中性毒素

Neutrexin说明

Neutrexin是曲美曲塞葡萄糖醛酸的商标名称。 Trimetrexate是一种2,4-二氨基喹唑啉类非经典叶酸拮抗剂，是二氢叶酸还原酶（DHFR）的合成抑制剂。 Neutrexin以无菌冻干粉的形式提供，其中含有曲美曲塞葡糖醛酸酯，相当于200mg或25mg曲美曲塞，不含任何防腐剂或赋形剂。在静脉输注之前，将粉末重新配制（参见剂量和管理，重新配制和稀释）。

曲美曲酸葡糖醛酸酯在化学上称为2,4-二氨基-5-甲基-6-[（（3,4,5-三甲氧基苯胺基）甲基]喹唑啉单-D-葡糖醛酸酯，具有以下结构：

曲美曲塞葡糖醛酸酯的经验公式为C 19 H 23 N 5 O 3 •C 6 H 10 O 7 ，分子量为563.56。活性成分曲美曲酯游离碱的经验式为C 19 H 23 N 5 O 3 ，分子量为369.42。注射用曲美曲酸葡糖醛酸酯是浅绿黄色粉末或蛋糕。曲美曲塞葡糖醛酸酯可溶于水（> 50 mg / mL），而曲美曲酯游离碱实际上不溶于水（<0.1 mg / mL）。曲美曲酯游离碱在50％甲醇/水中的pKa为8.0。曲美曲酯游离碱在辛醇和水之间的分配系数的对数10是1.63。

Neutrexin-临床药理学

作用机理

体外研究表明曲美曲塞是细菌，原生动物和哺乳动物来源的二氢叶酸还原酶（DHFR）的竞争性抑制剂。 DHFR催化细胞内二氢叶酸还原为活性辅酶四氢叶酸。 DHFR的抑制导致该辅酶的消耗，直接导致胸苷酸生物合成的干扰，以及叶酸依赖性甲酰基转移酶的抑制，并间接导致嘌呤生物合成的抑制。最终结果是DNA，RNA和蛋白质合成受到破坏，从而导致细胞死亡。白细胞素（亚叶酸）很容易通过活跃的，由载体介导的过程转运到哺乳动物细胞中，并在新陈代谢后可以同化到细胞叶酸池中。体外研究表明，亚叶酸钙提供了正常细胞生物合成过程必需的叶酸还原源。由于卡氏肺孢子菌生物体缺乏减少的叶酸载体介导的转运系统，因此可以防止亚叶酸钙进入该生物体。因此，在以治疗剂量的三甲蝶呤加亚叶酸钙达到的浓度下，将三甲曲沙素而不是亚叶酸钙选择性转移至卡氏肺孢子虫生物体中，可以同时施用亚叶酸钙以保护正常宿主细胞免受三甲蝶呤的细胞毒性，而不会抑制抗叶酸药物对三叶草酸的抑制卡氏肺孢子虫。尚不知道较高剂量的亚叶酸钙是否会影响曲美沙特对卡氏肺孢子虫的作用。

微生物学

Trimetrexate以剂量相关的方式抑制在人胚肺成纤维细胞上培养的大鼠卡氏肺孢子虫滋养体阶段的体外生长。氨甲x呤浓度在3至54.1μM之间可抑制滋养体的生长。仅以10μM的浓度叶绿素既不会改变滋养体的生长，也不会改变曲美酯的抗肺孢子虫活性。尚未研究抗曲美沙星抗卡氏肺孢子虫的抗菌活性。

药代动力学

在六名患有卡氏肺孢子虫肺炎（4例）或弓形虫病（2例）的获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的患者中评估了曲美沙酯的药代动力学。每6小时静脉推注一次曲美曲塞，剂量为30 mg / m 2 /天，亚叶酸20 mg / m 2，静脉注射21天。甲氨蝶呤的清除率（平均值±SD）为38±15 mL / min / m 2 ，稳态时的分布体积（Vd ss ）为20±8 L / m 2 。血浆浓度时间曲线在24小时内呈双相下降，最终半衰期为11±4小时。

