乙酰丙酮

乙酰丙酮的适应症和用法

乙酰丙酮可预防或减轻急性摄入或反复进行超治疗的患者摄入潜在肝毒性量的对乙酰氨基酚后的肝损伤。

乙酰丙酮剂量和给药

急性对乙酰氨基酚摄入后的治疗前评估和测试

以下建议与急性对乙酰氨基酚摄入有关。有关与反复进行治疗疗法有关的建议，请参见剂量和用法（ 2.5 ） 。

1. 评估过量服用对乙酰氨基酚的历史和时间。
   • 过量服用对乙酰氨基酚的报道的报道历史通常是不准确的，也不是可靠的治疗指南。
2. 获得以下实验室测试以监测肝和肾功能以及电解质和液体平衡：天冬氨酸转氨酶（AST），丙氨酸转氨酶（ALT），胆红素，国际标准化比率（INR），肌酐，血尿素氮（BUN），血糖，和电解质。
3. 摄入后至少4小时获取血浆或血清样品以测定对乙酰氨基酚浓度。摄入后4小时之前获得的对乙酰氨基酚浓度可能会引起误解，因为它们可能不代表最大的对乙酰氨基酚浓度。
4. 如果不知道对乙酰氨基酚的急性摄入时间：
   • 立即服用乙酰丙酮的负荷剂量[见剂量和用法（ 2.4 ）]。
   • 获得对乙酰氨基酚浓度以确定是否需要继续治疗[参见剂量和用法（ 2.2 ）]。
5. 如果在摄入对乙酰氨基酚后的8小时内无法获得对乙酰氨基酚的浓度（或无法获得或无法解释），或有对乙酰氨基酚毒性的临床证据：
   • 立即服用负荷量的乙酰丙酮，并在21小时内继续进行总共三剂的治疗[请参阅剂量和给药方法（ 2.4 ）]。
6. 如果患者在摄入后出现超过8小时并且知道对乙酰氨基酚的急性摄入时间：
   • 立即服用乙酰丙酮的负荷剂量[见剂量和用法（ 2.4 ）]
   • 获得对乙酰氨基酚浓度以确定是否需要继续治疗[参见剂量和用法（ 2.2 ）]。
7. 如果患者在摄入后不到8小时就诊并且知道对乙酰氨基酚的急性摄入时间并且对乙酰氨基酚浓度已知：
   • 使用Rumack-Matthew列线图（图1 ）来确定是否开始使用醋甲酸酯治疗[请参阅剂量和用法（ 2.2 ）]。

诺法图估计急性对乙酰氨基酚摄入和对乙酰氨基酚治疗的需要引起的肝毒性

扑热息痛是对乙酰氨基酚过量的解毒剂。最大程度地防止严重肝损伤的关键摄入治疗间隔为0 – 8小时。 8小时后疗效逐渐降低，对乙酰氨基酚摄取后15至24小时开始治疗，疗效有限。但是，由于报告的摄入时间可能不正确，因此似乎并未使患者的病情恶化，也不应予以保留。

如果知道对乙酰氨基酚的急性摄入时间，并且对乙酰氨基酚测定的结果可在8小时内获得：

• 请参考Rumack-Matthew列线图（参见图1 ）来确定是否开始使用乙酰甲酰胺治疗。
• 乙酰丙酮的起始取决于血浆或血清对乙酰氨基酚的浓度以及患者的临床表现。

诺模图可能低估了患有慢性酒精中毒，营养不良或CYP2E1酶诱导药物（例如异烟肼）的患者的肝毒性风险，即使对乙酰氨基酚浓度在无毒范围内，也应考虑对这些患者进行治疗。

装药量

对于对乙酰氨基酚浓度等于或高于“可能的”毒性线（列线图中的虚线）的患者：

• 服用乙酰丙酮的负荷剂量[见剂量和用法（ 2.4 ）] 。

对于因对乙酰氨基酚延长释放而导致急性过量的患者，如果摄入后4小时的对乙酰氨基酚浓度低于可能的毒性线，则在急性摄入后8至10小时获取第二份对乙酰氨基酚浓度的样品。如果第二个值等于或高于“可能的”毒性线（列线图中的虚线）：

