Nimotop（口服）

Nimotop说明

尼莫通®（尼莫地平）属于类称为钙通道阻滞剂的药理学试剂的。尼莫地平是异丙基2-甲氧基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（间硝基苯基）-3，5-吡啶二甲酸。它的分子量为418.5，分子式为C 21 H 26 N 2 O7 。结构式为：

尼莫地平是一种黄色结晶物质，几乎不溶于水。

Nimotop胶囊被配制成口服软胶囊。每个充满液体的胶囊在甘油，薄荷油，纯净水和聚乙二醇400的载体中包含30毫克尼莫地平。软明胶胶囊壳包含明胶，甘油，纯净水和二氧化钛。

Nimotop-临床药理学

作用机理：

尼莫地平是一种钙通道阻滞剂。平滑肌细胞的收缩过程取决于钙离子，钙离子在去极化过程中以缓慢的离子跨膜电流进入这些细胞。尼莫地平抑制钙离子转移到这些细胞中，从而抑制血管平滑肌的收缩。在动物实验中，尼莫地平对脑动脉的影响要大于对身体其他部位的动脉，这可能是因为尼莫地平具有高度的亲脂性，可以穿过血脑屏障。在尼莫地平治疗的蛛网膜下腔出血（SAH）患者的脑脊液中已检测出尼莫地平的浓度高达12.5 ng / mL。

尼莫地平在人体内的确切作用机理尚不清楚。尽管下述临床研究表明尼莫地平对SAH引起的脑血管痉挛引起的神经功能缺损的严重程度具有有利作用，但尚无动脉造影证据表明该药物可预防或缓解这些动脉的痉挛。然而，所使用的动脉造影方法是否足以检测对血管痉挛的临床有意义的作用（如果有）尚不清楚。

药代动力学和代谢：

在人类中，尼莫地平口服后迅速吸收，通常在一小时内达到峰值浓度。最终消除半衰期约为8到9个小时，但较早的消除速度要快得多，相当于1-2个小时的半衰期。结果是需要频繁（每4小时）加药。尼莫地平每天3次，共7天，没有积累的迹象。尼莫地平超过95％与血浆蛋白结合。结合在10 ng / mL到10 µg / mL的范围内不受浓度影响。尼莫地平几乎全部以代谢产物的形式消除，尿液中回收的少于1％作为未改变的药物。已经鉴定出许多代谢产物，它们都没有活性，或者比母体化合物的活性低得多。由于较高的首过代谢，尼莫地平口服后的生物利用度平均为13％。肝硬化患者的生物利用度显着增加，C max约为正常人的两倍，因此有必要降低该组患者的剂量（参见剂量和用法） 。在一项针对24名健康男性志愿者的研究中，标准早餐后服用尼莫地平胶囊相对于禁食条件下的血浆峰值浓度降低了68％，生物利用度降低了38％。

在一项涉及24位老年受试者（59-79岁）和24位较年轻受试者（22-40岁）的平行研究中，观察到的尼莫地平的AUC和C max约为老年人群的2倍。口服后给予研究对象（单次服用30毫克，并以30毫克tid剂量服用至稳态，持续6天）。然而，对这些与年龄有关的药代动力学差异的临床反应并不重要。 （请参阅预防措施：老人使用。）

临床试验：

在4项随机，双盲，安慰剂对照试验中，尼莫地平已显示出可以减轻近期蛛网膜下腔出血（SAH）患者血管痉挛导致的神经功能缺损的严重程度。该试验每4小时使用20-30 mg至90 mg的剂量，在3项研究中给予21天的药物，在其他研究中给予至少18天的药物。四个试验中的三个对患者进行了3-6个月的随访。其中三项试验研究了相对较好的患者，所有或大多数患者均处于Hunt和Hess一级至III级（初次出血后基本上没有病灶缺陷），第四项研究了病情较重的患者，Hunt和Hess一级III至V级。两项研究，一名美国，一名法国人的设计相似，相对受损的SAH患者被随机分配给尼莫地平或安慰剂。在每种情况下，都会判断是否有后期发展的赤字是由于痉挛或其他原因引起的，并且对赤字进行了分级。两项研究均显示尼莫地平组由于痉挛引起的严重赤字明显减少。第二项（法国）研究显示，所有严重程度的痉挛相关缺陷较少。没有发现与痉挛无关的缺陷没有影响。

