Neumega（皮下）

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描述

白细胞介素十一（IL-11）是一种血小板生成生长因子，可直接刺激造血干细胞和巨核细胞祖细胞的增殖，并诱导巨核细胞成熟，从而导致血小板生成增加。 IL-11是人类生长因子家族的成员，其中包括人类生长激素，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和其他生长因子。

Oprelvekin是Neumega中的活性成分，它是通过重组DNA技术在大肠杆菌（E. coli）中生产的。该蛋白质的分子量约为19,000道尔顿，并且未糖基化。该多肽的长度为177个氨基酸，与天然IL-11的178个氨基酸长度不同之处仅在于缺少氨基末端脯氨酸残基。这种改变在体外或体内均未导致生物活性的可测量差异。

Neumega配制成一次性使用的小瓶，其中含有5 mg欧贝维金（比活性约为8 x 10 6单位/ mg），为无菌冻干粉末，含有23 mg甘氨酸，USP，1.6 mg磷酸氢二钠七水合物，USP和0.55 mg一水磷酸二氢钠。用1 mL无菌注射用水（USP）复溶时，所得溶液的pH值为7.0，浓度为5 mg / mL。

临床药理学

Neumega的主要造血活动是刺激巨核细胞生成和血小板生成。 Neumega已在造血功能受损的动物模型（包括中度至重度骨髓抑制的小鼠和非人类灵长类动物）中显示出强大的血小板生成活性。在这些模型中，与对照组相比，Neumega改善了血小板最低点，并加速了血小板恢复。

临床前试验表明，在用Neumega进行体内治疗期间发育的成熟巨核细胞是超微结构正常的。响应Neumega产生的血小板在形态和功能上是正常的，并且具有正常的寿命。

IL-11在动物中也具有非造血活性，包括调节肠上皮生长（增强胃肠道病变的愈合），抑制脂肪生成，诱导急性期蛋白合成，抑制促炎性细胞因子的产生通过巨噬细胞，并刺激破骨细胞生成和神经发生。在动物中观察到的非造血病理改变包括肌腱和关节囊的纤维化，骨膜增厚，乳头水肿和胚胎毒性（请参阅预防措施，儿科使用和预防措施，怀孕类别C ）。

IL-11由骨髓基质细胞产生，是共享gp130信号转导子的细胞因子家族的一部分。初级成骨细胞和成熟破骨细胞表达IL-11受体（IL-11R alpha）和gp130的mRNA。骨形成细胞和骨吸收细胞都是IL-11的潜在靶标。 （ 1 ）

药代动力学

在对健康，成年受试者和接受化疗的癌症患者的研究中，已经评估了Neumega的药代动力学。在一项针对18名健康男性皮下注射50 mcg / kg皮下剂量的研究中，在3.2±2.4小时（T max ）下，血清峰值浓度（C max ）达到了17.4±5.4 ng / mL（平均值±SD）。 ）服药后。最终半衰期为6.9±1.7小时。在第二项研究中，对二十四名健康受试者进行了单次75 mcg / kg皮下和静脉内给药，男女之间的药代动力学特征相似。 Neumega的绝对生物利用度> 80％。在一项向接受化疗的癌症患者皮下注射25 mcg / kg和50 mcg / kg多次皮下剂量的研究中，多次给药后Neumega并未积聚，Neumega的清除也没有受到损害。

Neumega的剂量范围为25至125 mcg / kg /天，向43名儿科患者（年龄8个月至18岁）和1名接受ICE（异环磷酰胺，卡铂，依托泊苷）化疗的成年患者给药。对40名儿科患者的数据进行分析后发现，C max ，T max和终末半衰期与成人相当。接受50 mcg / kg的小儿患者（8个月至18岁）的浓度-时间曲线（AUC）下的平均面积约为健康成年人接受50 mcg / kg时的平均面积的一半。现有数据表明，Neumega的清除率随着儿童年龄的增长而降低。

Neumega以50 mcg / kg的单剂量皮下注射给年龄在20至79岁的48位健康的成年男性和女性； 18名年龄在65岁以上的受试者。在65岁或以上与65岁以下的人群中，Neumega的药代动力学特征相似。

