Netspot（静脉注射）

Netspot的适应症和用法

在用Ga 68进行放射性标记后，Netspot被指定与正电子发射断层扫描（PET）一起用于成人和儿科患者中生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤（NETs）的定位。

Netspot剂量和管理

辐射安全

毒品处理
重构并进行放射标记后，请采用适当的安全措施处理Ga 68斑点状注射剂，以最大程度地减少辐射暴露[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。在准备和处理Ga 68点状注射剂时，请使用防水手套，有效的辐射屏蔽和适当的安全措施。

放射性药物应由在安全使用和处理放射性核素方面经过特定培训和经验合格，并且其经验和培训已经得到授权使用放射性核素的政府授权的适当政府机构认可的医师使用或控制。

患者准备
指导患者饮用足够量的水，以确保在施用Ga 68点盐之前确保足够的水分。在给药后的最初几个小时内经常喝酒和排尿以减少辐射暴露。

推荐剂量和给药指导

在成人和儿科患者中，建议进行PET显像的放射剂量建议为2 MBq / kg体重（0.054 mCi / kg）至200 MBq（5.4 mCi）。

Netspot可以用来自以下发生器的Ga 68氯化物洗脱液进行放射性标记：

• Eckert＆Ziegler GalliaPharm锗68 /镓68（Ge 68 / Ga 68）发生器
• IRE ELiT Galli Eo锗68 /镓68（Ge 68 / Ga 68）发生器

用Ga 68氯化物洗脱液和缓冲液重建[参见剂量和用法（ 2.3 ）]后，通过静脉注射（推注）施用Ga 68点状。

在向患者给药之前，通过用剂量校准器测量含Ga 68点状注射液的小瓶的放射性来验证注射的放射性[请参阅剂量和给药方法（ 2.4 ）]。确保注射的放射性在建议剂量的±10％之内。

药物制剂

Netspot试剂盒以2个样品瓶的形式提供[请参见剂量形式和强度（ 3 ）] ，该试剂盒可直接使用以下任一发生器的洗脱液直接制备Ga 68点状注射液（有关每个发生器的具体使用说明，请参见下文）：

• Eckert＆Ziegler GalliaPharm锗68 /镓68（Ge 68 / Ga 68）发生器
• IRE ELiT Galli Eo锗68 /镓68（Ge 68 / Ga 68）发生器

Netspot套件不随附Ge 68 / Ga 68发生器。

套件的组件：

• 样品瓶1 （与冻干粉反应的样品瓶）包含：40 mcg点盐，5 mcg 1,10-菲咯啉； 6 mcg龙胆酸; 20毫克甘露醇。
• 样品瓶2 （缓冲瓶）包含：60 mg甲酸； 56.5 mg氢氧化钠和注射用水。

