单铁

单铁的适应症和用法

Monoferric适用于成年患者的铁缺乏性贫血（IDA）的治疗：

• 对口服铁不耐受或对口服铁的反应不满意的人
• 具有非血液透析依赖性慢性肾脏病（NDD-CKD）的人

单铁剂量和给药

推荐剂量

对于体重50公斤或以上的患者：至少在20分钟内通过静脉输注以单剂量方式施用1,000 mg Monoferric。如果缺铁性贫血再次发生，请重复剂量。

对于体重不足50公斤的患者：以单剂量静脉滴注至少20分钟，以单铁的实际体重20 mg / kg的剂量服用。如果缺铁性贫血再次发生，请重复剂量。

Monoferric的剂量以元素铁的毫克表示。每毫升一元铁含有100毫克元素铁。

仅在人员和疗法可立即用于严重超敏反应的治疗时才使用Monoferric （警告和注意事项（5.1） ） 。

准备和管理

服用前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。该产品不含防腐剂。

每个Monoferric小瓶均为单剂量。丢弃未使用的部分。

• 取出适量的Monoferric，然后在100 mL至500 mL的0.9％氯化钠注射液（USP）中稀释。
• 最终稀释浓度应大于1 mg铁/ mL。
• Monoferric与其他药物的相容性尚未建立。一元铁不应与含有其他药物的溶液混合或物理添加。
• 至少在20分钟内通过静脉输注施用制备好的溶液。
• 用0.9％氯化钠注射液（USP）稀释后，单铁溶液可以在室温下保存8小时。
• Monoferric的渗出可能会在渗出部位导致褐色变色，这可能会持续很长时间。监视外溢。如果发生外渗，则在该部位停止单铁给药。

剂型和优势

Monoferric是一种无菌的深棕色非透明水溶液，可通过以下方式获得：

• 注射：1,000 mg铁/ 10 mL（100 mg / mL）单剂量小瓶
• 注射：500 mg铁/ 5 mL（100 mg / mL）单剂量小瓶
• 注射：100 mg铁/ mL单剂量小瓶

禁忌症

历史上对单铁或其任何成分严重过敏的患者禁用单铁（见警告和注意事项（5.1） ，说明（11） ） 。反应包括休克，临床上显着的低血压，意识丧失和/或虚脱。

警告和注意事项

过敏反应

据报道，接受Monoferric的患者发生了严重的超敏反应，包括过敏性反应，其中一些威胁生命并且致命。患者可能出现休克，临床上明显的低血压，意识丧失和/或虚脱。在单铁给药期间和之后至少持续30分钟，直至输注完成后直至临床稳定为止，监测患者的过敏反应迹象和症状。仅在人员和疗法可立即用于严重超敏反应的治疗时才使用Monoferric。先前对Monoferric或其任何成分发生严重超敏反应的患者禁用Monoferric（请参阅禁忌症（4） ）。在针对IDA和CKD患者的临床试验中，据报道有0.3％（6/2008）接受Monoferric治疗的受试者出现严重或严重的超敏反应。其中包括3例3例超敏反应。 2例患者发生2例输注相关反应，1例患者发生1例哮喘。

铁过载

肠胃外铁的过度治疗会导致铁的过多存储，并可能导致医源性铁血铁血黄素沉着症或血色素沉着症。肠胃外铁剂治疗期间监测血液学反应（血红蛋白和血细胞比容）和铁参数（血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度）。请勿对铁超负荷的患者服用Monoferric （请参阅剂量过量（10） ） 。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下临床上显着的不良反应：

• 超敏反应（请参阅警告和注意事项（5.1） ） 。
• 铁过载（请参阅警告和注意事项（5.2） ） 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此观察到的不良反应发生率无法直接与其他临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

在两项随机，主动对照试验中，对3008名缺铁性贫血患者的Monoferric进行了安全性评估。试验1招募了患有铁缺乏性贫血，对口服铁剂不耐受或对口服铁剂反应不理想的成年患者，临床上需要补充铁剂。符合条件的受试者的基线血红蛋白≤11 g / dl，转铁蛋白饱和度（TSAT）小于20％，血清铁蛋白水平小于100 ng / mL。试验2招募了患有非透析依赖型慢性肾脏病（CKD）的缺铁性贫血的成年患者（参见临床研究（14） ）。如果TSAT≤30％，则合格受试者的血清铁蛋白也应≤200μg/ L或≤300 ng / mL。