• 服用乙酰丙酮的负荷剂量[见剂量和用法（ 2.4 ）] 。

对于值低于“可能”毒性线但摄入时间未知或在摄入后不到4小时获得样品的患者：

• 服用乙酰丙酮的负荷剂量[见剂量和用法（ 2.4 ）] 。

对于其值低于“可能的”毒性线和摄入时间已知且在摄入后4小时以上获取样品的患者，请勿施用醋甲酰胺，因为肝毒性的风险极小。

图1. Rumack-Matthew Nomogram估计对乙酰氨基酚注射后的肝毒性潜力–血浆或血清对乙酰氨基酚浓度对乙酰氨基酚摄入后的时间（小时）

（改编自Rumack和Matthew，Pediatrics 1975; 55：871-876）

维持剂量

确定加载剂量后需要继续使用乙酰丙酮进行治疗。根据对乙酰氨基酚浓度选择以下一项：

根据诺模图，对乙酰氨基酚浓度高于可能的毒性线（见图1）：

• 在21小时的输液期内，继续以维持剂量继续服用醋甲酸酯治疗，共分三批服用[参见剂量和用法（ 2.4 ）]。
• 在整个治疗过程中监测肝，肾功能和电解质。

无法获得对乙酰氨基酚浓度：

• 在21小时的输液期内，继续以维持剂量继续服用醋甲酸酯治疗，共分三次服用[参见剂量和用法（ 2.4 ）] 。
• 在整个治疗过程中监测肝，肾功能和电解质。

对于对乙酰氨基酚浓度低于“可能的”毒性线（参见图1）并且已知摄入时间并且在摄入后4小时以上获得样品的患者：

• 停止使用乙酰丙酮。

对乙酰氨基酚浓度在无毒范围内，但摄入时间未知或少于4小时：

• 再次获取对乙酰氨基酚浓度的样品，并考虑患者的临床状况，以决定是否继续使用乙酰丙酮。
• 如果不确定患者发生肝毒性的风险，建议进行完整的治疗。

完成加载和维护剂量后的继续治疗

如果怀疑大量过量服用，或同时摄入其他物质，或患有肝病的患者；对乙酰氨基酚的吸收和/或半衰期可以延长。在这种情况下，应考虑在21个小时的输注期内，继续使用醋甲多巴胺治疗，但总共不超过三剂。

最后一次维持剂量后应检查对乙酰氨基酚水平以及ALT / AST和INR。如果对乙酰氨基酚水平仍可检测到，或者ALT / AST仍在升高或INR仍在升高；应继续给药，治疗医师应致电1-800-222-1222与美国地区毒物中心联系，或者致电1-800-525-6115与“对乙酰氨基酚过量的特殊卫生专业协助热线”联系以寻求剂量建议，或致电1-877-484-2700了解更多信息。

服用前用乙酰丙酮稀释溶液的制备和储存

由于醋甲酸酯具有高渗（2600 mOsmol / L），因此在静脉内给药之前，醋甲酸酯必须在无菌注射用水，0.45％氯化钠注射液（1/2生理盐水）或5％葡萄糖水溶液中进行稀释[参见警告和注意事项（ 5.2 ）]。这三种溶液的稀释导致静脉内给药的溶液的渗透压不同（根据溶液的类型和乙酰丙酮的浓度，溶液的渗透压不同，请参见表1 ）。

给药前目视检查是否有特殊物质和变色。一旦塞子被刺穿，稀释溶液的颜色范围从无色到淡粉红色或紫色（颜色变化不会影响产品的质量）。稀释后的溶液可以在室温下保存24小时。丢弃未使用的部分。如果以前打开过小瓶，请勿用于静脉内给药。