使用各种剂量方案已对患有晚期实体瘤的癌症患者评估了未同时使用亚叶酸钙的曲美曲塞的药代动力学。血浆浓度随时间的下降已通过双指数或三指数方程式描述。在单剂量给药10至130 mg / m 2至37位患者后，血浆浓度在72小时内获得。九种血浆浓度时间曲线被描述为双指数。 α相的半衰期为57±28分钟，随后为终相，半衰期为16±3小时。其余患者的血浆浓度表现出三重下降，半衰期为8.6±6.5分钟，2.4±1.3小时和17.8±8.2小时。

据报道，单剂量给药后，癌症患者中的甲氨蝶呤清除率为53±41 mL / min（14例患者）和32±18 mL / min / m 2 （23例）。对16名患者进行5天的曲美他塞输注后，血浆清除率为30±8 mL / min / m 2 。

癌症患者中曲美曲酯的肾脏清除率从约4±2 mL / min / m 2到10±6 mL / min / m 2 。给药剂量的10％至30％不变地排入尿液。考虑到曲美曲酯的游离部分，活跃的肾小管分泌物可能有助于曲美曲酯的肾脏清除率。肾脏清除率与尿流有关，也提示肾小管重吸收的可能性。

癌症患者单次给药后曲美曲沙的Vd ss为36.9±17.6 L / m 2 （n = 23）和0.62±0.24 L / kg（n = 14），给药72小时的血浆浓度。持续注入曲美曲塞五天后，Vd ss为32.8±16.6 L / m 2 。中央隔室的体积估计为0.17±0.08 L / kg和4.0±2.9 L / m 2 。

三甲蝶呤蛋白质结合的报道存在不一致之处。在18.75至1000 ng / mL的浓度范围内，使用超滤对曲美曲酯的体外血浆蛋白结合率约为95％。有人建议在浓度大于约1000 ng / mL时，容量受限的结合（饱和结合），随着浓度增加至15μg/ mL，游离级分逐渐增加至约9.3％。其他报告宣称曲美曲塞在0.1至10μg/ mL的浓度下结合率大于98％；但是，没有说明具体的游离分数。还已报道曲美re酯的游离分数在浓度为60 ng / mL时约为15％至16％，在曲美re酯浓度为6μg/ mL时增加至约20％。

尚无人类曲莫瑞酯代谢的特征。临床前数据强烈表明，主要的代谢途径是氧化性O-脱甲基，然后与葡糖醛酸或硫酸盐结合。 N-去甲基化和氧化是一个相关的次要途径。在人类中的初步发现表明，尿液中存在具有DHFR抑制作用的葡糖醛酸结合物和去甲基化代谢产物。

当通过HPLC和非特异性DHFR抑制测定法测量曲美曲塞血浆浓度时出现的差异表明，在服用曲美曲塞后人体血浆中存在代谢物。轮廓最初相似，但随着时间而变化。 DHFR测定的浓度高于HPLC测定的浓度。这表明存在一种或多种具有DHFR抑制活性的代谢物。在向人静脉内施用曲美re酯后，使用DHFR测定，尿回​​收率平均约为40％，而HPLC测定的尿回收率为10％，这表明存在一种或多种保留对DHFR抑制活性的代谢产物。静脉内给药后48小时内曲美曲酯的粪便回收率介于DHFR抑制测定的剂量的0.09％至7.6％和HPLC测定的0.02％至5.2％的剂量之间。

在患有肾功能不全或肝功能不全的患者中尚未确定曲美曲酯的药代动力学。

Neutrexin的适应症和用法

Neutrexin（注射用葡萄糖酸三甲氨蝶呤）与亚叶酸钙同时给药（亚叶酸钙保护）被指定为治疗免疫功能低下患者（包括获得性免疫缺陷综合症（AIDS）患者）的中度至重度卡氏肺孢子虫肺炎（PCP）的替代疗法，对甲氧苄氨嘧啶磺胺甲恶唑治疗不耐受或难治，或禁止甲氧苄氨嘧啶磺胺甲恶唑治疗的患者。