根据以下无菌步骤，准备Ga 68脂酸盐静脉注射剂：

一种。使用适当的屏蔽以减少辐射暴露。

b。戴防水手套。

C。定期（每周）用适当的方法测试Ga 68氯化物洗脱液的Ge 68穿透率。 Ge 68突破和其他发射伽玛射线的放射性核素应≤0.001％。

d。将带屏蔽的干浴温度设置为95°C（203°F），然后等待温度达到设定值并稳定下来。

e。按照下面的表1准备注射器以进行洗脱和重建步骤。在刺穿小瓶隔膜之前，请拧下盖子，并用酒精擦拭小瓶盖的顶部以消毒表面，并使塞子变干。

表1.发生器洗脱和放射性标记反应的解决方案

F。用连接到0.22微米无菌排气过滤器（未提供）上的无菌针刺穿Vial 1隔垫，以在重构过程中保持小瓶内的气压。

G。请遵循以下特定于发电机的重组程序。然后继续孵育步骤h。

与Eckert和Ziegler GalliaPharm发生器一起重建

• 将GalliaPharm发生器的出口管路的公鲁尔接头连接到无菌针头上。
• 推动针头穿过橡胶隔垫，将小瓶1直接连接到GalliaPharm发生器的出口管线，并将小瓶放在铅屏蔽容器中。
• 根据Eckert＆Ziegler提供的GalliaPharm发生器使用说明，将发生器直接洗脱到样品瓶1中，以便用5 mL洗脱液重新配制冻干粉末。手动或通过泵进行洗脱。
• 洗脱结束时，通过从橡胶隔垫上移下针头，将发生器与样品瓶1断开连接，并立即（不要将缓冲液添加延迟超过10分钟）在1 mL无菌注射器中添加试剂盒反应缓冲液（一定量的表1中确定了反应缓冲液。
• 取出注射器和0.22微米无菌空气过滤器。

使用IRE Galli Eo发电机进行重构

• 根据制造商的说明设置发生器进行洗脱。将无菌针头连接到发生器的出口管，将按钮旋转90°到加载位置，然后等待10秒钟，然后再将按钮旋转回初始位置。
• 如表1所示，用3.9 mL注射用无菌水重构样品瓶1。
• 如表1所示，将0.1 mL反应缓冲液添加至样品瓶1中。
• 推动针头穿过橡胶隔垫，将样品瓶1连接到发生器的出口管线。
• 将无菌延长线的两个公鲁尔接头的一端连接到插入样品瓶1中的0.2微米无菌排气孔过滤器。
• 在无菌延长线的第二个公鲁尔接头上组装无菌针头，然后将针头穿过橡胶隔垫，将其连接到无菌抽空的小瓶中（最小体积为17 mL）。发生器洗脱将开始。
• 等待洗脱完成（至少3分钟，根据发生器制造商的使用说明）。
• 洗脱结束时，首先将针头从抽空的小瓶中抽出，以使小瓶1中产生大气压，然后通过从橡胶隔垫上取下针头并从小瓶中取出0.2微米无菌排气孔过滤器，将小瓶1与发生器断开连接。 1 。

孵化

H。用钳子将小瓶1移至干浴的加热孔中，然后将小瓶在203°F（95°C，不超过98°C）下放置至少7分钟（加热不超过10分钟），搅拌或搅拌。

一世。 7分钟后，将小瓶从干浴中取出，将其放在适当的铅罩中，使其冷却至室温约10分钟。

j。使用剂量校准器测定包含Ga 68点状注射液的整个样品瓶的总放射性浓度，并记录结果。

k。根据推荐的方法执行质量控制，以检查是否符合规格[请参见剂量和用法（ 2.5 ）]。

l。使用前，目视检查屏蔽屏后面的溶液是否具有防辐射功能。仅使用无明显颗粒的透明溶液。

米在使用前，将装有Ga 68点状注射液的小瓶直立放置在防辐射屏蔽容器中，温度低于77°F（25°C）。

。向反应小瓶中添加Ga 68氯化物后，在4小时内使用Ga 68点状注入。

图1. Eckert和Ziegler GalliaPharm发生器的重建程序

图2. IRE Galli Eo Generator的重建程序

行政

使用前，目视检查铅玻璃屏蔽罩后面准备好的Ga 68点状注入液，以防辐射。仅使用无明显颗粒的透明溶液。使用装有无菌针​​头和防护罩的单剂量注射器，在给药前以无菌方式撤回制备的Ga 68点状注射液。给药前立即通过剂量校准器测量注射器中的总放射性。剂量校准器必须使用美国国家标准技术研究院（NIST）可追溯标准进行校准。