成人和儿科急性对乙酰氨基酚摄入的推荐剂量

乙酰丙酮仅用于静脉内给药。

剂量方案

乙酰丙酮的总推荐剂量为300 mg / kg，以3个独立的，连续的剂量静脉注射（即，使用3袋方法来管理负荷量，第二和第三剂量）。建议的3剂总输注时间为21小时。对于体重较重的患者，建议的基于体重的剂量和基于体重的稀释度：

• 5至20公斤（请参阅表2 ）
• 21至40公斤（请参阅表3 ）
• 41 kg或更大（请参阅表4 ）

重复服用超治疗对乙酰氨基酚的建议

重复治疗性对乙酰氨基酚的摄入（RSI）是指对乙酰氨基酚的摄入，其剂量高于长时间推荐的剂量。肝毒性风险和急性对乙酰氨基酚摄入的治疗建议（即Rumack-Matthew nomogram）不适用于RSI患者。因此，获取以下信息以指导醋甲多酯治疗RSI：

• 对乙酰氨基酚的血清或血浆浓度。对乙酰氨基酚摄入量的报道历史常常不准确，也不是治疗的可靠指南。
• 实验室检查以监测肝和肾功能以及电解质和液体的平衡：AST，ALT，胆红素，INR，肌酐，BUN，血糖和电解质。

有关RSI患者的特定醋乙妥酯剂量和给药信息，请考虑致电1-800-222-1222与您所在地区的毒物中心联系，或者致电1-800-525-6115联系对乙酰氨基酚过量的特殊健康专业帮助热线。

剂型和优势

注射：200毫克/毫升（在30毫升中加入6克乙酰半胱氨酸）于单剂量小瓶中。

禁忌症

先前对乙酰半胱氨酸有超敏反应的患者禁忌使用乙酰丙酮[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

警告和注意事项

过敏反应

接受乙酰半胱氨酸静脉注射过量对乙酰氨基酚的患者在服用乙酰半胱氨酸期间观察到严重的急性超敏反应，包括皮疹，低血压，喘鸣和/或呼吸急促，并在输注开始后不久发生[见不良反应（ 6.1 ）] 。如果发生严重的超敏反应，请立即停止输注乙酰丙酮并开始适当的治疗。

一名哮喘患者发展为支气管痉挛，静脉内注射乙酰半胱氨酸后死亡。哮喘或有支气管痉挛病史的患者应谨慎使用乙酰丙酮。在开始乙酰丙酮酸治疗期间和整个乙酰丙酮酸治疗期间，应密切监测哮喘患者。

静脉接受乙酰半胱氨酸的患者可能会发生急性潮红和皮肤红斑。这些反应通常在开始输注后30至60分钟发生，并且尽管持续输注乙酰半胱氨酸也常常自发地消退。如果对乙酰半胱氨酸的反应不仅涉及潮红和皮肤红斑，还应视为超敏反应。

不太严重的超敏反应的管理应基于反应的严重程度，包括暂时中断输注和/或给予抗组胺药。开始治疗超敏反应症状后，可以小心地重新开始醋酸丙酮注射液。但是，如果超敏反应在重新开始治疗后或严重程度增加时恢复，应停止使用乙酰丙酮，并应考虑采用其他患者治疗方法。

流体超载

对于体重不足40公斤的患者和需要节水的患者，应调整服用醋丙酮的总体积。为避免液体超载，应根据需要减少稀释剂的体积[参见剂量和用法（ 2 ）] 。如果不调节体积，可能会发生体液超负荷，可能导致低钠血症，癫痫发作和死亡。

静脉注射乙酰丙酮可以引起体液超负荷，可能导致低钠血症，癫痫发作和死亡。为了避免流体过载，使用所示的推荐稀释表2 ， 3和4 [见剂量和给药方法（ 2.4 ）]。

不良反应

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在文献中，最常报道的归因于静脉注射乙酰半胱氨酸的不良反应是皮疹，荨麻疹和瘙痒。据报道，不良反应的发生频率在0.2％至21％之间，并且最常见于乙酰半胱氨酸的初始负荷剂量期间。

