药代动力学

吸收：单胎妊娠的女性患者接受肌内注射250 mg己酸羟孕酮，以减少早产（从16周0天到20周6天）。所有患者每天抽血7天，以评估药代动力学。

对于所有三个组，单羟基化代谢物的峰值浓度（C max ）和曲线下面积（AUC （1-7天） ）均比母体药物己酸羟孕酮的相应参数低约3-8倍。 。尽管在人血浆中也检测到了二羟基化和三羟基化代谢物，但由于缺少这些多种羟基化代谢物的参考标准，因此无法得出有意义的定量结果。这些代谢物的相对活性和重要性尚不清楚。

根据研究中4名足月妊娠患者的评估，己酸羟孕酮的消除半衰期为16.4（±3.6）天。单羟基化代谢物的消除半衰期为19.7（±6.2）天。

在一项针对120名绝经后健康女性的单剂量，开放标签，随机，平行设计的生物利用度研究中，当Makena与自动注射器（1.1 mL）一起皮下注射时，可观察到己酸羟孕酮的全身性暴露。肌内注射（1 mL）在臀大肌的上外侧象限中。

分布：己酸羟孕酮广泛结合血浆蛋白，包括白蛋白和皮质类固醇结合球蛋白。

代谢：体外研究表明己酸羟孕酮可以通过人肝细胞通过I期和II期反应进行代谢。己酸羟孕酮经历广泛的还原，羟基化和结合。共轭代谢产物包括硫酸化，葡糖醛酸化和乙酰化的产物。体外数据表明己酸羟孕酮的代谢主要由CYP3A4和CYP3A5介导。体外数据表明己酸根基团在己酸羟孕酮的代谢过程中被保留。

排泄：共轭代谢产物和游离类固醇都通过尿液和粪便排出体外，其中以共轭代谢产物最为突出。在妊娠10-12周对孕妇进行肌肉内给药后，粪便中约有50％的剂量被回收，尿液中约有30％的剂量被回收。

细胞色素P450（CYP）酶：使用人肝微粒体和CYP亚型选择性底物进行的体外抑制研究表明，己酸羟孕酮可使CYP1A2，CYP2A6和CYP2B6的代谢率分别增加约80％，150％和80％ 。但是，在另一项使用人类肝细胞的体外研究中，原型诱导物或抑制剂导致CYP酶活性预期增加或降低，己酸羟孕酮不诱导或抑制CYP1A2，CYP2A6或CYP2B6活性。总体而言，这些发现表明，在临床相关浓度下，己酸羟孕酮对CYP1A2，CYP2A6和CYP2B6相关药物相互作用的潜在可能性最小。

体外数据表明治疗浓度的己酸羟孕酮不太可能抑制CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1和CYP3A4的活性。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

己酸羟孕酮尚未被充分评估其致癌性。

在多代大鼠研究中未观察到生殖或发育毒性或生育能力受损。肌内注射己酸羟孕酮，其妊娠暴露量为推荐人剂量的5倍，对亲代（F 0 ）大坝，其发育中的后代（F 1 ）或后者的后代产生可行的正常第二代的能力均无不利影响（F 2 ）代。

临床研究

评估降低早产风险的临床试验

在一项多中心，随机，双盲，媒介（安慰剂）对照的临床试验中，研究了Makena降低单胎妊娠妇女（16至43岁）自发性早产风险的安全性和有效性。具有单胎自然早产史的文献（定义为自然早产或胎膜早破后妊娠少于37周分娩）。在随机分组时（在妊娠16周，0天和20周之间，在6天之间），超声检查已确认胎龄，没有已知的胎儿异常。在当前妊娠，血栓栓塞病病史或产妇/产科并发症（例如当前或计划的环扎术，需要药物治疗的高血压或癫痫发作）期间，排除了妇女接受过孕酮治疗或肝素治疗的妇女。

总共463名孕妇被随机接受从妊娠16周，0天至20周，6天开始每周一次肌注250 mg的Makena（N = 310）或赋形剂（N = 153） ，并持续到妊娠或分娩37周。接受Makena治疗的女性的人口统计学特征与对照组相似，包括：59.0％的黑人，25.5％的白人，13.9％的西班牙裔和0.6％的亚裔。平均体重指数为26.9kg / m 2 。