在英国，针对所有严重程度的SAH患者进行了第三项大型研究（但89％为I–III级）。尼莫地平每4小时服用60毫克。结果未定义为与痉挛无关或无关，但在3个月时，总梗塞率显着降低，严重破坏了神经系统的预后：

一项加拿大的研究纳入了病死率更高的患者（Hunt和Hess III-V级），他们的死亡和残疾率很高，每4小时使用一次90 mg的剂量，但与前两项研究相似。对延迟性缺血缺陷的分析表明，与痉挛相关的缺陷明显减少，其中许多是由痉挛引起的。在分析的患者中（72例尼莫地平，82例安慰剂），有以下结果。

结合加拿大和英国的研究数据，格拉斯哥结果量表的成功率（即恢复良好）的治疗差异为25.3％（尼莫地平），而亨特和赫斯IV或V级为10.9％（安慰剂）。下表显示尼莫地平倾向于改善发作后神经系统状况较差的SAH患者的良好康复，同时减少严重残疾和植物生存者的数量。

一项针对30毫克，60毫克和90毫克剂量的剂量范围研究发现，与痉挛相关的神经功能缺陷的发生率通常较低，但与剂量反应关系不大。

Nimotop的适应症和用法

尼莫托品（尼莫地平）可通过降低颅内浆果动脉瘤破裂引起的蛛网膜下腔出血患者缺血缺损的发生率和严重程度而改善神经系统预后，而不论其术后神经系统状况如何（即，Hunt和Hess等级IV）

禁忌症

Nimotop胶囊不得用于对尼莫地平或任何赋形剂过敏的患者。

尼莫地平与利福平联合使用是禁忌的，因为当与利福平同时给药时，尼莫地平胶囊的功效可能会大大降低。 （请参阅预防措施，药物相互作用）。

禁止同时使用尼莫地平和抗癫痫药苯巴比妥，苯妥英或卡马西平，因为尼莫地平胶囊的功效可能会大大降低。 （请参阅预防措施，药物相互作用）。

警告事项

因静脉注射无效而死亡：

请勿静脉或通过其他腹腔注射途径管理Nimotop。当Nimotop胶囊的内容物已经被静脉注射（见用法和剂量）时，会导致死亡和严重的，危及生命的不良事件，包括心脏骤停，心血管塌陷，低血压和缓激肽。

尽管尚未显示尼莫地平的治疗与颅内压升高有关，但在这些情况下或当脑组织的水分含量升高（普遍性脑水肿）时，建议密切监测。

低血压（收缩压低于100毫米汞柱）的患者必须小心

预防措施

一般：

血压：尼莫地平具有钙通道阻滞剂预期的血液动力学作用，尽管通常没有明显的作用。但是，静脉注射Nimotop胶囊的内含物会导致严重的不良后果，包括死亡，心脏骤停，心血管衰竭，低血压和心动过缓。在临床研究中使用Nimotop给予蛛网膜下腔出血的患者，据报道约有5％的血压降低，约有1％的患者因此而离开研究（并非所有原因均归因于尼莫地平）。尽管如此，在使用Nimotop进行治疗时，应根据其已知的药理学和钙通道阻滞剂的已知作用仔细监测血压。 （请参阅警告和用法用量）

肝病：

肝功能受损的患者Nimotop的代谢降低。此类患者应密切监测其血压和脉搏频率，并应降低剂量（请参阅剂量和管理）。

尼莫地平治疗的患者很少有肠道假性梗阻和肠梗阻的报道。尚未建立因果关系。该病已对保守管理作出反应。

实验室测试互动：

没有人知道。

药物相互作用：

通过添加Nimotop，可能会增强其他钙通道阻滞剂的心血管作用。

在欧洲，观察到Nimotop有时会增强高血压患者同时服用的降压药的作用。在北美临床试验中未观察到这种现象。

尼莫地平通过位于肠粘膜和肝脏中的细胞色素P450 3A4系统代谢。因此，已知抑制或诱导该酶系统的药物可能会改变尼莫地平的首过药或清除率。

已知是细胞色素P450 3A4系统抑制剂的药物，因此可能导致尼莫地平血浆浓度升高，例如：

• 大环内酯类抗生素（例如红霉素），
• 抗HIV蛋白酶抑制剂（例如利托那韦），
• 唑类抗真菌药（例如酮康唑），
• 抗抑郁药奈法唑酮和氟西汀，
• 奎奴普丁/达福普汀
• 西咪替丁
• 丙戊酸。