根据适用法规处理和处置放射性物质。

规格和质量控制

为了防辐射，在铅玻璃屏蔽罩后面执行表2中的质量控制。

表2放射性标记成像产品的规格（Ga 68点盐）

使用以下推荐方法之一确定Ga 68点状化合物的标记效率：

获取以下材料：

• ITLC SA或ITLC SG
• 醋酸铵1M：甲醇（1：1 V / V）
• 显影槽
• 辐射ITLC扫描仪

ITLC方法1和2（更长的开发时间）

执行以下操作：

1. 将1M醋酸铵：甲醇（1：1 V / V）溶液倒入显影槽中的3-4毫米深处，盖上槽，使其平衡。
2. 在距ITLC条带底部1厘米的铅笔线上滴一滴Ga 68点状注射液。
3. 将ITLC条带放置在显影槽中，并使其从应用点开始显影10厘米（即到顶部铅笔标记）。
4. 用辐射ITLC扫描仪扫描ITLC
5. 通过色谱图上峰的积分计算放射化学纯度（RCP）。如果RCP低于95％，请勿使用再生产品。
6. ITLC SA或ITLC SG的保留因子（Rf）规格如下：
   ITLC SA：非复杂的Ga 68种，Rf = 0至0.1； Ga 68点状，Rf = 0.6至0.8
   ITLC SG：非复杂的Ga 68种，Rf = 0至0.1； Ga 68点状，Rf = 0.8至1

ITLC方法3（缩短开发时间）

执行以下操作：

1. 将1M醋酸铵：甲醇（1：1 V / V）溶液倒入显影槽中的3至4 mm的深度，盖住槽，使其平衡。
2. 在距ITLC SG条带底部1厘米的铅笔线上滴加一滴Ga 68点状注射液。
3. 将ITLC SG条放在显影槽中，并使其从应用点开始显影6厘米（即，从ITLC条底部到7厘米）。
4. 使用辐射式ITLC扫描仪扫描ITLC SG。
5. 通过色谱图上峰的积分计算放射化学纯度（RCP）。如果RCP低于95％，请勿使用再生产品
6. 保留因子（Rf）规格如下：非复杂的Ga 68种类，Rf = 0至0.1，Ga 68点状，Rf = 0.8至1

图像采集

对于Ga 68点状PET成像，采集必须包括从头骨到大腿中部的整个身体。静脉内施用Ga 68点状化合物40至90分钟后即可获取图像。根据所用设备以及患者和肿瘤的特征调整成像采集延迟和持续时间，以获取最佳的图像质量。

影像解析

Ga 68点状与生长抑素受体结合。基于信号的强度，使用Ga 68点状脂蛋白获得的PET图像表明组织中生长抑素受体的存在和密度。不带有生长抑素受体的肿瘤将不可见。 NET对肿瘤的吸收增加不是特异性的[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

辐射剂量

表68显示了静脉内推注Ga 68 dotatate后成年患者器官和组织的每次注射活动的估计放射吸收剂量。成人和儿科患者静脉推注Ga 68 dotatate后每次注射活动的估计辐射吸收剂量。在表4中。

镓Ga 68的半衰期为68分钟，直至锌Zn 68稳定：

• 89％通过正电子发射，平均能量为836 keV，随后是511 keV的光子an灭辐射（178％），
• 10％通过轨道电子捕获（X射线或俄歇发射），以及
• 从5个退出的水平到13个伽玛跃迁的3％。

对体重75公斤的成年人施用150 MBq（4.05 mCi）[在建议的Ga 68点状注射剂量范围内]产生的有效辐射剂量约为3.15 mSv。对于150 MBq（4.05 mCi）的给药活性，对关键器官（即膀胱壁，脾脏和肾脏/肾上腺）的典型辐射剂量分别约为18、16和12 mGy。由于脾脏具有最高的生理摄取之一，因此脾切除术患者可能会向其他器官或病理组织摄取更高的摄取和放射剂量。

1.物理数据
伽玛常数：1米处每mCi 0.67 mrem / hr [1米处每MBq 1.8E-4 mSv / hr]
比活度：最大4.1E7 Ci / g [1.51E18 Bq / g]
2.屏蔽
铅[Pb]半值层[HVL]：6毫米（0.24英寸）
第十价值层[TVL]：17毫米（0.67英寸）

