尼彭

仅Rx

Nipent描述

Nipent™（注射用喷司他丁）以无菌，无热原，冻干粉的形式提供在单剂量小瓶中，用于静脉内给药。每个小瓶包含10毫克pentostatin和50毫克甘露醇，USP。通过添加氢氧化钠或盐酸将最终产物的pH保持在7.0至8.5之间。

戊抑素，也被称为2'-脱氧coformycin（DCF），是一种有效的腺苷脱氨酶抑制剂，从抗生素链霉菌的发酵培养物中分离得到。戊抑素在化学上被称为（R）-3-（2-deoxy-β-D-erythropentofuranosyl）3,6,7,8tetrahydroimidazo [4,5d] [1,3] diazepin-8-ol，分子式为C 11 H 16 N 4 O 4 ，分子量为268.27。喷他汀的分子结构为：

戊抑素为白色至类白色固体，可溶于蒸馏水。

Nipent-临床药理学

作用机理

戊抑素是腺苷脱氨酶（ADA）的有效过渡态抑制剂。在淋巴系统的细胞中发现ADA的最大活性，其中T细胞的活性高于B细胞，而T细胞恶性肿瘤的ADA活性高于B细胞。戊抑素对ADA的抑制作用，尤其是在腺苷或脱氧腺苷存在下，会导致细胞毒性，并且据信这是由于细胞内dATP水平升高，该水平可以通过抑制核糖核苷酸还原酶来阻止DNA合成。戊抑素还可以抑制RNA合成，并导致DNA损伤增加。除了升高的dATP之外，这些机制还可能有助于喷他汀的总体细胞毒性作用。然而，喷司他丁抗肿瘤作用的确切机制尚不清楚。

药代动力学/药物代谢

在大鼠中进行的组织分布和全身放射自显影研究表明，肾脏的放射性浓度最高，而中枢神经系统的渗透却很少。

在人中，在5分钟内单剂量喷洒喷喷他汀4 mg / m 2后，分布半衰期为11分钟，平均终末半衰期为5.7小时，平均血浆清除率为68 mL / min / m如图2所示，通过腺苷脱氨酶抑制活性测定，约90％的剂量作为未改变的戊抑素和/或代谢物排泄在尿中。喷司他丁的血浆蛋白结合率低，约为4％。

在肌酐清除率值介于60 mL / min至130 mL / min的患者中，喷喷他汀清除率与肌酐清除率（CrCl）之间存在正相关。 1肾功能不全患者（CrCl <50 mL / min，n = 2）的Pentostatin半衰期为18小时，远比肾功能正常的患者（CrCl> 60 mL / min，n = 14）更长），大约需要6个小时。

临床研究

下表提供了4组（列）毛细胞白血病患者的疗效结果：最初接受Nipent的患者，最初接受α-干扰素（IFN）的患者以及被证明是难治性的2组不同的Nipent患者对或不耐受IFN治疗。前两组代表SWOG 8691研究的治疗结果，该研究是一项大型多中心研究，比较了未确诊的毛细胞白血病未经治疗（前线）患者的Nipent和IFN。第三组代表来自SWOG研究的可评估患者，这些患者最初接受IFN后转入Nipent。第四组被标记为NCI 2期研究，显示了2项非比较研究（MD Anderson和CALGB）的汇总结果，其中Nipent用于治疗确诊的IFN难治性疾病的患者。

在SWOG 8691研究中，每2周以4 mg / m 2的剂量施用Nipent。治疗6个月后，评估患者的反应。如果达到完全应答，则再给予2剂Nipent，然后停药。如果获得部分反应，Nipent会再继续治疗6个月。 Nipent因6个月后的稳定疾病或2个月后的进行性疾病而停药。每周皮下注射3百万单位IFN，每周3次。在治疗6个月后获得完全或部分缓解的患者，继续接受IFN治疗6个月。如果患者在初始治疗后6个月未达到完全或部分缓解或在2个月后仍未进展，则停用IFN。该研究允许不耐受或难以接受初始治疗的患者跨界。

参加MD Anderson研究的难治性干扰素患者每隔一周接受一次Nipent，剂量为4 mg / m 2，持续3个月，有反应的患者再接受3个月的治疗。 CALGB患者每隔一周接受4 mg / m 2 Nipent，持续3个月，有反应的患者每月接受最多9个月的治疗。在第2阶段和第3阶段研究中，几乎所有患者的PS均为0至2。

对于每项研究，要完全反应（CR），必须清除所有毛细胞的外周血和骨髓，通过体格检查使器官肿大和淋巴结病正常化，血红蛋白恢复至至少12 g / dL，血小板计数至至少100,000 / mm 3 ，并且粒细胞计数至少为1500 / mm 3 。部分反应（PR）要求血液和骨髓中毛细胞的百分比减少50％以上，器官和淋巴结肿大通过身体检查减少50％以上，并且血液学参数必须满足相同的标准至于完整的回应。下表报告了两组患者的缓解率：（1）可评估，即可以评估缓解的患者；（2）意向性治疗，即诊断为毛细胞白血病的患者。

