Myalept

Myalept的适应症和用法

全身性脂肪营养不良患者

注射用Myalept（metreleptin）可以作为饮食的辅助疗法，用于治疗先天性或获得性广义脂肪营养不良患者的瘦素缺乏症。

使用限制

• 尚未确定Myalept治疗部分脂肪营养不良并发症的安全性和有效性。
• Myalept治疗包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）在内的肝脏疾病的安全性和有效性尚未确定。
• Myalept不适合用于HIV相关脂肪营养不良的患者。
• 没有迹象表明Myalept可用于患有代谢性疾病（包括糖尿病和高甘油三酯血症）的患者，而没有先天性或获得性全身性脂肪营养不良的同时证据。

Myalept剂量和给药

推荐剂量

有关成人和儿童患者的建议每日剂量和最大建议每日剂量，请参见表1。

基于临床反应（例如，代谢控制不充分）或其他考虑因素（例如，耐受性问题，体重减轻过多（尤其是在儿科患者中）），可以将Myalept剂量降低或增加至表1中列出的最大剂量。

Myalept应该每天在同一时间每天一次。 Myalept可以在一天的任何时间使用，而无需考虑进餐时间。

告知患者如果错过了剂量，请在发现后尽快给药，并在第二天恢复正常给药方案。

Myalept的制备和储存

医疗保健从业人员应在使用前为患者和护理人员提供有关如何准备和服用正确剂量的Myalept的适当培训。患者和护理人员应在合格的医疗保健专业人员的监督下准备和服用Myalept的第一剂。

指示患者在收到后立即将小瓶的冻干粉保存在冰箱的纸箱中[请参阅如何提供/存储和处理（16.2） ]。

Myalept可以用2.2 mL无菌注射用抑菌剂水（BWFI），USP（0.9％苄醇）或2.2 mL无菌注射用水（WFI）进行无菌重构。

当用BWFI配制时，将Myalept溶液存放在36°F至46°F（2°C至8°C）的冰箱中并避光时，可在3天内使用[请参阅提供/存储和处理（16.2） ]。 3天后丢弃未使用的重构溶液。将随附的贴纸粘贴到样品瓶上，然后输入丢弃日期。

要用于新生儿和婴儿，请使用不含防腐剂的无菌WFI进行复溶[请参阅警告和注意事项（5.7）和在特定人群中使用（8.4） ]。当用无菌WFI复溶时，应立即使用Myalept。未使用的重新配制的溶液无法保存供以后使用，应丢弃。

冻干粉的重建

指导患者遵循以下指导重新配制冻干粉：

• 从冰箱中取出装有Myalept冻干粉的小瓶，并在使用前将小瓶加热至室温。
• 目视检查含有Myalept的小瓶。冻干粉饼应完整无损，呈白色。
• 使用带有22号或更小直径针头的3-mL注射器抽取2.2 mL无菌注射用抑菌剂水（BWFI）或不含防腐剂的无菌注射用水（WFI）。不要将Myalept与其他稀释剂一起配制。
• 将BWFI或WFI注入装有Myalept冻干粉的小瓶中，并缓慢向下注入小瓶侧面。通常会形成一些气泡。
• 从小瓶中移出针头和注射器，然后轻轻地旋转内容物以复原。不要摇晃或剧烈搅动。正确混合后，Myalept的复溶溶液应澄清且无团块或干粉，气泡或泡沫。如果溶液变色或浑浊或残留颗粒，请勿使用溶液。
• 关于Myalept重构解决方案与其他解决方案的兼容性：
  • 请勿与Myalept另一瓶的内容物混合或转移到其中。
  • 不要添加其他药物，包括胰岛素。使用单独的注射器进行胰岛素注射。

有关完整的管理说明，请参阅《 Myalept使用说明》。这些说明也可以在www.Myalept.com上找到。

管理说明

医护人员应指导患者和护理人员适当的皮下注射技术，避免对皮下脂肪组织最少的患者进行肌内注射。切勿静脉或肌内注射Myalept。

指导患者遵循推荐的注射方法：

• 使用适合于皮下注射的针头使用1-mL注射器，取出处方剂量的Myalept重构溶液。
• 使用前，请从已填充的注射器中清除所有大的气泡或大气泡。注射器中可能残留一些小气泡。
• 将Myalept用于腹部，大腿或上臂的皮下组织。建议患者每天在同一区域注射时使用不同的注射部位。选择注射部位后，以45度角捏住皮肤，然后皮下注射Myalept重构溶液。避免肌肉注射，尤其是在皮下脂肪组织最少的患者中。
• 超过1毫升的剂量可以分两次注射（每日总剂量均分）给药，以最大程度地减少因注射量引起的潜在注射部位不适感。根据体积划分剂量时，可以一次又一次地给药。