表3 Ga 68点状注入剂量后成人选定器官和组织中每次注射活动的估计辐射吸收剂量

表4 Ga 68 t酸盐注射剂量后每次注射活动的估计放射有效剂量

表4显示了成年和小儿患者的计算模型中，每次注射活动的有效剂量如何随身体习惯而变化。

剂型和优势

Netspot以单剂量试剂盒的形式提供，其中包含两个用于制备Ga 68点状注射剂的小瓶：

• 样品瓶1 （与冻干粉的反应瓶）：40 mcg点盐，5 mcg 1,10-菲咯啉，6 mcg龙胆酸和20 mg D-甘露醇，以白色冻干粉的形式注射在10 mL带光的玻璃小瓶中，蓝色翻盖
• 样品瓶2 （缓冲瓶）：透明且无色的反应缓冲溶液（60 mg甲酸，56.5 mg氢氧化钠，约1 mL体积）在带有黄色翻转盖的10 mL烯烃聚合物瓶中

镓68是从以下发生器之一获得的：

• Eckert＆Ziegler GalliaPharm Ge 68 / Ga 68发生器
• IRE ELiT Galli Eo（Ge 68 / Ga 68）发电机

用Ga68复溶并用反应缓冲液调节pH后，样品瓶1含有浓度为79.3 – 201.8 MBq / mL（2.1 – 5.45 mCi / mL）的Ga68脱盐的无菌溶液。

禁忌症

没有

警告和注意事项

辐射风险

Ga 68点状化合物有助于患者总体长期累积辐射暴露。长期累积辐射暴露会增加患癌症的风险。确保安全处理和重新配制程序，以保护患者和医护人员免受意外辐射的侵害[见剂量和给药方法（ 2.1 ）] 。

影像误解的风险

Ga 68点状脂肪的吸收反映了NETs中生长抑素受体密度的水平。但是，也可以在多种其他肿瘤类型（例如来自神经c组织的肿瘤）中观察到摄取。在其他病理状况（例如甲状腺疾病或亚急性炎症）中也可能会发现摄取增加，或者可能是正常的生理变异（例如胰腺的未融合过程）而摄取增加。摄取可能需要通过组织病理学或其他评估来确认[见剂量和用法（ 2.7 ）] 。

不良反应

临床试验经验

在三个单中心研究[见临床研究（ 14 ）]和科学文献调查中评估了Ga 68点状化合物的安全性。没有发现严重的不良反应。

上市后经验

在Netspot的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物的因果关系。

胃肠道疾病：恶心和呕吐

一般性疾病和管理部位情况：注射部位疼痛和烧灼感

药物相互作用

非放射性生长抑素类似物与Ga 68点状化合物竞争性结合相同的生长抑素受体。在长效生长抑素类似物给药之前，对Ga 68的患者进行了点状PET成像。生长抑素的短效类似物可在使用Ga 68点盐成像之前最多使用24小时。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

尚无对孕妇使用Ga 68点酸盐的研究来告知任何与药物相关的风险；但是，所有放射性药物，包括Ga 68点盐都有可能造成胎儿伤害。尚未对Ga 68点状化合物进行动物繁殖研究。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中Ga 68点盐的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。应当考虑到母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Ga 68点状注射剂的临床需求以及Ga 68点状注射剂或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不良影响。

临床注意事项

建议哺乳期妇女在Ga 68点状给药后中断母乳喂养并抽乳并丢弃母乳12小时，以最大程度地减少对母乳喂养婴儿的辐射。

儿科用

Ga 68点状PET成像在小儿神经内分泌肿瘤患者中的功效基于成人研究，证明Ga 68点状结合生长抑素受体能力的研究[见临床药理学（ 12.1 ）]和一项已发表的研究的推断。儿童生长抑素受体阳性肿瘤的Ga 68点状PET显像在生长抑素受体阳性肿瘤的成年和小儿患者中，Ga 68 dotatate的安全性相似。小儿患者建议的Ga 68点状注射剂量与成人一样，以体重为基础[见剂量和用法（ 2.2 ）] 。