表5显示了在每个治疗组中，妊娠<37（主要研究终点），妊娠<35和<32周分娩的女性比例。

与对照组相比，使用Makena进行治疗可减少在<37周内早产的妇女比例。在接受Makena治疗的妇女中，<35周和<32周分娩的妇女比例也较低。在<35和<32周时，治疗差异的置信区间的上限接近零。置信区间中包括零将表明治疗差异在统计学上不显着。与评估的其他胎龄相比，<32周的早产数量受到限制。

调整研究时间后，在25周前分娩的经Makena治疗的受试者为7.5％，而对照组为4.7％；参见图1。

图1剩余孕妇人数与妊娠年龄的关系

表6中显示了每个治疗组的胎儿丢失率和新生儿死亡率。由于Makena臂中较高的流产和死产率，该临床试验未显示总体生存率差异。

新生儿发病率/死亡率综合指数评估了活产婴儿的不良结局。它基于死亡或经历呼吸窘迫综合征，支气管肺发育不良，3或4级脑室内出血，确诊的败血症或坏死性小肠结肠炎的新生儿数。尽管在Makena组中发生1次或更多次事件的新生儿比例在数值上较低（11.9％对17.2％），但不良结局的数量有限，并且两组之间的差异无统计学意义。

婴儿随访安全研究

参加这项研究的妇女所生的婴儿，并幸存下来从托儿所出院，才有资格参加随访安全性研究。在348个合格的后代中，有79.9％的儿童入学：接受Makena治疗的妇女的194名儿童和对照组的84名儿童。主要终点是“年龄和阶段问卷”（ASQ）的得分，该得分用于评估沟通，粗略运动，精细运动，解决问题的能力以及个人/社交参数。对于每个治疗组，得分均满足每个发育领域发育延迟筛查阈值的儿童比例相似。

供应/存储和处理方式

Makena自动注射器（用于皮下注射）

Makena自动注射器（NDC 64011-301-03）在装有预装注射器的自动注射器中以1.1毫升的透明黄色无菌无防腐剂溶液提供。每个1.1毫升自动注射器均在蓖麻油USP（30.6％v / v）和苯甲酸苄酯USP（46％v / v）中包含250 mg / mL己酸羟孕酮USP（25.6％w / v）。

单个纸箱：包含一台1.1 mL的Makena单人用自动注射器，其中含有275 mg己酸羟孕酮。

存放在20°至25°C（68°至77°F）。不要冷藏或冷冻。

注意：保护自动注射器免受光照。将自动注射器存放在其包装盒中。

Makena单剂量和多剂量小瓶（用于肌肉注射）

Makena（NDC 64011-247-02）以1毫升无菌无防腐剂的澄清黄色溶液形式提供，在单剂量玻璃小瓶中提供。

每个1 mL小瓶均在蓖麻油USP（30.6％v / v）和苯甲酸苄酯USP（46％v / v）中包含250 mg / mL己酸羟孕酮USP（25％w / v）。

单个纸箱：包含一个1 mL的Makena单剂量小瓶，其中包含250 mg己酸羟孕酮。

Makena（NDC 64011-243-01）在多剂量玻璃小瓶中以5 mL无菌澄清黄色溶液形式提供。

每个5毫升的小瓶中，蓖麻油USP（28.6％v / v）和苯甲酸苄酯USP（46％v / v）中都含有250 mg / mL己酸羟孕酮USP（25％w / v）和苯甲酸苄酯USP（46％v / v）， 2％v / v）。

单个纸箱：包含一个5毫升的Makena多剂量小瓶（250毫克/毫升），其中包含1250毫克己酸羟孕酮。

存放在20°至25°C（68°至77°F）。不要冷藏或冷冻。

首次使用后5周内请使用多剂量小瓶。

注意：保护小瓶避光。将小瓶存放在其盒子中。直立存放。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

告知患者Makena注射液可能会引起疼痛，酸痛，肿胀，瘙痒或瘀伤。如果发现随时间增加不适感，血液或体液渗出或注射部位出现炎症反应，请通知患者与医生联系[见不良反应（ 6.1 ） ]。

发行人：AMAG Pharmaceuticals，Inc.
马萨诸塞州沃尔瑟姆02451

02/2018

版本1.2