加载剂量/输液速率研究

在澳大利亚进行的一项对乙酰氨基酚中毒患者的随机，开放标签，多中心临床研究中，比较了150 mg / kg负荷剂量的乙酰半胱氨酸静脉滴注15分钟和60分钟之间的超敏反应率。

表5列出了在服用乙酰半胱氨酸后的最初2小时内发生的与药物相关的不良反应的发生率。总体而言，有17％的患者出现了急性超敏反应（15分钟输注组中为18％； 60分钟输注组中为14％） [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ），临床研究（ 14 ）] 。

安全研究

在加拿大进行了一项大型的多中心研究，该研究收集了1980年至2005年之间接受静脉乙酰乙酰半胱氨酸过量对乙酰氨基酚治疗的患者的数据。该研究评估了4709例成人病例和1905例儿科病例。表6和表7列出了成人（总发生率8％）和小儿（总发生率10％）患者超敏反应的发生率。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

在各个孕期暴露于乙酰半胱氨酸的孕妇，发表的病例报告和病例系列有限，不足以告知任何与药物相关的风险。对乙酰氨基酚用药过量的延迟治疗可能会增加产妇或胎儿发病率和死亡率的风险[请参见临床注意事项]。在器官发生期间口服乙酰半胱氨酸后，对大鼠和兔子进行的生殖研究与总静脉注射剂量（基于体表面积）相似，未对胎儿造成任何不良影响。对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

对乙酰氨基酚和乙酰半胱氨酸穿过胎盘。对乙酰氨基酚过量和可能具有毒性的对乙酰氨基酚血浆水平的孕妇延迟治疗可能会增加产妇和胎儿发病率和死亡率的风险。

数据

动物资料

在大鼠器官发生期间给予乙酰半胱氨酸后，已经进行了生殖研究，口服剂量最高为2000 mg / kg /天（基于人体表面积比较，建议的人类总静脉注射剂量300 mg / kg的1.1倍），并且口服剂量不超过1000 mg / kg /天的兔子（根据体表面积比较，推荐的人类总静脉注射剂量300 mg / kg的1.1倍）。没有观察到由于乙酰半胱氨酸导致的不良发育结果。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中乙酰半胱氨酸的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对乙酰丙酮酸的临床需求，以及乙酰丙酮酸或潜在的母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

临床注意事项

根据药代动力学数据，给药后30小时应几乎完全清除乙酰半胱氨酸。母乳喂养的妇女可以考虑在给药后30小时内抽乳并丢弃乳汁。

儿科用

尚未通过充分和良好控制的研究来确定乙酰丙酮酯在儿科患者中的安全性和有效性。根据临床实践，在5公斤及以上的儿科患者中使用醋甲酸酯类药物[见剂量和给药方法（ 2.4 ）]。

过量

对于体重106公斤的患者，最初的150毫克/公斤的乙酰半胱氨酸剂量被错误地计算为160克（小数点误差导致比规定剂量高10倍）。输注开始一个小时后，患者抱怨全身热感和身体疼痛，并发展为广泛的荨麻疹和低血压。停止第二次乙酰半胱氨酸输注，并对该患者进行了过敏反应治疗。尽管进行了治疗，该患者还是发生了急性炎症反应并死亡。

乙酰半胱氨酸在小鼠中的单次静脉内剂量为1000 mg / kg，在大鼠中为2445 mg / kg，在豚鼠中为1500 mg / kg，在兔中为1200 mg / kg，在狗中为500 mg / kg，是致命的。动物的急性毒性症状包括共济失调，活动不足，呼吸困难，发，扶正反射力丧失和抽搐。