不要将Myalept与胰岛素混合。每种药物使用单独的注射器。如果Myalept和胰岛素在一天的同一时间给药，则可以使用两个不同的注射部位将它们注射到相同的身体部位。

有关完整的管理说明，请参阅《 Myalept使用说明》。这些说明也可以在www.Myalept.com上找到。

引起低血糖症的药物剂量调整

在某些患者中，可能需要调整胰岛素或胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）的剂量，包括可能的大幅减少，以最大程度降低低血糖的风险[见警告和注意事项（5.4）和不良反应（6.1） ]。密切监测接受胰岛素治疗的患者的血糖，尤其是高剂量的患者，或用Myalept治疗的患者的胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）。

有胰腺炎风险的患者停药

当对患有胰腺炎危险因素（例如，胰腺炎病史，严重高甘油三酯血症）的患者中止Myalept治疗时，建议在一周内逐渐减少剂量。在渐缩过程中，监测甘油三酸酯水平并考虑根据需要开始或调整降脂药物的剂量。与胰腺炎一致的体征和/或症状应促使进行适当的临床评估。

剂型和优势

注射用：11.3 mg的美特洛汀作为无菌的白色固体冻干饼装在小瓶中（用2.2 mL的BWFI或WFI复溶时，每毫升的美特洛汀可提供5 mg的剂量）。

禁忌症

普通肥胖

与一般先天性瘦素缺乏症无关的普通肥胖患者禁用Myalept。 Myalept尚未被证明能有效治疗普通肥胖症，据报道，在用Myalept治疗的肥胖患者中，具有中和活性的抗-metreleptin抗体的开发已见报道[见警告和注意事项（5.1） ]。

过敏症

Myalept禁用于先前对metreleptin或任何产品成分有严重超敏反应的患者。已知的超敏反应包括过敏反应，荨麻疹和全身性皮疹[请参阅警告和注意事项（5.6） ]。

警告和注意事项

中和内源性瘦素和/或Myalept的抗体产生的风险

已在两名用Myalept治疗的全身性脂肪营养不良的患者中发现了对瘦素具有体外中和活性并与不良事件相关的副作用的抗metreleptin抗体，这些不良事件与内源性瘦素活性的丧失和/或功效丧失相一致（严重感染，HbA 1c和甘油三酯升高） ），以及三名无脂代谢障碍的患者，他们在临床研究中接受了Myalept（体重增加过多，葡萄糖耐量异常或糖尿病的发展）。由于报道的数量少，目前尚不能很好地表征与具有中和活性的抗metreleptin抗体的开发有关的临床意义。在发生严重感染或对治疗期间Myalept功效丧失表示怀疑的患者中测试具有中和活性的抗metreleptin抗体。请致电1-866-216-1526与Aegerion Pharmaceuticals，Inc.联系，以中和临床样品的抗体[见不良反应（6.2） ]。

淋巴瘤

Myalept脂肪营养不良计划中报告了3例T细胞淋巴瘤。三名患者均获得了全身性脂肪营养不良。这些患者中有两个在接受Myalept期间被诊断为外周T细胞淋巴瘤。两者均在Myalept治疗开始之前具有免疫缺陷和严重的血液学异常，包括严重的骨髓异常。在接受Myalept治疗的患者中报告了另一例间变性大细胞淋巴瘤病例，该患者在治疗前没有血液学异常。

在未经Myalept治疗的获得性全身性脂肪营养不良患者中，已有报告说淋巴增生性疾病（包括淋巴瘤）。 Myalept治疗与淋巴瘤的发展和/或进展之间的因果关系尚未建立。获得性脂肪营养不良与自身免疫性疾病相关，而自身免疫性疾病与包括淋巴瘤在内的恶性肿瘤风险增加相关。

对于患有后天性广泛性脂肪营养不良和/或血液学异常（包括白细胞减少，中性粒细胞减少，骨髓异常，淋巴瘤和/或淋巴结病）的患者，应仔细考虑Myalept治疗的益处和风险。

Myalept REMS程序

Myalept仅可通过下REMS受限分配方案，称为Myalept REMS计划，因为与发展相关的风险抗美曲普汀的抗体和内源性瘦素和/或Myalept和淋巴瘤的风险[见警告和注意事项（ 5.1，5.2） ]。

Myalept REMS程序的显着要求包括以下内容：

• 开处方者必须通过注册并完成培训才能获得该计划的认证。
• 药房必须获得该计划的认证，并且只有在收到每张新处方的Myalept REMS处方授权表后，方可分配Myalept。