试验1和试验2

在两项随机，主动控制的临床试验中，试验1和试验2 （参见临床研究（14） ） ，患者以静脉注射Monoferric（n = 2008）或静脉注射蔗糖铁（n = 1000）以2：1的比例随机分组。 ） 分别。 Monoferric以在100 mL 0.9％氯化钠中稀释的1000 mg的单次静脉输注形式给药，并在大约20分钟内给药（大约50 mg铁/分钟）。蔗糖铁以200毫克未稀释的静脉内注射剂的形式在大约2-5分钟内给药，并根据标准实践或医生的选择在基线开始的前两周内重复最多五次（1000毫克）。

下文所述数据反映了2008年单剂量静脉内注射1000 mg Monoferric的患者对Monoferric的暴露。静脉内铁累积平均暴露量为984 mg。

在安全性分析中，试验1包括1483名铁缺乏症贫血患者，这些患者对口服铁不耐受或对口服铁的反应不满意，或者临床上需要快速补充铁。试验2在安全性分析中纳入了1525例非透析依赖性CKD患者。合并研究人群的平均（SD）年龄为56.4（18.3）岁。大多数患者是女性（75.7％）。

据报道，Monoferric治疗的患者中有8.6％（172/2008）出现不良反应。

表1列出了与治疗相关的不良反应，并且在试验1和试验2的组合分析中，报告有≥1％的患者接受了治疗。

Monoferric组中有6/2008（0.3％）患者报告了严重或严重的过敏反应。

在试验1和2中，有3.5％的经单铁治疗的患者发生了低磷酸盐血症（磷酸盐<2.0 mg / dL）。

上市后经验

由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。从Monoferric的上市后自发报告中最普遍报告以下不良反应：

心脏疾病：心动过速

胃肠道疾病：腹痛，恶心和呕吐，便秘，腹泻

一般疾病和给药部位情况：疲劳，发热，胸痛，发冷，鱼骨反应，外渗，流感样症状，注射部位反应

免疫系统疾病：过敏/类过敏反应，超敏反应

调查：肝酶增加

肌肉骨骼和结缔组织疾病：背痛，肌肉痉挛，关节痛，肌痛

神经系统疾病：头晕，头痛，感觉异常，消化不良，癫痫发作，意识丧失，晕厥

精神疾病：焦虑

呼吸，胸和纵隔疾病：呼吸困难，咳嗽

皮肤和皮下组织疾病：红斑，荨麻疹，皮肤变色，皮疹，瘙痒，出汗

血管疾病：高血压，低血压，潮红，静脉炎

还已经报道了单铁在注射部位的渗出可能导致皮肤刺激，并且在注射部位可能长期持久的褐色变色。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无有关孕妇使用铁铁的数据，以评估与药物相关的重大先天性缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局的风险。关于孕妇使用静脉注射铁产品的已发表研究尚未报道与不良发育结局的关联。但是，这些研究不能确定或排除怀孕期间没有任何与药物相关的风险，因为这些研究并非旨在评估重大先天性缺陷的风险（请参见数据） 。孕妇未经治疗的铁缺乏性贫血（IDA）可能会给母亲和胎儿带来风险，孕产妇严重的超敏反应也会给胎儿带来风险（请参阅临床注意事项） 。据报道，铁络合物在非铁耗竭的怀孕动物中具有致畸性和杀胚胎性。动物中的发现可能是由于铁超载，可能不适用于铁缺乏的患者。在器官形成期间，对大鼠和兔子服用去铁麦芽糖铁的动物生殖研究导致不良的发育结果，包括结构异常和胚胎胎儿死亡率，其剂量分别约为最大推荐人类剂量（MRHD）1000毫克的0.09和0.4倍。在身体表面积上（见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。无论母亲的健康状况或药物使用情况如何，妊娠的不良后果都会发生。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

孕妇未经治疗的缺铁性贫血（IDA）与不良的产妇预后相关，例如产后贫血。与IDA相关的不良妊娠结局包括早产风险和低出生体重。

胎儿/新生儿不良反应

患有肠胃外铁制品（如Monoferric）的孕妇可能会发生严重的不良反应，包括循环衰竭（严重的低血压，休克，包括过敏性反应），这可能会导致胎儿心动过缓，尤其是在中期和中期。

数据

动物资料

据报道，铁化合物在非贫血的怀孕动物中，一旦铁剂量超过125 mg / kg体重，即具有致畸性和杀胚胎性。人类临床使用的最高推荐剂量是20 mg铁/ kg体重。

在一项针对大鼠的生育力和胚胎-胎儿发育的综合研究中，在同居前14天和妊娠第17天（GD）分别以3、11和32 mg Fe / kg / day的剂量静脉内向女性大鼠静脉注射去皮麦芽糖铁。 11和32 mg Fe / kg / day的剂量（约为1000毫克MRHD的0.1和0.3倍，基于体表面积（BSA），基于骨骼表面积（BSA））导致骨骼发育延迟的发生率增加。