乙酰丙酮描述

乙酰半胱氨酸注射液是用于治疗对乙酰氨基酚过量的静脉内解毒剂。乙酰半胱氨酸是天然氨基酸L-半胱氨酸（N-乙酰基-L-半胱氨酸）的N-乙酰基衍生物的专有名称。该化合物是白色结晶性粉末，在104°C至110°C的温度范围内熔化，并具有非常轻微的气味。

该化合物的分子式为C 5 H 9 NO 3 S，分子量为163.2。乙酰半胱氨酸具有以下结构式：

乙酰丙酮以无菌溶液形式提供在含有20％w / v（200 mg / mL）乙酰半胱氨酸的小瓶中。溶液的pH范围为6.0至7.5。乙酰丙酮含有以下非活性成分：氢氧化钠（用于pH调节）和无菌注射用水，USP。

醋甲酸酯-临床药理学

作用机理

乙酰半胱氨酸已显示出减少对乙酰氨基酚过量后肝损伤的程度。 150 mg / kg或更高的对乙酰氨基酚剂量与肝毒性有关。乙酰半胱氨酸可能通过维持或恢复谷胱甘肽水平或通过与对乙酰氨基酚的反应性代谢物结合并因此排毒的替代底物来保护肝脏。

药代动力学

单次静脉注射乙酰半胱氨酸后，总乙酰半胱氨酸的血浆浓度以多指数衰减的方式下降，平均终末半衰期（T 1/2 ）为5.6小时。乙酰半胱氨酸的平均清除率（CL）为0.11升/小时/千克，肾脏CL占总CL的30％左右。

分布：

静脉内注射乙酰半胱氨酸剂量后的稳态分布体积（Vd ss ）为0.47升/千克。乙酰半胱氨酸的蛋白质结合率为66％至87％。

消除

代谢：

乙酰半胱氨酸（即，N乙酰半胱氨酸）被假定为形式的半胱氨酸和二硫化物（N，N-diacetylcysteine和N-乙酰半胱氨酸）。半胱氨酸被进一步代谢形成谷胱甘肽和其他代谢产物。

排泄

单次口服[ 35 S]-乙酰半胱氨酸100毫克后，在24小时内尿液中回收的总放射活性为13％至38％。在另一项研究中，估计肾脏清除率约为全身清除率的30％。

特定人群：

肝功能不全：

在对轻度（Child Pugh Class A，n = 1），中度（Child-Pugh Class B，n = 4）或严重（Child-Pugh Class C; n = 4）肝功能不全的受试者静脉内注射600 mg乙酰半胱氨酸后和6个健康的配对对照组，平均T1 / 2增加了80％。此外，与肝功能正常的受试者相比，肝功能不全的受试者的平均CL降低了30％，全身乙酰半胱氨酸暴露（平均AUC）增加了1.6倍。这些变化不被认为具有临床意义。

肾功能不全

血液透析可以去除一些总的乙酰半胱氨酸。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行动物长期研究来评估乙酰半胱氨酸的致癌潜力。

乙酰半胱氨酸在Ames试验或体内小鼠微核试验中没有遗传毒性。但是，在体外小鼠淋巴瘤细胞（L5178Y / TK +/- ）正向突变试验中，它是阳性的。

用乙酰半胱氨酸以250 mg / kg /天的口服剂量治疗雄性大鼠15周（基于体表比较，建议的人类总静脉注射剂量300 mg / kg的0.1倍）不影响生育能力或一般生殖能力。

临床研究

加载剂量/输液速率研究

在澳大利亚，对乙酰氨基酚中毒患者进行了一项随机，开放标签，多中心临床研究，以比较静脉内乙酰半胱氨酸负荷剂量两种输注速率之间的超敏反应率。一百一十九名受试者被随机分配至15分钟输注速率，七十一名受试者被随机分配至60分钟输注速率。负荷剂量为150 mg / kg，然后在4小时内维持剂量为50 mg / kg，然后在16小时内维持剂量为100 mg / kg。在180名患者中，男性占27％，女性占73％。年龄介于15至83岁之间