有关更多信息，请访问www.Myaleptrems.com或1-855-6Myalept。

低血糖症与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用

在某些患者中，可能需要调整胰岛素或胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）的剂量，包括可能的大幅度降低，以最大程度降低低血糖的风险[见剂量和给药方法（2.4）和不良反应（6.1） ]。在用Myalept治疗时，应密切监测同时进行胰岛素治疗的患者的血糖，尤其是那些大剂量服用的患者，或胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）。

自身免疫

瘦素在免疫系统稳态中起作用。获得性脂肪营养不良与自身免疫性疾病有关，包括自身免疫性肝炎和膜增生性肾小球肾炎。在一些用Myalept治疗的获得性全身性脂肪营养不良的患者中，观察到了自身免疫性肝炎和膜增生性肾小球肾炎（与大量蛋白尿和肾衰竭相关）进展的病例。 Myalept治疗与自身免疫性疾病的发展和/或进展之间没有因果关系。自身免疫性疾病患者应仔细考虑Myalept治疗的潜在益处和风险。

过敏症

有报道称服用Myalept的患者出现全身性超敏反应（例如，过敏反应，荨麻疹或全身性皮疹）。如果发生超敏反应，请指示患者立即就终止Myalept寻求医疗意见。

苄醇毒性

用BWFI重构时，Myalept含有苄醇。用无菌注射用水（WFI）重构时，Myalept不包含任何防腐剂。建议将不含防腐剂的WFI用于新生儿和婴儿。防腐剂苯甲醇与小儿患者尤其是新生儿和早产儿的严重不良事件和死亡相关[见在特殊人群中的使用（8.4） ]。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

开放标签，单臂研究

在单臂，开放标签研究中，对48例全身性脂肪营养不良患者的Myalept进行了安全性评估[参见临床研究（14.1） ]。该试验的中位暴露时间为2.7年，范围为3.6个月至10.9年。表2总结了最常见的不良反应。

在这项研究中，接受Myalept治疗的广义脂肪营养不良的患者，较不常见的不良反应包括注射部位红斑和荨麻疹（N = 2 [4％]）。

6例患者（13％）有7例低血糖不良反应，其中6例发生在同时使用胰岛素的情况下，有或没有口服降糖药。

两名患者（4％）发生了胰腺炎，他们都有胰腺炎的病史。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。在Myalept试验中研究的84％（36/43）的一般性脂肪营养不良患者中检测到抗metreleptin抗体。抗metreleptin抗体的总滴度在1：5和1：1,953,125之间。当前免疫原性数据库的不完整，无法理解所观察到的抗药物抗体反应的强度和持久性。在测试的全身性脂肪营养不良的患者中，有6％（2/33）的患者观察到了具有中和活性并与不良事件相关的中抗活性的抗metreleptin抗体，这些不良事件与内源性瘦素活性的丧失和/或Myalept功效的丧失一致。在这两名患者中报告的不良事件包括严重感染和代谢控制恶化（HbA 1c和/或甘油三酯升高）。在发生严重感染或对治疗期间Myalept功效丧失表示怀疑的患者中测试具有中和活性的抗metreleptin抗体。请致电1-866-216-1526与Aegerion Pharmaceuticals，Inc.联系以测试临床样品。

抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。临床试验中使用的免疫原性检测方法缺乏敏感性，导致潜在的低估了具有中和活性的抗metreleptin抗体阳性的样品数量。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将甲氨蝶呤的抗体发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

药物相互作用

没有进行正式的药物相互作用研究。

瘦素是一种细胞因子，可能具有改变细胞色素P450（CYP450）酶形成的潜力。在开具经CYP450代谢的药物时（例如口服避孕药和治疗指数狭窄的药物），应考虑到这一点。 metreleptin对CYP450酶的影响可能与具有狭窄治疗指数的CYP450底物在临床上相关，其中剂量是单独调整的。在开始或终止Myalept时，在用这些类型的药物治疗的患者中，应进行疗效（例如华法林）或药物浓度（例如环孢素或茶碱）的治疗性监测，并根据需要调整药物的个体剂量。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C

有一个程序可以监视怀孕期间接触Myalept的妇女的结局。鼓励在Myalept治疗期间怀孕的妇女参加。患者或其医师应致电1-855-6Myalept进行注册。

风险摘要

尚无对孕妇Myalept进行充分且对照良好的研究。所有怀孕，无论是否接触药物，对于主要畸形的背景发生率均为2％至4％，对于失去妊娠的背景发生率为15％至20％。在小鼠的产前和产后发育研究中，服用甲氨蝶呤引起的妊娠和难产时间延长，导致分娩时产妇死亡，并在出生后即刻以大约最大推荐临床剂量开始的剂量降低了后代的存活率。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在潜在益处证明对胎儿具有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Myalept。