在大鼠的临床前试验中，放射性标记的Neumega从血清中迅速清除，并分配到高度灌注的器官。肾脏是消除肾脏的主要途径。尿液中完整的Neumega含量很低，表明该分子在排泄前已被代谢。在一项临床研究中，单剂量的Neumega用于肾功能严重受损（肌酐清除率<30 mL / min）的受试者。 C max和AUC的平均值±SD值分别为30.8±8.6 ng / mL和373±106 ng * hr / mL。与本研究中肾功能正常的对照组相比，严重肾功能不全的受试者的平均C max高2.2倍，平均AUC高2.6倍（95％置信区间，1.7％-3.8％）。在患有严重肾功能不全的受试者中，清除率约为在肾功能正常的受试者中所见值的40％。严重肾功能不全的受试者和肾功能正常的受试者的平均终末半衰期相似。

还对24名具有不同程度肾功能的受试者进行了第二项临床研究，并证实了在第一项研究中观察到的结果。单次50 mcg / kg皮下和静脉内剂量以随机方式给药。随着肾脏损害程度的增加，尽管半衰期保持不变，但Neumega AUC却增加了。在这6名严重受损的患者中，平均±SD C max和AUC分别为23.6±6.7 ng / mL和373±55.2 ng * hr / mL，而13.1±3.8 ng / mL和195±49.3 ng * hr / mL，分别在肾功能正常的六个受试者中。静脉注射Neumega后观察到可比的暴露增加。

药代动力学研究表明，随着肾功能的降低，奥普维金的总暴露量会增加，这表明对于患有严重肾功能不全的患者，应将Neumega的剂量减少50％（请参见注意事项，用于肾功能不全的患者以及剂量和用法）。肾功能较小的变化无需减少剂量。

药效学

在一项对非骨髓抑制的癌症患者使用Neumega的研究中，Neumega每天皮下给药14天后，其剂量依赖性增加了血小板计数。在开始使用Neumega给药五到九天后，血小板计数相对于基线开始增加。停止治疗后，血小板计数持续增加长达7天，然后在14天内恢复到基线。结合Neumega疗法未观察到血小板反应性的变化，该反应性是通过响应ADP的血小板活化和响应ADP，肾上腺素，胶原蛋白，瑞斯托菌素和花生四烯酸的血小板聚集而观察到的。

在一项针对正常志愿者的随机，双盲，安慰剂对照研究中，接受Neumega的受试者的血浆量平均增加> 20％，所有接受Neumega的受试者的血浆量至少增加10％。在Neumega组和安慰剂组中，红细胞体积类似地下降（由于反复进行静脉切开术）。结果，与接受安慰剂的受试者相比，接受Neumega的受试者的全血量增加了约10％，血红蛋白浓度降低了约10％。与接受安慰剂的受试者相比，接受Neumega的受试者的平均24小时钠排泄减少，而钾排泄没有增加。

临床研究

在成人中进行的两项随机，双盲，安慰剂对照试验研究了Neumega预防各种骨髓抑制性化疗方案的单次或重复顺序循环后的严重血小板减少症。

先前化疗引起的血小板减少症患者的研究

一项研究评估了Neumega在从严重化疗诱导的血小板减少症发作（定义为血小板计数≤20,000/μL）发作中恢复过来的患者中消除血小板输注的有效性，并接受同样的治疗方案的另一个周期化疗不减量。患者患有各种潜在的非髓样恶性肿瘤，并且正在接受各种方案的剂量密集化疗。患者被随机分配接受25 mcg / kg或50 mcg / kg剂量的Neumega或安慰剂。主要终点是患者在随后的化疗周期中是否需要输注一次或多次血小板。 93例患者被随机分组​​。五名患者在接受研究药物之前退出研究。结果，八十八名患者被纳入改良的意向治疗分析中。表1总结了Neumega 50 mcg / kg和安慰剂组的结果。安慰剂组包括一名接受化学治疗剂量减少且避免血小板输注的患者。

在主要功效分析中，与安慰剂组相比，在Neumega 50 mcg / kg组中避免血小板输注的患者更多（p = 0.04，Fisher精确检验，2尾）。 Neumega 50 mcg / kg和安慰剂组中避免血小板输注的患者比例差异为21％（95％置信区间，2％-40％）。接受25 mcg / kg Neumega的患者观察到的结果介于安慰剂组和50 mcg / kg组之间。