在器官发生过程中，将去铁麦角糖铁从GD7到GD20静脉内给予怀孕的兔子，剂量为11、25和43 mg Fe / kg / day。 43 mg Fe / kg / day的剂量（约为BSA的MRHD的1000 MRHD的0.8倍）导致孕产妇死亡率，流产和早产增加，以及植入后损失增加。在此剂量下不良的发育发现包括胎儿死亡率，胎儿体重减轻以及胎儿发育变异和畸形（包括半球形的头部，left裂，巨舌症，脑积水，小脑）。 25 mg Fe / kg / day组还发现了胎儿畸形和体重减轻（基于BSA，约为MRHD的0.5倍）。

哺乳期

风险摘要

有关在哺乳期妇女中使用铁铁的现有数据表明，母乳中存在铁。但是，这些数据不能说明母乳喂养的孩子可能接触铁或对产奶量的影响。除了药物或潜在母体疾病对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响外，还应考虑母乳喂养的发育和健康益处以及母亲对Monoferric的临床需求。

临床注意事项

监测母乳喂养的儿童的胃肠道毒性（便秘，腹泻）。

儿科用

儿科患者尚未确定安全性和有效性。

老人用

在Monoferric临床研究的3934名患者中，有29％为65岁及以上，而13％为75岁及以上。在这些患者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

过量

过量的Monoferric剂量可能导致铁在储存位点积聚，可能导致铁血黄素沉着症和血色素沉着症。避免在铁过载的患者中使用Monoferric （参见警告和注意事项（5.2） ） 。

单铁描述

Monoferric是一种铁替代产品，其中含有去铁麦芽糖铁，用于静脉内输注。铁去甲麦芽糖是铁的碳水化合物复合物，具有由氢氧化铁和碳水化合物去甲麦芽糖的交换层组成的基质结构。地瑞麦芽糖由线性，氢化的异麦芽低聚糖组成，其平均分子量为1000 Da，分子量分布窄，几乎没有单糖和二糖。

去铁麦芽糖铁的平均分子量为155,000 Da，具有以下经验公式：

{FeO （1-3X） （OH） （1 + 3X） （C 6 H 5 O 7 3- ） X }，（H 2 0） T ，-

（C 6 H 10 O 6 ） R （-C 6 H 10 O 5- ） Z （C 6 H 13 O 5 ） R ，（NaCl） Y

X = 0.0311； T = 0.25； R = 0.14; Z = 0.49； Y = 0.14

铁原子放置在去甲麦芽糖分子之间和之内的3-D结构的负电性腔中。示意图如下所示

Monoferric是一种无菌，深棕色，不透明的水溶液，pH值为5.0-7.0，含有溶于注射用水的去甲麦芽糖酸铁，并装入I型玻璃小瓶中。

每1毫升溶液中的注射用水中都含有100毫克元素铁，如去甲麦芽糖铁。

单铁-临床药理学

作用机理

铁去甲麦芽糖是氢氧化铁（III）和去甲麦芽糖的复合物，去铁麦芽糖是释放铁的铁糖低聚糖。铁与运铁蛋白结合，转运至类红细胞前体细胞中，并掺入血红蛋白中。

药效学

静脉内服用Monoferric约7天后血清铁蛋白达到峰值，约4周后缓慢恢复稳定水平。

心脏电生理学

在一项试验1中，对35名随机分配到Monoferric的患者进行了一项亚研究，对QT延长进行了心电图（ECG）监测。在1000 mg单剂量的Monoferric中，未检测到QTc的大幅度平均增加（即> 20 ms）。

药代动力学

在IDA成年患者中评估了总铁（异麦芽糖结合铁结合转铁蛋白结合铁）的药代动力学。

服用一剂Monoferric之后，在100至1000 mg剂量范围内，血清总铁的最大浓度（C max ）和浓度时间曲线下的面积（AUC）大约成比例增加。单剂量1000 mg后，血清总铁的C max和总铁的AUC inf （几何平均值和CV％）为408（10.5）μg/ mL和17730（22.1）μg.h/ mL。

分配

网状内皮系统细胞从血浆中去除循环铁。铁与可用的蛋白质部分结合形成铁血黄素或铁蛋白，铁的生理存储形式，或在较小程度上与转运分子运铁蛋白结合。

消除

在单次1000 mg Monoferric剂量后，血清总铁的平均（CV％）半衰期为27（13.3％）hr。

排泄

由于复合物的大小，一元铁不会通过肾脏排泄。少量的铁从尿液和粪便中排出。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行致癌性研究。