临床注意事项

与疾病相关的母婴风险

与脂代谢障碍患者人群中已记录的那些（例如妊娠糖尿病，巨子症，子痫，子宫内生长迟缓，子宫内死亡和流产）相比，Myalept对产科风险和并发症的贡献未知。

人工与分娩

Myalept对孕妇分娩和分娩的影响尚不清楚。在体外人类子宫肌层组织暴露于重组瘦素的研究中，人类子宫收缩受到抑制。此外，在动物研究中，使用甲氨蝶呤可观察到妊娠和难产时间延长（见下文）。

动物资料

分别根据20公斤和60公斤患者的体表面积计算，在器官发生期间给予怀孕小鼠的甲氨蝶呤在最大推荐临床剂量的7倍至15倍之间不产生致畸作用。

在小鼠的产前和产后发育研究中，甲氨蝶呤的剂量分别为3、10和30 mg / kg（按60公斤受试者的临床剂量约为临床剂量的1、5和15倍）从怀孕的第6天到哺乳的第21天，所有剂量的妊娠和难产都会引起，从大约最大推荐临床剂量开始。长时间的妊娠导致分娩期间某些女性死亡，并且在出生后即刻后代存活率降低。与metreleptin药理学相一致，在所有剂量下，整个哺乳期的妊娠期孕产妇体重均下降，导致出生后代体重下降，并一直持续到成年期。然而，没有观察到发育异常，并且在任何剂量下第一代或第二代的生殖性能都没有受到影响。

皮下给药后，metreleptin胎盘向胎儿的转移率很低（约1％）。

护理母亲

尚不清楚人乳中是否存在Myalept。内源性瘦素存在于人乳中。由于Myalept的哺乳婴儿可能会出现严重的不良反应（包括与抗-metepteptin抗体的传递有关的可能的不良反应），因此应考虑药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停用药物[参见不良反应（6.2）和非临床毒理学（13.1） ]。

儿科用

Myalept研究包括35位年龄在1至17岁之间的小儿患者（73％）[请参阅临床研究（14.1） ]。小儿和成年患者在Myalept的疗效和安全性方面均未观察到临床上有意义的差异。

用BWFI重构时，Myalept含有苄醇。与WFI混合后，Myalept不包含任何防腐剂。建议将不含防腐剂的WFI用于新生儿和婴儿。防腐剂苯甲醇与严重的不良事件和死亡有关，尤其是在儿科患者中。 “喘气综合症”（以中枢神经系统抑制，代谢性酸中毒，喘气呼吸以及在血液和尿液中发现的高水平苯甲醇及其代谢产物为特征）与苯甲醇的剂量> 99 mg / kg /天有关。新生儿和低出生体重儿。其他症状可能包括神经系统逐渐恶化，癫痫发作，颅内出血，血液学异常，皮肤破裂，肝肾功能衰竭，低血压，心动过缓和心血管衰竭。

尽管该产品的正常治疗剂量所递送的苯甲醇量大大低于与“喘气综合症”相关的报道，但尚不知道可能发生毒性的苯甲醇的最小量。早产和低出生体重的婴儿以及接受高剂量的患者可能更容易产生毒性。服用该药物和其他含有苯甲醇的药物的从业者应考虑所有来源的苯甲醇每日合并代谢负荷。当用2.2 mL BWFI复溶时，Myalept包含每mg甲氨蝶呤1.76 mg苯甲醇或每mL重组产物9 mg苯甲醇。

老人用

Myalept的临床试验没有包括足够多的65岁及以上（n = 1）的受试者来确定他们是否与年轻受试者反应不同。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

过量

Myalept的脂肪营养不良临床试验计划中没有过量的报道。如果发生用药过量，应根据患者的临床状况对患者进行监测并开始适当的支持治疗。

Myalept说明

注射用的Myalept（metreleptin）是重组的注射用人瘦素类似物，其与瘦素受体结合并活化。 Metreleptin（重组蛋氨酸-人瘦素）在大肠杆菌中产生，与天然人瘦素的区别在于在其氨基末端添加了蛋氨酸残基。 Metreleptin是一种147个氨基酸的非糖基化多肽，在Cys-97和Cys-147之间具有一个二硫键，分子量约为16.15 kDa。

Myalept以无菌，白色，固体，冻干的饼状形式提供，其中含有11.3 mg，将其用2.2 mL BWFI或WFI复溶，制成5 mg / mL美特洛汀的最终制剂，用于皮下注射。非活性成分为：谷氨酸（1.47 mg / mL），甘氨酸（20 mg / mL），聚山梨酯20（0.1 mg / mL）和蔗糖（10 mg / mL），pH 4.25。