接受剂量密集化疗的患者的研究

第二项研究评估了Neumega在两个以前没有经历过严重的化学疗法诱发的血小板减少症的乳腺癌患者中在两个剂量密集的化学疗法循环中消除血小板输注的有效性。所有患者均接受相同的化疗方案（环磷酰胺3200 mg / m 2和阿霉素75 mg / m 2 ）。所有患者在所有周期中均接受非格司亭（G-CSF）治疗。根据患者是否接受过化疗对患者进行分层，并随机接受Neumega 50 mcg / kg或安慰剂。主要终点是在两个研究周期中患者是否需要输注一次或多次血小板。 77例患者被随机分组​​。 13名患者未能完成两个研究周期-其中8个患者的数据不足以评估主要终点。该试验的结果总结在表2中。

这项研究显示出倾向于Neumega的趋势，特别是在先前接受过化疗的患者亚组中。 Neumega的开放标签治疗已连续进行了多达四个连续化疗周期，但没有证据显示对中性粒细胞恢复或红细胞输注速度有任何不利影响。一些患者至少连续四个化疗周期持续维持血小板最低值> 20,000 /μL，而无需输血，减少化疗剂量或更改治疗方案。

对少数患者进行的血小板激活研究没有显示异常的自然血小板激活或对ADP的异常反应的证据。在两项安慰剂对照研究的无盲回顾性分析中，接受Neumega 50 mcg / kg的69名患者中有19名（28％）接受安慰剂的67名患者中有34名（51％）报告了至少一项出血性不良事件，涉及出血。

清髓性化疗后患者的研究

在一项随机，双盲，安慰剂对照的2期研究中，该研究针对80位高危乳腺癌女性，接受了0（n = 26），25 mcg / kg（n = 28）或50 mcg / kg（ n = 26）在清髓性化学疗法和自体骨髓移植后的Neumega，Neumega和安慰剂治疗组的血小板输注发生率以及中性粒细胞和血小板植入的时间相似。研究显示，与安慰剂相比，接受Neumega的患者在水肿，结膜出血，低血压和心动过速方面的发生率具有统计学意义的增加。

在患者的长期随访中，随机接受Neumega治疗的患者与随机接受安慰剂的患者之间的生存期和无进展生存时间的分布相似。

适应症和用途

对于患有严重血小板减少症高风险的非髓样恶性肿瘤的成年患者，Neumega用于预防严重血小板减少症并减少骨髓抑制化疗后血小板输注的需要。在先前的化疗周期后出现严重血小板减少症的患者中证明了疗效。进行清髓性化学疗法后未显示Neumega（请参阅警告，进行清髓性治疗后毒性增加）。尚未在儿童患者中确定Neumega的安全性和有效性。

禁忌症

Neumega禁用于对Neumega或产品中任何成分过敏的患者（请参阅警告，包括过敏反应的过敏反应）。

警告

过敏反应，包括过敏反应

在上市后，Neumega引起了过敏或超敏反应，包括过敏反应。发生过敏性反应时，应采取适当的预防措施来管理Neumega。此外，应向患者提供有关应寻求医疗护理的症状的咨询（请参见预防措施，患者信息）。报告的体征和症状包括面部，舌头或喉头水肿；气促;喘息胸痛;低血压（包括休克）；构音障碍意识丧失;精神状态改变；皮疹;荨麻疹;潮红和发烧。在第一剂或随后的Neumega剂量后发生反应。任何出现变态反应或超敏反应的患者均应永久终止Neumega的给药（请参见“盒装警告，禁忌症，不良反应和不良反应，免疫原性” ）。

清髓治疗后毒性增加

清髓性化疗后未显示Neumega。在一项随机，安慰剂对照的2期研究中，未证明Neumega的有效性（请参阅临床研究，清髓性化疗后患者的研究）。在这项研究中，与安慰剂相比，在接受Neumega治疗的患者中观察到水肿，结膜出血，低血压和心动过速的发生率有统计学意义的增加。

在骨髓移植后接受Neumega的患者的上市后使用中，已报告了以下严重或致命的不良反应：体液retention留或超负荷（例如，面部水肿，肺水肿），毛细血管渗漏综合征，胸膜和心包积液，乳头水肿和肾衰竭。