与这些药物合用时，应监测血压，必要时应考虑减少尼莫地平剂量。

尼莫地平与以下药物一起给药时，应考虑相互作用的程度以及相互作用的持续时间：

利福平

根据与其他钙拮抗剂的经验，必须预期利福平会由于酶的诱导而加速尼莫地平的代谢。因此，当与利福平同时给药时，尼莫地平的疗效可能会大大降低。因此组合使用尼莫地平与利福平是禁忌的（见禁忌）。

诱导细胞色素P450 3A4系统的抗癫痫药，例如苯巴比妥，苯妥英或卡马西平：

先前长期服用抗癫痫药苯巴比妥，苯妥英或卡马西平明显降低了口服尼莫地平的生物利用度。因此，禁忌与口服尼莫地平和这些抗癫痫药同时使用。 （请参阅禁忌症）

与以下细胞色素P450 3A4系统抑制剂共同给药时，应监测血压，如有必要，应考虑调整尼莫地平剂量（参见剂量和用法）。

大环内酯类抗生素（例如，红霉素）

尼莫地平和大环内酯类抗生素之间尚未进行相互作用研究。已知某些大环内酯类抗生素会抑制细胞色素P450 3A4系统，并且在此阶段不能排除药物相互作用的可能性。因此，大环内酯类抗生素不宜与尼莫地平联用（见预防措施，药物相互作用）。

阿奇霉素虽然在结构上与大环内酯类抗生素有关，但没有CYP3A4抑制作用。

抗HIV蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）

尚未进行正式研究来研究尼莫地平与抗HIV蛋白酶抑制剂之间的潜在相互作用。据报道，这类药物是细胞色素P450 3A4系统的有效抑制剂。因此，与这些蛋白酶抑制剂合用时，尼莫地平血浆浓度有可能显着增加并在临床上具有相关意义

不能排除。

唑类抗真菌药（例如酮康唑）

尚未进行正式的相互作用研究，以研究尼莫地平与酮康唑之间药物相互作用的可能性。众所周知，Azole抗真菌药可抑制细胞色素P450 3A4系统，并且已报道其他二氢吡啶类钙拮抗剂具有多种相互作用。因此，当与口服尼莫地平一起给药时，不能排除由于首过代谢减少而引起的尼莫地平全身生物利用度的大幅增加。

奈法唑酮

尚未进行正式研究来研究尼莫地平和奈法唑酮之间的潜在相互作用。据报道，该抗抑郁药是细胞色素P450 3A4的有效抑制剂。因此，不能排除与奈法唑酮合用时尼莫地平血浆浓度升高的可能性。

氟西汀

尼莫地平与抗抑郁药氟西汀的稳态伴随给药导致尼莫地平血浆浓度提高约50％。氟西汀的暴露显着减少，而其活性代谢产物去氟西汀未受影响。

奎奴普丁/达福普汀

根据对钙拮抗剂硝苯地平的经验，奎奴普丁/达福普汀的共同给药可能导致尼莫地平的血浆浓度升高。

西咪替丁

H2拮抗剂西咪替丁的同时给药可导致血浆尼莫地平浓度增加。

对八名健康志愿者进行的一项研究表明，在以西咪替丁1000 mg /天和90毫克/天的尼莫地平治疗一周后，尼莫地平血浆峰值平均浓度增加50％，曲线下面积平均增加90％ 。西咪替丁对肝细胞色素P-450的已知抑制作用可介导这种作用，这可能会降低尼莫地平的首过代谢。