Myalept-临床药理学

作用机理

禁食期间，脂肪细胞存储脂质，以满足非脂肪组织的燃料需求。在患有全身性脂肪营养不良的患者中，脂肪组织的缺乏会导致高甘油三酸酯血症和异位脂肪沉积在非脂肪组织（例如肝脏和肌肉）中，从而导致包括胰岛素抵抗在内的代谢异常。天然瘦素是一种主要由脂肪组织分泌的激素，它可以告知中枢神经系统体内能量存储的状态。在患有全身性脂肪营养不良的患者中，由于脂肪组织的损失而导致的瘦素缺乏会导致热量摄入过多，从而加剧代谢异常。

注射用Myalept（metreleptin）通过结合并激活人瘦素受体（ObR）发挥其功能，该人瘦素受体属于I类细胞因子受体家族，可通过JAK / STAT转导途径发出信号。

药效学

对广泛性脂肪营养不良患者的临床研究表明，Myalept可提高胰岛素敏感性并减少食物摄入。胰岛素敏感性的提高和食物摄入的减少与Myalept临床试验中观察到的HbA 1c降低，空腹血糖和空腹甘油三酯值一致[见临床研究（14） ]。

药代动力学

关于甲氨蝶呤在全身性脂肪营养不良患者中的药代动力学数据有限，因此，尚未进行正式的暴露-反应分析。应当注意的是，瘦素测定法既可以测量内源性瘦素，也可以测量外源性美乐肽素。

吸收性

在健康受试者中，皮下注射单剂量范围从0.1到0.3 mg / kg的血清瘦素峰值浓度（C max ）大约在4.0到4.3小时。在一项针对脂肪营养不良患者的支持性试验中，单次服用甲硝唑肽后，甲乙肽酶的中值T max为4小时（范围：2至8小时； N = 5）。

分配

在对健康成人受试者的研究中，静脉注射美特莱汀后，瘦素的分布体积约为血浆体​​积的4至5倍；每天（0.3、1.0和3.0 mg / kg）的剂量（Vz）（平均值±SD）分别为370±184 mL / kg，398±92 mL / kg和463±116 mL / kg。

代谢与消除

尚未对甲氨蝶呤进行正式的代谢研究。非临床数据表明，肾脏清除是消除甲氨蝶呤的主要途径，没有明显的全身代谢或降解作用。在健康受试者中单次皮下注射0.01至0.3 mg / mL甲氨蝶呤后，半衰期为3.8至4.7小时。在瘦素抗体存在下，甲氨蝶呤的清除预计会延迟[见不良反应（6.2） ]。

药物相互作用

脂肪营养不良患者尚未进行药物相互作用研究[见药物相互作用（7） ]。

特定人群

肾功能不全

肾功能不全患者未进行正式的药代动力学研究。非临床数据表明，肾脏清除是消除甲氨蝶呤的主要途径，没有明显的全身代谢或降解作用。因此，在肾功能不全的受试者中，甲氨蝶呤的药代动力学可能会改变。

肝功能不全

肝功能不全患者未进行正式的药代动力学研究。

年龄，性别，种族，体重指数

尚未进行具体的临床研究来评估年龄，性别，种族或体重指数对泛发性营养不良患者中甲氨蝶呤药代动力学的影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未使用甲氨蝶呤对啮齿类动物进行为期两年的致癌性研究。长达六个月的治疗后，在小鼠或狗中未观察到增生或肿瘤前病变。然而，在文献中报道了瘦蛋白在某些癌症小鼠模型中促进体外细胞增殖和肿瘤进展。

在中国仓鼠卵巢细胞和人外周血淋巴细胞中，甲氨蝶呤在Ames细菌致突变性测定中没有致突变性，在体外染色体畸变测定中没有致突变性。在体内小鼠微核试验中，甲氨蝶呤不具有致突变性或致死性。

在小鼠的生育力研究中，甲氨蝶呤对20公斤和60公斤患者的体表面积分别以最大推荐临床剂量的7到15倍，对交配，生育力或早期胚胎发育没有不利影响。 。

临床研究

开放标签，单臂研究

一项开放性单臂研究评估了Myalept在先天性或后天性脂肪营养不良和糖尿病，高甘油三酸酯血症和/或空腹胰岛素增加的患者中的治疗。

基线疾病特征和人口统计

在入选的48例患者中，有32例（67％）患有先天性全身脂肪营养不良，而16例（33％）患有先天性全身脂肪营养不良。总体而言，女性为36（75％）位女性，白种人为22（46％）位，西班牙裔为10位（21％），黑人为9位（19％）。基线时的中位年龄为15岁（范围：1-68岁），其中35位（73％）患者小于18岁。男性的空腹瘦素基线浓度中位数为0.7 ng / mL（范围：0.3-3.3 ng / mL），女性为1.0 ng / mL（范围：0.3-3.3 ng / mL）。