该适应症基于一项随机对照双盲试验的结果，该试验比较了中度至重度卡氏肺孢子虫肺炎患者中Neutrexin与同时使用亚叶酸保护（TMTX / LV）与甲氧苄氨嘧啶磺胺甲基异恶唑（TMP / SMX）的比较作为治疗指标的结果。这些研究总结如下：

用TMP / SMX比较Neutrexin的研究

这项由AIDS临床试验小组（ACTG）于1988年发起的双盲，随机试验旨在比较TMTX / LV和TMP / SMX在组织学上证实的中重度PCP的安全性和有效性。定义为（Aa）艾滋病患者的基线梯度> 30 mmHg。

在220例经组织学证实为PCP的患者中，有109例被随机分配接受TMTX / LV，111例接受TMP / SMX。随机接受TMTX / LV治疗的研究患者每天接受TMTX / LV 2的45 mg / m 2治疗，持续21天，每6小时接受20 mg / m 2的LV，持续24天。那些随机分配到TMP / SMX的患者每天接受4次5 mg / kg TMP加25 mg / kg SMX，共21天。

每个治疗组中有百分之五十的患者发生对治疗的反应，定义为治疗完成时有活的和无呼吸的支持，抗肺囊肿治疗无变化，或增加了超生理剂量的类固醇。

在TMTX / LV治疗组中观察到的死亡率大约是TMP / SMX治疗组中的死亡率的两倍（95％CI：0.99-4.11）。在21天的治疗过程或4周的随访期间，接受过TMTX / LV治疗的109例患者中有30例（27％）和接受TMP / SMX的111例患者中18例（16％）死亡。 TMTX / LV组30例死亡中有27例归因于PCP。 TMP / SMX组中所有18例死亡均归因于PCP。

与TMP / SMX相比，由于毒性而失败的患者接受TMTX / LV治疗的比例显着较小（10％对25％），而由于缺乏疗效而失败的患者比例也较大（40％对24％） ）。在一个月的随访期内，对TMTX / LV有反应的6例患者（12％）复发；在此期间，没有患者对TMP / SMX产生反应。这些患者是否接受了PCP预防治疗的信息尚无。

治疗IND

FDA于1988年2月授予具有曲阿考林保护作用的Neutrexin治疗IND，以使Neutrexin治疗适用于经组织学确认为PCP的HIV感染患者，该患者对TMP / SMX和/或静脉喷他tam难治或不能耐受。

美国有500多名医师参加了治疗IND。在入组的首批753例患者中，有577例可评估疗效。其中，227例患者对TMP / SMX和喷他idine均不耐受（IST-两种标准疗法均不耐受），146例对一种疗法不耐受，对另一种疗法不耐受（RIST-对一种疗法不耐受而对另一种疗法不耐受的患者）和204对这两种疗法均无效（RST-对两种标准疗法均无效）。这是一个病重的病人。进入时需要38％的呼吸支持（表1）。这些研究没有并发对照组。

TMTX / LV作为挽救疗法完成后一个月的总生存率为48％。对TMP / SMX和喷他idine均未反应的患者，其中63％的患者在入院时需要机械通气，而使用TMTX / LV治疗的患者生存率达到25％。对TMP / SMX和喷他idine均不耐受的患者生存率为67％（表2）。

在治疗IND中，有12％的患者因毒性而终止Neutrexin治疗（使用亚叶酸保护）。

禁忌症

Neutrexin（注射用曲美曲塞葡糖醛酸酯）在对曲美曲塞，亚叶酸或氨甲蝶呤具有临床显着敏感性的患者中禁用。

警告事项

Neutrexin（注射用葡萄糖酸三甲氨蝶呤）必须与并发亚叶酸同时使用，以避免潜在的严重或危及生命的并发症，包括骨髓抑制，口腔和胃肠道粘膜溃疡以及肾和肝功能障碍。白细胞素治疗必须在最后剂量的Neutrexin之后持续72小时。应告知患者未按推荐剂量和持续时间服用亚叶酸可导致致命毒性。应严密监测患者的严重血液学不良反应（参见预防措施和用法用量）。