老人用

Ga 68点状注射的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。

过量

如果发生放射剂量过量，应通过增加水合作用和频繁的膀胱排空来增加体内对放射性核素的消除，以减少对患者的吸收剂量。还可以考虑使用利尿剂。如果可能，应该对给予患者的放射性剂量进行估计。

网点说明

Netspot以无菌单剂量试剂盒的形式提供，用于制备静脉注射的Ga 68点状注射剂。

Dotatate，也称为DOTA-0-Tyr3-Octreotate ，是具有共价结合螯合剂（dota）的环状8个氨基酸的肽。该肽的氨基酸序列为：HD-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH，并包含一个二硫键。 Dotatate的分子量为1435.6道尔顿，其化学结构如图3所示。

图3点状酸盐的化学结构

[（4,7,10-三羧甲基-1,4,7,10-四氮杂十二烷基-1-基）乙酰基]-（D）-苯基丙氨酰基-（L）半胱氨酰基-（L）-酪氨酰基-（D）-色氨酸- （L）-赖氨酰-（L）-苏氨酸-（L）-半胱氨酰-（L）-苏氨酸-环（2-7）二硫键

Netspot是一个包含以下组件的套件：

• 样品瓶1 （与冻干粉反应的样品瓶）包含：40 mcg点盐，5 mcg 1,10-菲咯啉； 6 mcg龙胆酸; 20毫克甘露醇。
• 样品瓶2 （缓冲瓶）包含：60 mg甲酸； 56.5 mg氢氧化钠和注射用水。

重构和放射标记后， [见剂量和用法（ 2.3 ）] ，Ga 68点盐注射液还含有盐酸作为赋形剂，其来源于发生器洗脱液。制备的供静脉内使用的Ga 68点状注射剂是一种无菌，无热原，澄清，无色的缓冲溶液，pH值在3.2-3.8之间。表5，表6和表7显示了主要的辐射发射数据，铅屏蔽引起的辐射衰减以及Ga 68的物理衰减。

表5主要辐射发射数据（> 1％）

表6铅（Pb）屏蔽对511 keV光子的辐射衰减

表7镓Ga 68的物理衰减图

Netspot-临床药理学

作用机理

Ga 68点状脂肪酸与生长抑素受体结合，对亚型2受体（sstr2）具有最高的亲和力。它与表达生长抑素受体的细胞结合，包括过度表达sstr2受体的恶性细胞。镓68（ 68 Ga）是一种发射β+的放射性核素，其发射率可实现正电子发射断层扫描（PET）成像。

药效学

在临床试验中未探讨Ga 68点状血浆浓度与成功成像之间的关系。

药代动力学

分配

Ga 68点状分布于所有表达sstr2的器官，例如垂体，甲状腺，脾脏，肾上腺，肾脏，胰腺，前列腺，肝脏和唾液腺。大脑皮层或心脏没有摄取，通常胸腺和肺的摄取较低。

消除

在注射后的前四个小时，总共有12％的注射剂量从尿液中排出。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未对Ga 68点状化合物进行关于生育力，胚胎学，诱变潜力或致癌潜力的动物研究。但是，使用非常相似的分子（混合物Lu 175点盐/点盐混合物）进行的遗传毒性研究表明，这些非放射性化合物在体外不会诱导L5178Y小鼠淋巴瘤细胞的TK基因座处发生突变，也不会在鼠伤寒沙门氏菌或大肠埃希氏菌中产生反向突变。大肠杆菌（不存在或不存在S9代谢激活）。