体液潴留

众所周知，Neumega会引起严重的体液retention留，从而导致周围水肿，劳累性呼吸困难，肺水肿，毛细血管渗漏综合征，房性心律不齐以及原有的胸腔积液加重。据报道，最近接受Neumega的患者进行骨髓移植后，出现严重的液体retention留，甚至导致死亡。进行清髓性化疗后未显示Neumega（请参见临床药理学，药效学；警告，进行清髓性治疗后毒性增加；警告，心血管事件；以及警告，稀释性贫血）。对于临床上明显的充血性心力衰竭患者，可能易患充血性心力衰竭的患者，接受积极补水的患者，有充分补偿并接受适当药物治疗的心力衰竭病史的患者，应谨慎使用该药物。可能因相关医疗状况而出现积水或因积水而加剧病情的患者。

Neumega停药后几天内，液体保留是可逆的。在使用Neumega给药期间，应监测体液平衡并建议适当的医疗管理。

接受慢性利尿剂治疗的患者应密切监测体液和电解质状况。在接受慢性利尿剂治疗和异环磷酰胺治疗的欧贝维金治疗患者中发生严重的低钾血症，导致猝死（请参阅“不良反应” ）。

应监测先前存在的液体收集物，包括心包积液或腹水。如果有医学指征，应考虑排水。

稀释性贫血

已观察到血红蛋白浓度，血细胞比容和红细胞计数适度下降（约10％至15％），而红细胞量没有下降。这些变化主要归因于血浆量的增加（稀释性贫血），这主要与肾脏钠和水的retention留有关。血红蛋白浓度的降低通常在Neumega发作后的三到五天内开始，并且在Neumega终止后约一周内是可逆的（请参阅警告，体液tention留）。

心血管事件

使用Neumega与心血管事件有关，包括心律不齐和肺水肿。有心脏骤停的报道，但与Neumega的因果关系尚不确定。有房性心律失常病史的患者应谨慎使用，且仅在考虑与预期获益相关的潜在风险后方可使用。在临床试验中，使用Neumega剂量为50 mcg / kg的患者中有15％（23/157）发生了包括房性心律不齐（房颤或房扑）的心脏事件。心律失常通常持续时间很短。转换为窦性心律通常是自发发生或在速率控制药物治疗后发生。再挑战的患者中约有一半（11/24）患有复发性房性心律失常。据报道，在接受Neumega疗法时发生房性心律不齐的患者有临床后遗症，包括中风。

引起心律不齐的机制尚不清楚。 Neumega不是直接在动物模型中致心律失常的。在某些患者中，房性心律失常的发展可能是由于与体液fluid留相关的血浆容量增加（请参阅警告，体液tention留）。

在上市后的环境中，已经报道了室性心律失常，通常发生在治疗开始后的两到七天内。

神经系统事件

据报道，在接受Neumega时发生房颤/颤动的患者发生中风（请参阅警告，心血管事件）。有中风或短暂性脑缺血发作病史的患者也可能发生这些事件的风险增加。

蝶形水肿

在反复试验后的临床试验中，已有2％（10/405）的接受Neumega的患者发生了青光眼水肿。儿童的发病率更高，儿童为16％（7/43），而成年人为1％（3/362）。每天一次以1,000 mcg / kg SC的剂量进行Neumega治疗的非人类灵长类动物，会出现与炎症或任何其他组织学异常无关的乳头状水肿，在停药后可逆转。既往存在乳头状水肿或涉及中枢神经系统肿瘤的患者应谨慎使用Neumega，因为在治疗过程中乳头状水肿可能会加重或发展（请参阅“不良反应” ）。服用Neumega的乳头水肿患者可能发生视力变化和/或视野缺损，从视力模糊到失明。

预防措施

一般

Neumega的剂量应在化疗剂量完成后的6到24小时内开始。尚未确定在进行细胞毒性化学疗法之前或同时给予或在预期最低点时开始给予Neumega的安全性和疗效（参见剂量和用法）。

在接受持续时间超过五天的化疗方案或与延迟骨髓抑制相关的方案（例如亚硝基脲，丝裂霉素-C）的患者中，尚未评估Neumega的有效性。

长期管理

Neumega已按照推荐的用药时间表（见用法用量）安全地进行了化学疗法后最多六个周期的给药。尚未确定Neumega长期给药的安全性和有效性。在非人类灵长类动物中连续服用（两到十三周）会导致关节囊和肌腱纤维化以及骨膜过度增生（请参见预防措施，儿科使用）。这些发现与人类的相关性尚不清楚。