向孕妇服用中性神经毒素可能会造成胎儿伤害。甲氨蝶呤已被证明在大鼠和兔子中具有胎儿毒性和致畸性。在妊娠第6-15天静脉注射1.5和2.5 mg / kg /天的大鼠显示出大量的植入后损失，并严重抑制了母体体重增加。在妊娠第6-15天以0.5和1.0 mg / kg /天的剂量静脉内给大鼠静脉注射曲美曲塞，会阻碍正常胎儿发育，并致畸。在妊娠第6-18天以2.5和5.0 mg / kg /天的每日剂量静脉内施用曲美曲塞的兔子会产生明显的母体和胎儿毒性。在兔子中，0.1 mg / kg /天的曲美et酯在无明显母体毒性的情况下具有致畸性。使用基于mg / m 2的人等效治疗剂量的1/20至1/2剂量观察到这些效果。致畸作用包括骨骼，内脏，眼和心血管异常。如果在怀孕期间使用Neutrexin，或者如果患者在服药期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。应建议有生育能力的妇女避免怀孕。

预防措施

一般

接受Neutrexin（注射用葡萄糖酸三甲氨蝶呤）的患者可能会遭受严重的血液，肝，肾和胃肠道毒性。在治疗血液，肾脏或肝功能受损的患者时应谨慎。需要同时使用肾毒性，骨髓抑制或肝毒性药物治疗的患者，应由医生酌情使用Neutrexin进行治疗，并进行认真监测。为使Neutrexin达到全部治疗剂量，在Neutrexin治疗期间应停止使用齐多夫定治疗。

与中性毒素相关的骨髓抑制，口腔炎和胃肠道毒性通常可通过调整亚叶酸钙的剂量来改善。使用Neutrexin时，观察到转氨酶和碱性磷酸酶的轻度升高，通常不会引起Neutrexin疗法的改变（请参阅用法和用量）。据报道，接受Neutrexin的AIDS患者很少发生癫痫发作（<1％）。但是，尚未建立因果关系。曲美曲塞是已知的组胺代谢抑制剂。曲美曲塞主要发生在大剂量推注或高于PCP建议剂量的情况下，发生超敏/过敏型反应，包括但不限于皮疹，寒战/严峻，发烧，发汗和呼吸困难。 5FU和亚叶酸。在极少数情况下，会发生过敏样反应，包括急性低血压和意识丧失。所有患有严重超敏反应的患者均应永久停用Neutrexin输液。肾上腺素应可用于治疗急性过敏症状。

Neutrexin尚未经过临床评估，可用于治疗并发的肺部疾病，例如细菌性，病毒性或真菌性肺炎或分枝杆菌疾病。已经观察到针对弓形虫，鸟分枝杆菌复合物，革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性棒的体外活性。如果在患者中观察到临床恶化，则应仔细评估他们的其他可能的肺部疾病原因，并酌情用其他药物治疗。

实验室测试

接受Neutrexin和亚叶酸保护的患者应经常与医生见面。在治疗期间，每周应至少进行两次血液检查以评估以下参数：血液学（绝对中性粒细胞计数[ANC]，血小板），肾功能（血清肌酐，BUN）和肝功能（AST，ALT，碱性磷酸酶） 。