研究中的治疗持续时间和剂量

Myalept治疗的中位时间为2.7年（范围：3.6个月-10.9年）。每天一次或每天两次（两次相等剂量）皮下注射Myalept。在治疗的第一年，基线体重大于40公斤的36例患者的加权平均日剂量（即考虑到不同剂量下的治疗时间的平均剂量）为男性2.6 mg，女性4.6 mg，在整个研究期间，男性为3.2毫克，女性为6.3毫克。对于基线体重低于40千克的12名患者，在整个研究期间，加权平均日剂量为0.06至0.11毫克/千克（0.8-4.3毫克）。

功效结果

基线时，有37（77％）的HbA 1c值为7％或更高，19（40％）的HbA 1c值为9％或更高，33（69％）的空腹血糖值为126 mg / dL或更大的是，空腹甘油三酯值为500 mg / dL或更高的有17个（35％），而空腹甘油三酯值为1000 mg / dL或更高的有11个（23％）。

用Myalept治疗的患者在1年时HbA 1c ，空腹血糖和甘油三酸酯的平均/中位数降低（表3）。在第4个月观察到的HbA 1c ，空腹血糖和甘油三酸酯的变化与1年时相似。在研究过程中，同时使用降糖药和改变血脂的药物剂量方案并没有保持不变。例如，一些接受胰岛素治疗的患者的剂量有所增加，而另一些患者的胰岛素减少或中断较大。

其中28例患者具有广义脂肪代谢障碍谁在第12个月的基线的HbA1c 7％或更大，并且可用数据，平均（SD）基线的HbA1c为9.3（1.5％），并在第12个月在糖化血红蛋白的平均减少率为2.4％ 。

在基线甘油三酸酯水平为500 mg / dL或更高且在第12个月可获得数据的12例广义脂肪营养不良的患者中，基线甘油三酸酯水平的中位数为1527 mg / dL，在第12个月时甘油三酸酯的中位数降低为1117 mg / dL。

供应/存储和处理方式

供应方式

• Myalept (metreleptin) for injection for subcutaneous administration is supplied in a single carton containing one vial for reconstitution (NDC 76431-210-01).
• Each vial contains 11.3 mg metreleptin (as a sterile, white, solid, lyophilized cake) to deliver 5 mg per mL of metreleptin when reconstituted with 2.2 mL of BWFI or WFI.

储存和处理

• Myalept should be stored in the refrigerator at 36°F to 46°F (2°C to 8°C) and protected from light until preparing for use. Keep Myalept vials in the carton when not in use.
• Myalept should not be used past the expiration date.
• Do not freeze Myalept.
• Do not use if the white lyophilized cake is discolored.
• Use with BWFI: when Myalept is reconstituted with BWFI, the vial can be used for multiple doses within 3 days when stored in the refrigerator at 36°F to 46°F (2°C to 8°C) and protected from light.
• Use with WFI: when Myalept is reconstituted with WFI, the vial can be used for a single dose should be administered immediately. Unused reconstituted solution cannot be saved for later use and should be discarded.
• After reconstitution, the vials should not be frozen (below 0°C) or shaken vigorously. If the reconstituted product is inadvertently frozen, it should be thrown away.
• After reconstitution, the mixture should be clear and colorless. Do not use if visible particulates are present in the solution.
• 放在儿童接触不到的地方。

病人咨询信息

See FDA-approved Patient Labeling ( Medication Guide ).

Risk of Neutralizing Antibodies

Advise patients that neutralizing antibodies may result in loss in activity of endogenous leptin or loss of efficacy of Myalept. Advise patients on symptoms or signs that would warrant antibody testing [see Warnings and Precautions (5.1) and Adverse Reactions (6.2) ].

Risk of Lymphoma

Advise patients that lymphoma has been reported in patients both treated and not treated with Myalept. Advise patients on symptoms or signs that indicate changes in hematologic status and the importance of routine laboratory assessments and physician monitoring [see Warnings and Precautions (5.2) ].

Risk of Hypoglycemia

Advise patients that the risk of hypoglycemia is increased when Myalept is used in combination with insulin or an insulin secretagogue (eg, sulfonylurea). Explain the symptoms, treatment, and conditions that predispose to development of hypoglycemia to the patient. Advise patients who are taking concomitant insulin, especially those on high doses, or an insulin secretagogue, to closely monitor blood glucose. Hypoglycemia management should be reviewed and reinforced when initiating Myalept therapy, particularly when concomitantly administered with insulin or an insulin secretagogue [see Warnings and Precautions (5.4) ].