给患者的信息

Neumega应在医疗保健专业人员的指导和监督下使用。但是，当医师确定Neumega可以在医院或办公室以外的地方使用时，应指导将要使用Neumega的人员正确的剂量以及重组和使用Neumega的方法（请参阅剂量和管理）。如果规定要在家中使用，应指导患者正确处置的重要性，并告诫不要重复使用针头，注射器，药品和稀释剂。患者应使用防刺容器来处理用过的针头。

应告知患者与Neumega给药相关的最严重和最常见的不良反应，包括与过敏或超敏反应有关的症状（请参阅框内警告）。如果出现以下任何迹象或症状，应建议患者立即就医：面部，舌头或喉咙肿胀；呼吸困难，吞咽或说话困难；气促;喘息胸痛;喉咙紧绷头昏眼花;意识丧失;混乱;睡意;皮疹;瘙痒;麻疹;潮红和/或发烧。在治疗的第一周内可能会出现轻度至中度的外周水肿和气短，并可能在Neumega的治疗期间持续。患有胸膜积液或其他积液或充血性心力衰竭病史的患者，应建议其呼吸困难加重，并联系其医生（请参阅不良反应和警告，积水）。大多数接受Neumega的患者会出现贫血。如果应引起房性心律不齐的症状，应建议患者联系医生。应将有生育能力的女性患者告知诺伊米加胎儿的潜在风险（请参见预防措施，怀孕类别C ）。

实验室监控

在化疗之前和Neumega治疗期间应定期采集全血细胞计数（请参阅剂量和管理）。在预期的最低点期间应监测血小板计数，直到出现足够的恢复为止（最低点后计数≥50,000/ µL）。

药物相互作用

大多数评估Neumega的试验患者均接受非格司亭（G-CSF）治疗，Neumega对G-CSF活性无不良影响。目前尚无关于将沙格鲁司汀（GM-CSF）与Neumega结合用于人类受试者的临床信息。然而，在一项对非人类灵长类动物进行的研究中，Neumega和GM-CSF并用，Neumega和GM-CSF之间没有不良相互作用，Neumega的药代动力学特征也没有明显差异。

Neumega与其他药物之间的药物相互作用尚未得到充分评估。基于Neumega的体外和非临床体内评估，不会预测药物与已知P450酶底物的相互作用。

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行评估Neumega致癌潜力的研究。在体外，Neumega不会刺激从患有各种人类恶性肿瘤的患者身上收获的肿瘤集落形成细胞的生长。在体外研究中， Neumega已显示出非遗传毒性。这些数据表明Neumega不是诱变的。尽管已经注意到发情周期延长到人类剂量的2到20倍，但是在使用Neumega剂量高达1000 mcg / kg /天的大鼠中未观察到对生育力的影响。

怀孕类别C

当以人类剂量的0.2到20倍的剂量给药时，Neumega已显示对怀孕的大鼠和兔子具有杀胚胎作用。没有针对孕妇的Neumega的充分且对照良好的研究。仅当潜在益处证明对胎儿具有潜在风险时，才应在怀孕期间使用Neumega。

Neumega已在大鼠的生育力，早期胚胎发育以及出生前后的研究中以及在大鼠和兔子的器官发生（致畸性）研究中进行了测试。在大鼠中，当Neumega的剂量是人类剂量的2至20倍（≥100 mcg / kg /天），而在人类剂量的0.02到2.0倍（≥1 mcg / kg /天）时，已经观察到了亲本毒性。那只兔子。怀孕大鼠的发现包括给药后的短暂活动不足和呼吸困难（母体毒性），以及发情周期延长，早期胚胎死亡增加和活胎儿数量减少。此外，在人类剂量的20倍时，大鼠的胎儿体重低，of骨和尾椎骨化骨数量减少（即胎儿发育迟缓）。怀孕兔子的发现包括粪便/尿液消除减少（在大坝中唯一的毒性为1 mcg / kg /天），以及食物消耗减少，体重减轻，流产，胚胎和胎儿死亡增加以及活体数量减少胎儿剂量不超过人类剂量的0.6倍（30 mcg / kg /天）时，在兔子中未观察到Neumega的致畸作用。