药物相互作用

由于曲美曲酯是通过P450酶系统代谢的，因此诱导或抑制该药物代谢酶系统的药物可能引起重要的药物相互作用，从而可能改变曲美曲酯的血浆浓度。在艾滋病患者中可能与曲美曲沙合用的药物可能引起该活性的其他适应症包括红霉素，利福平，利福布汀，酮康唑和氟康唑。离体大鼠肝脏的体外灌注显示，西咪替丁导致曲美曲酯代谢显着减少，而对乙酰氨基酚可能会竞争硫酸盐代谢物，从而改变曲美曲酯代谢物的相对浓度。根据体外大鼠肝脏模型，氮取代的咪唑类药物（克霉唑，酮康唑，咪康唑）是曲美曲酯代谢的有效，非竞争性抑制剂。服用这些药物和曲美曲塞的患者应仔细监测。

致癌，诱变，生育力受损

尚未在动物中进行长期研究以评估曲美沙星的致癌潜力。

当使用标准Ames沙门氏菌诱变试验（有或没有代谢激活）进行测试时，曲美沙酯不具有致突变性。 Trimetrexate不会诱发中国仓鼠肺细胞的突变或中国仓鼠卵巢细胞的姐妹染色单体交换。曲美曲塞确实引起了培养的中国仓鼠肺细胞染色体畸变频率的增加。但是，曲美曲塞在小鼠微核试验中未显示出致胶凝活性。

尚未进行任何研究来评估曲美沙星损害生育力的潜力。但是，在小鼠和大鼠进行的标准毒性研究中，观察到睾丸和精细胞的变性，包括精子发生的停止。

怀孕

请参阅警告。

怀孕类别D

护理母亲

不知道曲美曲酯是否会从人乳中排出。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于曲美曲沙可能导致哺乳期婴儿发生严重不良反应，因此，如果母亲接受Neutrexin治疗，建议停止母乳喂养。

儿科用

对于年龄在18岁以下的患者，尚未确定Neutrexin用于组织学确认的PCP的安全性和有效性。两名年龄分别为15个月和9个月的儿童接受曲美曲塞和亚叶酸钙的治疗，每天服用45 mg / m 2的曲美曲沙，持续21天，每6小时服用20 mg / m 2的叶酸钙，持续24天。没有严重或意外的不良影响。

不良反应

由于许多参加Neutrexin（注射用葡萄糖酸三甲氨蝶呤）临床试验的患者都患有晚期HIV疾病的并发症，因此很难将Neutrexin引起的不良事件与基础疾病引起的不良事件区分开。

表3列出了参与Neutrexin加亚叶酸钙与TMP / SMX对比研究的≥1％的患者中发生的不良事件。

实验室毒性一般可以通过调整剂量来控制

曲美曲塞/亚叶酸（参见剂量和用法）。

表4列出了在用TMP / SMX进行的Neutrexin比较研究中终止研究治疗的不良事件。在TMP / SMX臂上，有29％的患者由于不良事件而中止治疗，而用TMTX / LV治疗的患者中有10％的患者（p <0.001）。

血液毒性是主要的剂量限制性副作用。

过量

Neutrexin（注射用曲美曲塞葡糖醛酸酯）不同时使用

亚叶酸可能引起致命的并发症。在接受同时静脉注射亚叶酸的大于90 mg / m 2 / day的曲美曲酯单次静脉内给药的人类中，尚无丰富的经验。以该剂量观察到的毒性主要是血液学的。如果发生过量，应停止Neutrexin并以每6小时40 mg / m 2的剂量给予亚叶酸3天。小鼠体内曲美曲塞的LD 50为62 mg / kg（186 mg / m 2 ）。

Neutrexin剂量和给药

注意：Neutrexin（注射用曲美曲塞葡糖醛酸酯）必须与亚叶酸（同时保护亚叶酸）同时使用，以避免潜在的严重或危及生命的毒性。白细胞素治疗必须在最后剂量的Neutrexin之后持续72小时。