丙戊酸

抗惊厥药丙戊酸的同时给药可导致血浆尼莫地平浓度增加。

诺替替林

尼莫地平和去甲替林的稳态伴随给药导致尼莫地平暴露量略有下降，而去甲替林的血浆浓度未受影响。

降血压药

尼莫地平可能会增加同时给予的降压药的降压作用，例如：

• 利尿剂
• β受体阻滞剂
• ACE抑制剂
• A1拮抗剂
• 其他钙拮抗剂
• α-肾上腺素阻断剂，
• PDE5抑制剂，
• α-甲基多巴。

但是，如果证明这种类型的组合不可避免，则需要对患者进行特别仔细的监视。

齐多夫定

在一项猴子研究中，同时使用抗HIV药物齐多夫定iv和尼莫地平推注iv导致齐多夫定的AUC明显升高，而分布量和清除率却明显降低。

葡萄柚汁：

葡萄柚汁抑制细胞色素P450 3A4系统。由于首过代谢减少或清除率降低，将二氢吡啶类钙拮抗剂与葡萄柚汁一起给药会导致血浆浓度升高和尼莫地平作用延长。

结果，可以提高血压降低效果。摄入柚子汁后，这种效果可能会在最后一次摄入柚子汁后持续至少4天。

因此，服用尼莫地平时应避免摄入葡萄柚/葡萄柚汁。

致癌，诱变，生育力受损：

在一项为期两年的研究中，在饮食中含有1800 ppm尼莫地平（相当于91至121 mg / kg /天尼莫地平）的大鼠中观察到子宫腺癌和睾丸间质细胞腺瘤的发生率高于安慰剂对照组。 。然而，差异没有统计学意义，Wistar菌株中这些肿瘤的较高发生率完全在历史控制范围内。在一项为期91周的小鼠研究中，尼莫地平没有致癌性，但是高剂量的1800 ppm尼莫地平饲料（546至774 mg / kg /天）缩短了动物的预期寿命。致突变性研究（包括Ames，微核和显性致死性试验）均为阴性。

尼莫地平对雄性和雌性Wistar大鼠的生育能力和一般生殖性能没有影响，在雄性中每天口服超过10周，雌性在配偶前持续3周以上，每天口服剂量最高为30 mg / kg /天，并继续进行到怀孕的第7天。在大鼠中，该剂量约为50公斤患者每4h 60 mg等效临床剂量的4倍。

怀孕：

尼莫地平已被证明对喜马拉雅兔具有致畸作用。在两项相同的兔子研究之一中，从妊娠第6天到第18天，口服（灌胃）剂量分别为1和10 mg / kg /天，畸形和发育不良的胎儿的发生率增加，但不增加3.0 mg / kg /天。在第二项研究中，发育不良的胎儿发生率增加了，剂量为1.0 mg / kg /天，但剂量较高时没有出现。尼莫地平对胚胎有毒，从怀孕的第6天到第15天，通过灌胃法以每天100 mg / kg /天的剂量在Long Evans大鼠中引起胎儿的吸收和发育不良的胎儿。在另外两项大鼠研究中，从妊娠第16天开始通过管饲法给予尼莫地平30 mg / kg /天，一直持续到处死（妊娠第20天或产后第21天），这些剂量的骨骼变化，发育不良的胎儿和死产但没有畸形。孕妇尚无充分且对照良好的研究。如果在妊娠期间使用尼莫地平，则必须根据临床情况的严重性仔细权衡其益处和潜在风险。

哺乳期：

尼莫地平和/或其代谢产物已显示在大鼠乳汁中的浓度远高于母体血浆中的浓度。尼莫地平及其代谢产物已显示在人乳中，其浓度与相应的母体血浆浓度相同数量级。建议哺乳母亲在服药时不要母乳喂养婴儿。

体外受精：

在体外受精的单个案例中，钙拮抗剂与精子头部的可逆生化变化有关，这可能导致精子功能受损。

儿科用途：

尚未确定儿童的安全性和有效性。

老年用途：

尼莫地平的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者应谨慎用药，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

对驾驶和使用机器的能力的影响

原则上，可能会出现头晕，从而削弱驾驶和使用机器的能力。

不良反应

823例蛛网膜下腔出血患者中有92例（11.2％）接受了尼莫地平报告不良经历。最常见的不良反应是这些患者中4.4％的血压下降。 479名接受安慰剂治疗的患者中有29名（6.1％）也报告了不良经历。下面以剂量显示频率大于1％的事件。

服用0.35 mg / kg q4h，30 mg q4h或120 mg q4h的患者没有其他不良反应的报道。在60 mg q4h剂量组中，不良事件的发生率低于1％。瘙痒;胃肠道出血；血小板减少症贫血;心pit呕吐潮红发汗;喘息苯妥英钠毒性；头昏眼花;头晕;反弹性血管痉挛;黄疸;高血压;血肿。

在90 mg q4h剂量组中，不良反应的发生率小于1％，包括：瘙痒，胃肠道出血；血小板减少症神经系统恶化；呕吐发汗;充血性心力衰竭；低钠血症减少血小板计数；弥散性血管内凝血;深静脉血栓形成。