在妊娠和哺乳期间，给予Neumega母体毒性剂量≥人剂量（≥100mcg / kg /天）的母体毒性剂量≥2倍的大鼠第一代后代的不良反应包括新生儿死亡率增加，哺乳第4天活力指数降低，以及泌乳期体重下降。在妊娠和哺乳期给予人剂量（1000 mcg / kg /天）的20倍的大鼠中，第一代后代的母体毒性和生长迟缓导致第二代后代的胎儿死亡率增加。

护理母亲

不知道Neumega是否从人乳中排出。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于Neumega的哺乳婴儿可能会出现严重的不良反应，因此，应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否终止护理或终止Neumega。

儿科用

儿童尚未确定安全有效剂量的Neumega。在1期单臂剂量递增研究中，ICE化疗后，对43名儿科患者进行了Neumega治疗，剂量范围为25至125 mcg / kg /天。所有患者均需输注血小板，并且缺少比较器臂，使研究设计不足以评估疗效。儿童预计的有效剂量（基于在健康成年人中观察到的可比较的AUC）似乎超出了儿童最大耐受剂量50 mcg / kg / day（请参阅《临床药理学》，《药代动力学》 ）。 Papilledema受剂量限制，发生在16％的儿童中（请参阅警告，Papilledema ）。

儿科研究中最常见的不良事件包括心动过速（84％），结膜注射（57％），心脏肥大的影像学和超声心动图证据（21％）以及骨膜改变（11％）。这些事件发生在儿童中的频率高于成人。在接受化疗的成年人中，其他不良事件的发生率通常与在接受化疗的成人研究中以50 mcg / kg的剂量使用Neumega所观察到的发生率相似（见不良反应）。

动物研究预示着Neumega对儿童骨骼发育的影响。在用100、300或1000 mcg / kg /天治疗至少28天的生长中的啮齿动物中，发现股骨和胫骨生长板增厚，在28天的非治疗期后不能完全溶解。在Neumega的非人类灵长类动物毒理学研究中，以10到1000 mcg / kg的剂量治疗2到13周的动物表现出部分可逆的关节囊和肌腱纤维化以及骨膜过度增生。在涉及多疗程Neumega治疗的儿科研究中，一名患者在股骨，胫骨和腓骨的干dia症中观察到无症状的，叠层的骨膜反应。这些发现与Neumega治疗之间的关系尚不清楚。尚未进行评估Neumega对生长发育的长期影响的研究。

老人用

Neumega的临床研究未包括足够多的65岁及65岁以上的患者来确定他们对年轻受试者的反应是否不同。在一项对照研究中，将141名成年的患有各种非髓样恶性肿瘤的患者随机（2：1）分配给Neumega 50 mcg / kg /天或安慰剂，化疗完成后皮下注射14天。在106岁以下65岁以下的患者中，接受Neumega治疗的患者中不需要血小板输注的比例更高（36.5％对14.3％）。在35岁以上或等于65岁的患者中，治疗组之间不需要血小板输注的比例相似（分别为32％和30％，Neumega和安慰剂）。

用于肾功能不全的患者

Neumega主要通过肾脏消除。在患有不同程度肾功能不全的受试者中研究了Neumega的药代动力学。在患有严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）的受试者中，AUC0 -∞ ，C max和绝对生物利用度显着增加（请参阅剂量和管理）。 There were no significant changes in the pharmacokinetic parameters in subjects with mild or moderate impairment. A significant decrease in the hemoglobin concentration was noted on Day 2 after a single dose of Neumega in subjects with all degrees of renal impairment. By Day 14, the hemoglobin was decreased only in patients with severe renal impairment. Fluid retention associated with Neumega treatment has not been studied in patients with renal impairment, but fluid balance should be carefully monitored in these patients (see WARNINGS, Fluid Retention ).

不良反应

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical studies of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical studies of another drug and may not reflect the rates observed in practice.但是，来自临床试验的不良反应信息的确为识别似乎与药物使用有关的不良事件和近似发生率提供了基础。

Three hundred twenty-four subjects, with ages ranging from eight months to 75 years, have been exposed to Neumega treatment in clinical studies. Subjects have received up to six (eight in pediatric patients) sequential courses of Neumega treatment, with each course lasting from one to 28 days. Apart from the sequelae of the underlying malignancy or cytotoxic chemotherapy, most adverse events were mild or moderate in severity and reversible after discontinuation of Neumega dosing.