Neutrexin（注射用曲美曲酯葡糖醛酸酯）以45 mg / m 2的剂量每天一次通过60分钟静脉内输注给药。在使用Neutrexin治疗期间，必须每天给予白细胞素，并在最后一次Neutrexin服药后72小时内给予。可以每6小时5至10分钟以20 mg / m 2的剂量静脉内注射白叶三烯，每日总剂量为80 mg / m 2 ，或以4剂20 mg / m 2的剂量口服，全天均等。口服剂量应四舍五入到下一个更高的25 mg增量。推荐的治疗过程是21天的Neutrexin和24天的亚叶酸。

根据患者的体重，也可以使用下表中所示的转换因子，以毫克/千克为基础来剂量中性神经毒素和亚叶酸钙：

剂量修改

血液学毒性：应根据下表中最差的血液学毒性来调整Neutrexin（注射用曲美曲塞葡糖苷酸）和亚叶酸的剂量。如果口服亚叶酸，应将剂量向上舍入至下一个较高的25 mg增量。

肝毒性：在用Neutrexin治疗的患者中观察到转氨酶和碱性磷酸酶的短暂升高。如果转氨酶水平或碱性磷酸酶水平增加至正常范围上限的5倍以上，则建议中断治疗。

肾毒性：如果血清肌酐水平增至> 2.5 mg / dL，且升高被认为是继Neutrexin之后，则建议中断Neutrexin。

其他毒性：对于经历严重粘膜毒性干扰口服的患者，建议中断治疗。对于因退热剂无法控制的发烧（口腔温度≥105°F / 40.5°C），应停止治疗。

白细胞素治疗必须在最后剂量的Neutrexin之后持续72小时。

重组和稀释

每个小瓶Neutrexin（注射用三甲氨蝶呤葡糖醛酸酯）应按照标记说明用5％葡萄糖注射液USP或无菌注射用水USP进行重构，以产生每毫升12.5 mg曲美曲塞的浓度（应完全溶解）在30秒内发生）。重构的产品将显示为淡绿色-黄色的溶液，必须在稀释前目视检查。如果发现混浊或沉淀，请勿使用。 Neutrexin不应用含有氯离子或亚叶酸的溶液重构，因为会立即发生沉淀。

重新配制后，应立即使用该溶液。但是，该溶液在室温（20至25ºC）下稳定6小时，或在冷藏（2-8°C）下稳定24小时。

给药前，应使用5％葡萄糖注射液（USP）将稀释后的溶液进一步稀释，以使最终浓度为每毫升0.25至2 mg三甲蝶呤。稀释溶液应在60分钟内通过静脉输注给药。 Neutrexin不应与含有氯离子或亚叶酸的溶液混合，因为会立即发生沉淀。稀释后的溶液在冷藏或室温下最多可稳定24小时。不要冻结。 24小时后，丢弃所有未使用的部分。在使用Neutrexin之前和之后，必须用至少10 mL的5％葡萄糖注射液USP彻底冲洗静脉管线。

可以在Neutrexin之前或之后给予白细胞素保护。无论哪种情况，都必须用至少10 mL的5％葡萄糖注射液USP彻底冲洗静脉管线。注射用白细胞素钙应按照亚叶酸包装说明书中的说明进行稀释，并每6小时服用5至10分钟。

注意：在溶液和容器允许的情况下，应在注射前目视检查肠胃外产品是否有颗粒物和变色。 Neutrexin与氯离子或亚叶酸钙接触后立即形成沉淀，因此不应将其添加到含有氯化钠或其他阴离子的溶液中。中性毒素和亚叶酸溶液必须分开给药。在输注Neutrexin和亚叶酸蛋白之间，应至少用10 mL 5％葡萄糖注射液USP冲洗静脉管线。

处理和处置

如果Neutrexin（注射用曲美曲酯葡糖醛酸酯）接触皮肤或粘膜，请立即用肥皂和水彻底清洗。应考虑适当处置细胞毒性药物的程序。关于此主题的一些指南已经发布（1-5）。