从表中可以看出，与尼莫地平的使用有关的副作用是由于与安慰剂对照相比剂量更高或比率更高而发病率增加，包括血压降低，浮肿和头痛，这是钙通道阻滞剂的已知药理作用。但是，必须指出的是，SAH经常伴随意识改变，导致不良经历的报告不足。在临床试验中因其他适应症接受尼莫地平治疗的患者报告出现潮红（2.1％），头痛（4.1％）和体液retention留（0.3％），是对钙通道阻滞剂的典型反应。作为钙通道阻滞剂，尼莫地平可能会加重易感患者的心力衰竭或干扰房室传导，但未观察到这些事件。

口服尼莫地平对血液学因素，肾或肝功能或碳水化合物代谢没有临床显着影响。非空腹血糖水平升高（0.8％），LDH水平升高（0.4％），血小板计数降低（0.3％），碱性磷酸酶水平升高（0.2％）和SGPT水平升高（0.2％）很少。

药物滥用和依赖性

没有关于Nimotop滥用药物或依赖的报道

过量

尚无口服Nimotop给药过量的报道。

中毒症状

可以预料到的急性过量的症状是血压，心动过速或心动过缓以及胃肠道不适和恶心的明显降低。

中毒治疗

如果急性过量服用尼莫地平，必须立即停药。应急措施应由症状决定。添加木炭洗胃应被视为紧急治疗措施。如果血压明显下降，可以静脉内施用多巴胺或去甲肾上腺素。由于尚无特异性解毒剂，因此其他副作用的后续治疗应以最突出的症状为准。

由于Nimotop高度结合蛋白质，因此透析不太可能受益。

Nimotop剂量和给药

请勿静脉或通过其他腹腔注射途径管理Nimotop胶囊（请参阅警告）。如果不经意地将Nimotop静脉给药，则临床上显着的低血压可能需要使用加压药支持心血管。钙通道阻滞剂过量的具体治疗也应及时给予。

Nimotop以象牙色的软明胶30毫克胶囊形式口服，用于蛛网膜下腔出血。

除非另有规定，否则口服剂量为每4小时60毫克（两个30毫克胶囊），连续21天。通常，应将整粒胶囊吞入少许液体，最好在饭前一小时或饭后两小时内吞下。应避免使用葡萄柚汁（请参阅预防措施，药物相互作用）。口服Nimotop治疗应尽快或在诊断为蛛网膜下腔出血（aSAH）的96小时内开始。

使用期限：

尼莫地平胶囊可在麻醉或手术过程中使用。如果是外科手术发明，应继续使用上述剂量的尼莫地平给药，以完成21天的治疗期。

如果不能吞咽胶囊，例如在手术时，或者患者失去知觉，则应使用18号针头在胶囊的两端开一个孔，并将胶囊中的物质提取到注射器中。肠胃外注射器可用于提取胶囊内的液体，但应始终将液体转移到不能接受针头的注射器中，该注射器设计用于口服或通过鼻胃管或PEG给药。为帮助最大程度减少给药错误，建议将用于给药的注射器标记为“非IV使用”。然后将内含物倒入患者的原位胃管中，并用30 mL生理盐水（0.9％）冲洗。在临床试验中尚未证明这种给药方法的有效性和安全性。

在发生不良反应的患者中，应根据需要减少剂量或停止治疗。

严重扰乱的肝功能，尤其是肝硬化，可能会导致尼莫地平的生物利用度增加，原因是其首过通过量降低，代谢清除率降低。这些患者的影响和副作用，例如血压降低，可能会更加明显。每4小时应将剂量减少至30 mg胶囊一次，并密切监测血压和心率；如有必要，应考虑终止治疗。

与CYP 3A4抑制剂或CYP 3A4诱导剂共同给药时，可能需要调整剂量。

Nimotop如何提供

每个象牙色的软明胶Nimotop胶囊均印有Nimotop字样，并含有30毫克的尼莫地平。将30毫克胶囊包装在单位剂量的箔袋中，并以包含100粒胶囊的纸箱形式提供。该产品还提供儿童安全的单位剂量安全性铝箔小袋装，每箱含30粒胶囊。胶囊应以制造商原始的铝箔包装存放于25°C（77°F），允许偏移到15-30°C（59-86°F）[请参阅USP控制的室温。]

胶囊应避光和防冻。

发行人：

拜耳医药保健制药公司
韦恩，新泽​​西州07470

由制造：

康泰伦特制药解决方案
圣彼得堡，佛罗里达州33716

仅接收

809096681 / 08BAY e 97365202-7-AU.S.-14

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