In general, the incidence and type of adverse events were similar between Neumega 50 mcg/kg and placebo groups. The most frequently reported serious adverse events were neutropenic fever, syncope, atrial fibrillation, fever and pneumonia. The most commonly reported adverse events were edema, dyspnea, tachycardia, conjunctival injection, palpitations, atrial arrhythmias, and pleural effusions. The most frequently reported adverse reactions resulting in clinical intervention (eg, discontinuation of Neumega, adjustment in dosage, or the need for concomitant medication to treat an adverse reaction symptom) were atrial arrhythmias, syncope, dyspnea, congestive heart failure, and pulmonary edema (see WARNINGS, Fluid Retention and WARNINGS, Cardiovascular Events ). Selected adverse events that occurred in ≥10% of Neumega-treated patients are listed in Table 3 .

The following adverse events also occurred more frequently in cancer patients receiving Neumega than in those receiving placebo: blurred vision, paresthesia, dehydration, skin discoloration, exfoliative dermatitis, and eye hemorrhage. Other than a higher incidence of severe asthenia in Neumega treated patients (10 [14%] in Neumega patients versus two [3%] in placebo patients), the incidence of severe or life-threatening adverse events was comparable in the Neumega and placebo treatment groups.

Two patients with cancer treated with Neumega experienced sudden death that the investigator considered possibly or probably related to Neumega. Both deaths occurred in patients with severe hypokalemia (<3.0 mEq/L) who had received high doses of ifosfamide and were receiving daily doses of a diuretic (see WARNINGS, Cardiovascular Events ).

Other serious events associated with Neumega were papilledema and cardiovascular events including atrial arrhythmias and stroke. In addition, cardiomegaly was reported in children.

The following adverse events, occurring in ≥10% of patients, were observed at equal or greater frequency in placebo-treated patients: asthenia, pain, chills, abdominal pain, infection, anorexia, constipation, dyspepsia, ecchymosis, myalgia, bone pain, nervousness, and alopecia. The incidence of fever, neutropenic fever, flu-like symptoms, thrombocytosis, thrombotic events, the average number of units of red blood cells transfused per patient, and the duration of neutropenia <500 cells/μL were similar in the Neumega 50 mcg/kg and placebo groups.

免疫原性

In clinical studies that evaluated the immunogenicity of Neumega, two of 181 patients (1%) developed antibodies to Neumega. In one of these two patients, neutralizing antibodies to Neumega were detected in an unvalidated assay. The clinical relevance of the presence of these antibodies is unknown. In the post-marketing setting, cases of allergic reactions, including anaphylaxis have been reported (see WARNINGS, Allergic Reactions Including Anaphylaxis ). The presence of antibodies to Neumega was not assessed in these patients.

The data reflect the percentage of patients whose test results were considered positive for antibodies to Neumega and are highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally the observed incidence of antibody positivity in an assay may be influenced by several factors including sample handling, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparisons of the incidence of antibodies to Neumega with incidence of antibodies to other products may be misleading.

Abnormal Laboratory Values

The most common laboratory abnormality reported in patients in clinical trials was a decrease in hemoglobin concentration predominantly as a result of expansion of the plasma volume (see WARNINGS, Fluid Retention ). The increase in plasma volume is also associated with a decrease in the serum concentration of albumin and several other proteins (eg, transferrin and gamma globulins). A parallel decrease in calcium without clinical effects has been documented.

After daily SC injections, treatment with Neumega resulted in a two-fold increase in plasma fibrinogen. Other acute-phase proteins also increased. These protein levels returned to normal after dosing with Neumega was discontinued. Von Willebrand factor (vWF) concentrations increased with a normal multimer pattern in healthy subjects receiving Neumega.

Post-marketing Reports

由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。 Decisions to include these reactions in labeling are typically based on one or more of the following factors: (1) seriousness of the reactions, (2) frequency of reporting, or (3) strength of causal connection to Neumega.

The following adverse reactions have been reported during the post-marketing use of Neumega:

• allergic reactions and anaphylaxis/anaphylactoid reactions
• papilledema
• visual disturbances ranging from blurred vision to blindness
• optic neuropathy
• ventricular arrhythmias
• capillary leak syndrome
• 肾衰竭
• injection site reactions (dermatitis, pain, and discoloration)

(see BOXED WARNING , WARNINGS , and CONTRAINDICATIONS ).