Neutrexin如何提供

Neutrexin（注射用曲美曲塞葡糖醛酸酯）以无菌冻干粉形式提供，装在5 mL或30 mL小瓶中。每个5毫升的小瓶中含有曲美曲塞葡糖醛酸酯，相当于25 mg曲美曲塞。每个30毫升的小瓶中含有曲美曲塞葡萄糖醛酸，相当于200毫克曲美曲塞。 5 mL样品瓶已包装，并在以下列出的两个市场演示中提供：

10包-10瓶装在白色纸板箱中（NDC 58178-020-10）

50包-2个托盘，每个收缩包装的托盘25个小瓶（NDC 58178-020-50）

包装的30 mL小瓶如下所示：

单包-1小瓶（NDC 58178-021-01）

存放在20°至25°C（68°至77°F）的受控室温下。避免暴露在光线下。

美国专利4,376,858； 4,694,007； 6,017,922

参考资料

1. AMA理事会报告。肠胃外抗肿瘤药物处理指南。 1985年3月15日，美国医学会杂志。
2. 澳大利亚临床肿瘤学会：安全处理抗肿瘤药物的指南和建议。澳大利亚医学杂志1：426-428，1983。
3. Jones RB等。化学治疗剂的安全处理：西奈山医学中心的报告。 CA - A Cancer Journal for Clinicians Sept/Oct, 258-263, 1983.
4. American Society of Hospital Pharmacists Technical Assistance Bulletin on Handling Cytotoxic Drugs in Hospitals. American Journal of Hospital Pharmacy 42: 131-137, 1985.
5. OSHA Work Practice Guidelines for Personnel Dealing with Cytotoxic (Antineoplastic) Drugs. American Journal of Hospital Pharmacy 43: 1193-1204, 1986.

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N-LB3020 PH

注意：本文档包含有关曲美曲塞的副作用信息。本页列出的某些剂型可能不适用于Neutrexin品牌。

适用于曲美他酯：静脉注射粉剂

一般

由于临床试验中的许多患者患有晚期HIV疾病，因此很难区分与曲美曲塞相关的副作用与潜在的医学状况。在一项临床试验中，曲美曲塞-亚叶酸钙组中有10％的患者由于副作用而中止治疗，而磺胺甲恶唑-甲氧苄啶组中这一比例为29％。 ^[参考]

血液学

血液毒性已经成为限制剂量的主要不良反应。在一项临床试验（n = 109）中，曲美曲塞（中性蛋白的活性成分）通常引起骨髓抑制，导致中性白细胞减少症（血小板减少症（[参考]

肾的

0.9％的曲美曲塞（Nutrexin中的活性成分）和亚叶酸钙治疗的临床试验患者发生了由血清肌酐升高超过正常上限3倍的肾毒性。 ^[参考]

胃肠道

与曲美曲塞（Nutrexin中包含的活性成分）相关的胃肠道副作用包括5％或更多接受亚叶酸治疗的患者出现恶心和呕吐。粘膜炎和腹泻也相对多发。 ^[参考]

肝的

肝副作用包括高达14％（n = 109）的试验患者的肝功能测试出现短暂升高，这些患者也接受了叶酸钙蛋白的升高大于AST（13.8％），ALT（11％），碱性磷酸酶（4.6％）和正常上限上限2.5倍的胆红素增加（1.8％）。在大约3％的病例中必须停止治疗。 ^[参考]

过敏症

对曲美曲塞（Nutrexin中包含的活性成分）的超敏反应已经发生，通常仅限于皮疹和瘙痒症。然而，由支气管痉挛，低血压，严厉和发烧组成的严重反应很少发生。 ^[参考]

呼吸道

呼吸不良反应包括呼吸困难和罕见的肺炎病例。 ^[参考]

新陈代谢

代谢异常包括低钠血症（4.6％）和低钙血症（1.8％）。 ^[参考]

皮肤科

皮肤病学不良反应包括一些接受曲美曲塞（Nutrexin的活性成分）治疗的患者的脱发^[参考]

神经系统

神经系统的副作用包括精神错乱（2.8％）和疲劳（1.8％）。 ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。