低聚铁铁是一种去铁麦芽糖铁的早期制剂，在体外细菌反向突变试验，体外染色体畸变试验和体内小鼠微核试验中均无遗传毒性。

在一项关于大鼠的生育力和胚胎-胎儿发育的综合研究中，去甲麦芽糖铁在交配前和同居后第28天分别向雄性大鼠静脉内给药，在同居前14天和通过GD 17分别向雌性大鼠静脉内给药。男性为19毫克铁/千克/天，女性为3、11或32毫克铁/千克/天。雄性最高19 mg Fe / kg /天（基于BSA，约为MRHD 1000 mg的MRHD的0.2倍），雄性最高32 mg Fe / kg /天，大鼠对男性或女性的生育力没有影响雌性的MRHD乘以1000 mg（基于BSA）。

临床研究

在总共3050名病因不同的IDA患者中进行的两项随机，开放标签，主动控制的临床试验中，评估了Monoferric治疗缺铁性贫血（IDA）的安全性和有效性。试验1包括IDA患者，他们对口服铁剂不耐受或对口服铁剂的反应不满意，或者临床上需要快速补充铁剂。试验2包括患有非透析依赖型慢性肾脏病（NDD-CKD）的IDA患者。在这两个8周试验中，将患者按2：1随机分配接受单铁或蔗糖铁治疗。 Monoferric以1000 mg的单剂量静脉内给药。

对口服铁剂耐受不良或对口服铁剂反应不满意的患者的铁缺乏性贫血

在试验1（NCT02940886）中，有1512名由不同病因引起的IDA成年患者，其对口服铁的耐受性不佳或缺乏反应或筛查血红蛋白（Hb）的测量值足够低以至于需要补充铁，这些患者按2：1的比例随机分配用单铁或蔗糖铁治疗。年龄≥18岁且基线Hb≤11g / dL，TSAT <20％和s-铁蛋白<100 ng / mL的成年患者符合入组条件。患者的中位年龄为44岁（范围18-91），女性为89％。

Monoferric的疗效是基于从基线到第8周的血红蛋白变化确定的。从基线到第8周的血红蛋白变化无劣势（表2）。

非血液透析依赖性慢性肾脏病（NDD-CKD）患者的铁缺乏性贫血

试验2（NCT02940860）是一项针对1538名NDD-CKD患者的随机对照试验，他们以2：1的比例分别随机接受单铁或蔗糖铁治疗。年龄≥18岁，Hb≤11g / dL，s-铁蛋白≤100ng / mL（如果TSAT≤30％，则≤300ng / mL），eGFR在15-59 mL / min之间的慢性肾功能不全和随机分组前4周，没有ESA或稳定剂量（+/- 20％）的ESA符合入组条件。患者的中位年龄为69岁（范围为25-97），女性为63％。

Monoferric的疗效是基于从基线到第8周血红蛋白变化的非劣效性证明而建立的（表3）。

供应/存储和处理方式

供应方式

单铁注射液是一种无菌，深棕色，不透明的水溶液，以纸箱形式以单剂量小瓶（10 mL，5 mL或1 mL）提供：

储存和处理

存放在20°至25°C（68°至77°F）;允许在15°至30°C（59°至86°F）的范围内移动。参见USP控制的室温。

不要冻结。

当将其加入装有0.9％氯化钠注射液（USP）的输液袋中时，单铁溶液在室温下最多可保存8小时。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

肠胃外铁剂过敏史

向患者询问有关肠胃外铁剂产品反应的任何先前病史（请参阅警告和注意事项（5.1） ） 。

过敏反应

建议患者报告在单铁服用期间和之后可能出现的任何超敏反应的体征和症状，例如皮疹，瘙痒，头晕，头昏眼花，肿胀和呼吸困难（请参阅警告和注意事项（5.1） ） 。

发行人：Pharmacosmos Therapeutics Inc.，莫里斯敦，新泽西州07960
Monoferric经丹麦Pharmacosmos A / S许可制造

主要显示板-100 mg / mL样品瓶盒

药业

Monoferric®
（铁去甲麦角糖）注射

100毫克/毫升

稀释后用于静脉输液
丢弃未使用的部分
不育
仅接收

5 x 1 mL单剂量小瓶

主要显示屏-500 mg / 5 mL样品瓶

Monoferric®
（铁去甲麦芽糖）
注射

500毫克/ 5毫升
（100毫克/毫升）

静脉输液
稀释后
一个单剂量小瓶
丢弃未使用的部分
不育

仅接收

主要显示屏-1000 mg / 10 mL样品瓶

Monoferric®
（铁去甲麦芽糖）
注射

1000毫克/ 10毫升
（100毫克/毫升）

静脉输液
稀释后
一个单剂量小瓶
丢弃未使用的部分
不育

仅接收