过量

Doses of Neumega above 125 mcg/kg have not been administered to humans. While clinical experience is limited, doses of Neumega greater than 50 mcg/kg may be associated with an increased incidence of cardiovascular events in adult patients (see WARNINGS, Fluid Retention and Cardiovascular Events ). If an overdose of Neumega is administered, Neumega should be discontinued, and the patient should be closely observed for signs of toxicity (see WARNINGS and ADVERSE REACTIONS ). Reinstitution of Neumega therapy should be based upon individual patient factors (eg, evidence of toxicity, continued need for therapy).

剂量和给药

The recommended dose of Neumega in adults without severe renal impairment is 50 mcg/kg given once daily. Neumega should be administered subcutaneously as a single injection in either the abdomen, thigh, or hip (or upper arm if not self-injecting). A safe and effective dose has not been established in children (see PRECAUTIONS, Pediatric Use ).

The recommended dose of Neumega in adults with severe renal impairment (creatinine clearance <30 mL/min) is 25 mcg/kg. An estimate of the patient's creatinine clearance (CLcr) in mL/min is required. CLcr in mL/min may be estimated from a spot serum creatinine (mg/dL) determination using the following formula:

Dosing should be initiated six to 24 hours after the completion of chemotherapy. Platelet counts should be monitored periodically to assess the optimal duration of therapy. Dosing should be continued until the post-nadir platelet count is ≥50,000/μL. In controlled clinical trials, doses were administered in courses of 10 to 21 days. Dosing beyond 21 days per treatment course is not recommended.

Treatment with Neumega should be discontinued at least two days before starting the next planned cycle of chemotherapy.

Preparation of Neumega

1. Neumega is a sterile, white, preservative-free, lyophilized powder for subcutaneous injection upon reconstitution. Reconstitute the Neumega 5 mg vial using the 1.0 mL of Sterile Water for Injection, USP (without preservative) contained in the pre-filled syringe included in the kit. The reconstituted Neumega solution is clear, colorless, isotonic, with a pH of 7.0, and contains 5 mg/mL of Neumega. Any unused portion of the reconstituted Neumega solution should be discarded.
2. During reconstitution, the Sterile Water for Injection, USP should be directed at the side of the vial and the contents gently swirled. Excessive or vigorous agitation should be avoided.
3. 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。 If particulate matter is present or the solution is discolored, the vial should not be used.
4. Administer Neumega within 3 hours following reconstitution. Reconstituted Neumega may be refrigerated [2°C to 8°C (36°F to 46°F)] or maintained at room temperature [up to 25°C (77°F)]. Do not freeze or shake the reconstituted solution.

供应方式

Neumega is supplied as a sterile, white, preservative-free, lyophilized powder in vials containing 5 mg oprelvekin. Neumega is available in boxes containing one single-dose Neumega vial and one pre-filled syringe containing 1 mL Sterile Water for Injection, USP.

‑ NDC 58394‑004‑08

存储

The kit containing the vial of lyophilized Neumega and pre-filled diluent syringe should be stored in a refrigerator at 2°C to 8°C (36°F to 46°F). Protect Neumega powder from light.不要冻结。

参考资料

(1) Du, X. and Williams, D., Interleukin 11: review of molecular, cell biology and clinical use. Blood . 1997;89(11):3897-3908.

United States Patent Numbers: 5,215,895; 5,270,181; 5,371,193; 6,066,317; 6,143,524; 6,270,757.

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US Govt. License No. 3

LAB-0453-2.0

Revised 10/2012

给患者的信息

Neumega ®

[nu-meg<a]

(oprelvekin)

仅Rx

This patient package insert contains information and directions for patients and their caregivers who are getting or giving injections of Neumega at home. You should read this patient information each time you pick up your prescription in case new information has been added. This patient package insert does not take the place of talking with your doctor or other healthcare provider. If you have any questions about your treatment with Neumega you should talk to your doctor.

What is Neumega?

Neumega is a medicine that stimulates your body to make platelets, which are a type of blood cell. Neumega is for people who have received certain types of chemotherapy and is used to help prevent the number of platelets circulating in the blood from dropping dangerously low. Too few platelets can cause serious problems and even death. Platelets are needed to help clot your blood when you are cut or injured. People with very low platelet counts are more likely to bruise and may not be able to control their bleeding if they are cut or injured. Platelets that have been donated by other people (platelet transfusions) are often given to patients with very l