Risk of Autoimmune Disease

Advise patients that worsening of autoimmune disease has been reported during the clinical study of Myalept. Advise patients with a history of autoimmune disease on symptoms or signs that indicate exacerbation of underlying autoimmune disease and the importance of routine laboratory assessments and physician monitoring [see Warnings and Precautions (5.5) ].

Risk of Hypersensitivity Reactions

Inform patients that hypersensitivity reactions have been reported during use of Myalept. If symptoms of hypersensitivity reactions occur, patients should seek medical advice [see Warnings and Precautions (5.6) ].

护理母亲

Advise nursing mothers that breastfeeding is not recommended with Myalept use [see Use in Specific Populations (8.3) ].

使用说明

• Inform patients that each vial of Myalept requires reconstitution with BWFI or preservative-free WFI, and administration as subcutaneous injection using a syringe and needle. Injections can be given at any time of the day, with or without meals.
• Patients and caregivers should receive proper training in how to prepare and administer the correct dose of Myalept prior to self-administration. The first dose of Myalept should be administered by the patient or caregiver under the supervision of a qualified healthcare professional.
• Advise patients on injection technique, dosing regimen, and the importance of proper storage of Myalept. Care should be taken to avoid intramuscular injection, especially in patients with minimal subcutaneous adipose tissue.
• Advise patients to read the Instructions for Use for complete administration instructions. The Myalept Medication Guide and Instructions for Use should be reviewed before starting therapy and each time the prescription is refilled.
• When discontinuing Myalept in patients with a history of pancreatitis and/or severe hypertriglyceridemia, instruct patients to taper their dose over a one-week period. Advise patients that additional monitoring of triglyceride levels and possible initiation or dose adjustment of lipid-lowering medications may be considered [see Dosage and Administration (2.5) ].

制造用于：

Aegerion Pharmaceuticals, Inc.

Cambridge, MA 02142

Myalept is a registered trademark of Aegerion Pharmaceuticals, Inc.

PN 4085-01

用药指南

Myalept ® (MAI-uh-lept)
(metreleptin) for injection
for subcutaneous use

Read this Medication Guide that comes with Myalept before you start using it and each time you get a refill.可能有新的信息。 This Medication Guide does not take the place of talking with your healthcare provider about your medical condition or your treatment.

What is the most important information I should know about Myalept?

Myalept may cause serious side effects, including:

• risk for loss of endogenous leptin activity or loss of Myalept efficacy due to neutralizing antibodies.
  Some people who use Myalept make antibodies in their blood that may reduce how well the leptin in your body (endogenous) works or how well Myalept works. Side effects may include:
  • infection
  • problems with blood sugar, including diabetes
  • an increase in the amount of fat in your blood (triglycerides)
• lymphoma (a type of blood cancer). There may be an increased risk of getting lymphoma when you use Myalept.

Myalept is only available through a restricted program called the Myalept Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) Program. For more information about the Myalept REMS Program go to www.Myaleptrems.com or call 1-855-6Myalept.

What is Myalept?

Myalept is a prescription medicine used with a diet recommended by your healthcare provider to treat problems caused by not having enough leptin in your body (leptin deficiency) in people with congenital or acquired generalized lipodystrophy.

• It is not known if Myalept is safe and effective when used:
  • to treat problems (complications) caused by partial lipodystrophy
  • to treat liver disease, including non-alcoholic steatohepatitis (NASH)
• Myalept should not be used to treat:
  • people with HIV-related lipodystrophy
  • people with metabolic disease, including diabetes mellitus and hypertriglyceridemia, without signs or symptoms of congenital or acquired generalized lipodystrophy

Who should not use Myalept?

Do not use Myalept if you:

• have general obesity that is not caused by a congenital leptin deficiency.
• are allergic to metreleptin or any of the ingredients in Myalept. See the end of this Medication Guide for a complete list of ingredients in Myalept.
  Talk to your healthcare provider right away if you have any symptoms of an allergic reaction including a rash or itching (hives).
  Symptoms of a severe allergic reaction may include:
  • swelling of your face, lips, tongue, or throat
  • problems breathing or swallowing
  • severe rash or itching
  • fainting or feeling dizzy
  • very rapid heartbeat

What should I tell my healthcare provider before using Myalept?