临床研究

Netspot的功效是在三项开放标签的单中心研究（研究AC）中确定的。

在研究A中，用Ga 68点状PET评估了97名成年患者（平均年龄54； 41名男性和56名女性）患有已知或疑似神经内分泌肿瘤（NETs）的患者。 Ga 68点状图像由两名对临床信息不了解的独立阅读器阅读。将读取的数据与CT和/或MR图像以及在过去3年中使用单光子发射计算机断层扫描（SPECT）获得的111 In的五肽内铟图像进行比较。在可获得CT和/或MR图像以及111张五肽中的78位患者中，Ga 68点状PET与74位患者的CT和/或MR图像相符。在通过CT和/或MR成像定位的NET的50例患者中，Ga 68点酸盐在48例患者中为阳性，包括13例In 111 pentetreotide阴性的患者。在CT和/或MR显像为阴性的28例患者中，有26例中的68个点的Ga 68呈阴性。

研究B是一项已发表的研究，涉及104位因临床症状，肿瘤标志物水平升高或暗示NET的不确定肿瘤而被怀疑患有NET的患者（平均年龄58岁；男性52位，女性52位）。使用参考标准：组织病理学（n = 49）或长达5个月的临床随访（n = 55）回顾性评估Ga 68点状PET在局部肿瘤部位的诊断性能。图像由两位对临床信息不知情的现场读者达成共识来解释。 NET位点通过参考标准定位在36例患者中（全部通过组织病理学检查）。在这些患者中，Ga 68点状体为阳性，可正确识别NET部位，其中29例患者为假阴性。在68例未通过参考标准识别出NET的患者中，61例图像为阴性，而7例图像为假阳性。

研究C是一项已发表的研究，涉及63例患者（平均年龄58岁； 34名男性和29名女性）使用研究B中所述的参考标准进行了NET复发评估。Ga68点状图像由两名对临床信息无知的中枢读者独立解释。读取器1在29名参考标准阳性患者中正确定位了NET，而读取器2在22例此类标准患者中正确定位了NET。在参考标准未确定NET的34例患者中，29例患者的阅读器1是正确的，而32例的阅读器2是正确的。

供应/存储和处理方式

Netspot以单剂量试剂盒（NDC＃69488-001-40）的形式提供，用于制备单剂量的镓68（Ga 68）放射性标记的点盐酸盐注射液。

该套件包含：

• 样品瓶1 （10 mL超惰性I型Plus玻璃小瓶，浅蓝色掀盖）：40 mcg点盐，5 mcg 1,10-菲咯啉，6 mcg龙胆酸，20 mg甘露醇冻干粉（NDC＃ 69488-001-04）
• 样品瓶2 （10 mL环状烯烃聚合物小瓶，带黄色掀盖）：反应缓冲液（约1 mL体积），60 mg甲酸，56.5 mg氢氧化钠和注射用水（NDC＃69488-001- 01）

放射性核素不是试剂盒的一部分。在用Ga 68进行重组和放射性标记之前，该试剂盒的内容物没有放射性。

保质期在原始外包装和小瓶上注明。不得在包装上指定的日期后使用此药用产品。

为了长时间存放，请将Netspot存放在低于25°C的室温下的原始包装中（请勿冻结）。重构并进行放射性标记[参见剂量和用法（ 2.3 ）]后，其活度最高为1110 MBq（30 mCi），在温度低于25°C的情况下，将Ga 68点状注射液保持直立并带有适当的屏蔽层，以防止辐射（不要冻结），并且最多4小时。放射性标记产品的存储必须符合放射性物质的法规要求。

病人咨询信息

充足的水分

建议患者在进行PET研究之前先喝足够的水以确保充足的水分，并敦促他们在Ga 68点状注射剂给药后的头几个小时内尽可能多地饮水和小便，以减少辐射[请参阅剂量和管理（ 2.3 ）] 。

哺乳期

建议哺乳期妇女在Ga 68点状针剂注射后中断母乳喂养，并抽乳并弃掉母乳12小时，以最大程度地减少对母乳喂养婴儿的辐射暴露[见特定人群的使用（ 8.2 ）] 。

由制造：

Gipharma Srl

Strada Crescentino公司
13040 Saluggia（Vc），意大利

发行人：

美国高级加速器应用公司，新泽西州07041

套件纸箱

点样瓶标签

缓冲瓶标签

注射器标签

复原标签