Before using Myalept, tell your healthcare provider if you:

• have or have had problems with your blood cells including low blood cell counts, especially white blood cells
• have or have had problems with your bone marrow
• have or have had swollen lymph nodes (lymphadenopathy)
• have or have had lymphoma
• use insulin or a sulfonylurea
• have or have had problems with your immune system (autoimmune disease)
• have or have had problems with your pancreas (pancreatitis)
• have high blood triglyceride levels
• 有其他疾病
• 正在怀孕或打算怀孕。 It is not known if Myalept will harm your unborn baby
  • If you become pregnant while using Myalept, talk to your healthcare provider about registering with a program to collect information about the outcomes of moms and babies exposed to Myalept during pregnancy. You can enroll in the Myalept program by calling 1-855-6Myalept.
• 正在母乳喂养或计划母乳喂养。 It is not known if Myalept passes into your breast milk. You and your healthcare provider should decide if you will take Myalept or breastfeed.您不应该两者都做。

告诉您的医护人员您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补品。

知道你吃的药。 Keep a list of them with you to show your healthcare provider and pharmacist when you get a new medicine.

How should I use Myalept?

See the Instructions for Use that come with Myalept for detailed instructions on using Myalept the right way.

• Use Myalept exactly as your healthcare provider tells you to.
• Your healthcare provider will tell you how much Myalept to use and when to use it. Do not change your dose unless your healthcare provider tells you to.
  • Do not suddenly stop using Myalept. Stopping Myalept suddenly may cause a serious problem with your pancreas (pancreatitis) and very high triglycerides.
  • If your healthcare provider decides that you should stop using Myalept, your healthcare provider should slowly decrease your dose (taper) over 1 week.
• Myalept is injected 1 time a day at the same time each day.
• Myalept can be used with or without food.
• If you miss a dose of Myalept, take it as soon as you remember. Take your regular dose the next day at your normal time. Do not take more than your regular daily dose in a single day. Do not take an extra dose or increase the amount of your dose to make up for a missed dose.
• Do not mix Myalept and insulin in the same syringe or vial. Although Myalept and insulin doses may be given at the same time, do not inject Myalept and insulin in the same injection site.
• When Myalept is used in newborns or infants, your healthcare provider will tell you if Myalept should be mixed with a liquid called sterile water for injection (WFI) (preservative-free). For older children and adults, bacteriostatic water for injection (BWFI) may be used.
• Myalept is given as an injection under the skin (subcutaneous) of your stomach (abdomen), thigh, or upper arm. Do not inject Myalept into a vein or muscle.

What are the possible side effects of Myalept?

Myalept can cause serious side effects, including:

• See "What is the most important information I should know about Myalept?"
• low blood sugar (hypoglycemia). You may get low blood sugar if you use Myalept with another medicine that can cause low blood sugar, such as insulin or sulfonylurea. The dose of your insulin or sulfonylurea may need to be lowered while you use Myalept. Signs and symptoms of low blood sugar may include:

  颤抖 出汗 头痛 睡意 弱点 头晕

  混乱 易怒 饥饿 快速的心跳 feeling jittery

Talk with your healthcare provider about how to recognize and treat low blood sugar. Make sure that your family and other people around you a lot know how to recognize and treat low blood sugar.

• autoimmunity. People who have or have had certain problems with their immune system (autoimmune disease) may have worsening of their symptoms with Myalept. Talk to your healthcare provider about what symptoms you should watch for that would warrant further testing.
• allergic reactions (hypersensitivity). Allergic reactions can happen in people who use Myalept. Talk to your healthcare provider right away if you have any symptom of an allergic reaction. See " Who should not take Myalept? "
• benzyl alcohol toxicity. Serious side effects including death have happened in newborns or infants who have received the preservative benzyl alcohol. Myalept, when mixed with a liquid called bacteriostatic water for injection (BWFI), contains benzyl alcohol. Myalept, when mixed with a liquid called sterile water for injection (WFI) (preservative-free), contains no benzyl alcohol. When Myalept is used in newborns or infants, Myalept should be mixed with sterile water for injection (WFI).

The most common side effects of Myalept include:

• 头痛
• low blood sugar (hypoglycemia)
• 减轻体重
• 腹痛

Talk to your healthcare provider about any side effect that bothers you or that does not go away.

These are not all the side effects with Myalept.有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

How should I store Myalept?

• Store Myalept in the refrigerator between 36°F to 46°F (2°C to 8°C).
• KEEP Myalept vials in their carton and out of the light.
• Do not freeze Myalept.
• Do not use Myalept past the expiration date printed on the vial.
• Do not use Myalept if the white powder in the vial is discolored.
• After mixing, the Myalept liquid in the vial should be clear and colorless. Do not use Myalept if it is colored or cloudy,