结果表明，用Nipent治疗的一线患者比用IFN治疗的患者有明显更高的缓解率。 Nipent治疗可使中性粒细胞和血小板计数恢复的时间缩短，并且估计的反应持续时间更长。 Nipent治疗的IFN难治性患者的反应率与Nipent治疗的一线患者相似。在中位随访期为46个月时，最初使用Nipent治疗的毛细胞白血病患者和最初使用IFN治疗的毛细胞白血病患者的生存率在统计学上没有显着差异。但是，由于这些结果由于大多数IFN患者转而接受Nipent治疗这一事实而变得复杂，因此无法从这些结果中得出明确的生存结论。

在3期SWOG研究中，有25例毛细胞白血病患者在治疗或随访期间死亡：18例患者最后一次接受Nipent（其中3例来自IFN交叉），7例患者最后一次接受IFN（其中1例交叉从Nipent过来）。 25例死亡中有11例在最后一剂药物治疗后60天内发生。其中，研究者认为毛细胞白血病是导致Nipent组1例死亡和IFN组3例死亡的原因。此外，感染导致Nipent组3例患者死亡，IFN组2例死亡。每组中约有4％的毛细胞白血病患者在最后一次给药后60天以上死亡，这些患者中没有明显的死亡原因。

Nipent的适应症和用法

对于那些患有活动性疾病的未治疗患者和α-干扰素难治性毛细胞白血病患者，Nipent可以作为单一药物治疗，这些患者的疾病由临床上显着的贫血，中性粒细胞减少，血小板减少或疾病相关症状所定义。

禁忌症

已证实对Nipent过敏的患者禁用Nipent。

警告事项

请参阅盒装警告。

毛细胞白血病患者可能主要在治疗的最初几个疗程中经历骨髓抑制。在使用Nipent治疗之前感染的患者在某些情况下病情恶化导致死亡，而其他患者则已达到完全缓解。仅当潜在的治疗益处证明对患者的潜在风险时，才应治疗感染患者。在开始或恢复治疗之前，应努力控制感染。

在进行性毛细胞白血病患者中，Nipent治疗的最初疗程与中性粒细胞减少症的恶化有关。因此，在此期间需要经常监测全血细胞计数。如果严重的中性粒细胞减少症持续超过初始周期，则应评估患者的疾病状况，包括进行骨髓检查。

Nipent治疗期间肝功能检查升高，并且通常是可逆的。

在早期研究中以较高剂量观察到了肾脏毒性。然而，在以推荐剂量治疗的患者中，血清肌酐升高通常很小且可逆。有一些患者开始以正常的肾功能治疗，在最终评估中有轻度至中度毒性的证据。 （请参阅剂量和管理。）

皮疹偶尔会很严重，通常有报道，如果继续治疗可能会加重病情。可能需要中止治疗。 （请参阅剂量和管理。）

在喷喷他汀联合卡莫司汀，依托泊苷和高剂量环磷酰胺作为骨髓移植消融方案的一部分，接受喷喷他汀治疗的患者中已有急性肺水肿和低血压导致死亡的报道。

怀孕类别D

给孕妇服用戊抑素会造成胎儿伤害。在妊娠的第6至15天，将戊抑素以0、0.01、0.1或0.75 mg / kg /天（0、0.06、0.6和4.5 mg / m 2 ）的剂量静脉内给予妊娠大鼠。药物相关的母体毒性以0.1和0.75 mg / kg /天（0.6和4.5 mg / m 2 ）的剂量发生。在0.75 mg / kg /天（4.5 mg / m 2 ）观察到致畸作用，其表现为各种骨骼畸形的发生率增加。在剂量范围研究中，喷司他丁以0、0.05、0.1、0.5、0.75或1 mg / kg /天（0、0.3、0.6、3、4.5、6 mg / m 2的剂量）静脉内施用于大鼠），在妊娠的第6至15天。观察到的胎儿畸形为：卵泡破裂为0.05 mg / kg（0.3 mg / m 2 ），胃痉挛为0.75 mg / kg和1 mg / kg（4.5和6 mg / m 2 ），以及后肢的弯曲缺陷0.75毫克/公斤（4.5毫克/米2 ）。当在妊娠第7天以2 mg / kg（6 mg / m 2 ）腹膜内单次给药时，戊抑素在小鼠中也显示出致畸作用。当在妊娠的第6至18天以0、0.005、0.01或0.02 mg / kg /天（0、0.015、0.03或0.06 mg / m 2 ）的剂量静脉内给药时，戊抑制素在兔中不会致畸。然而，所有药物治疗组均发生母体毒性，流产，早期分娩和死亡。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。如果在怀孕期间使用Nipent，或者如果患者在服用（接受）该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。应该建议有生育潜力的妇女接受Nipent，以免怀孕。

预防措施

一般

Nipent疗法需要定期观察患者并监测血液学参数和血液化学值。如果发生严重的不良反应，应停药（参见剂量和管理），并应根据医师的临床判断采取适当的纠正措施。

对于显示神经系统毒性证据的患者，应停止或停止使用Nipent治疗。

给患者的信息

应告知患者与Nipent治疗相关的不良事件的体征和症状。 （请参阅不良反应。）

实验室测试

在开始使用Nipent治疗之前，应通过血清肌酐和/或肌酐清除率测定来评估肾功能。 （请参阅临床药理学和剂量及用法。）应在每次使用Nipent之前以及治疗期间的其他适当时间进行全血细胞计数和血清肌酐的检测（请参阅剂量和用法）。在使用Nipent进行早期治疗后，已观察到严重的中性粒细胞减少，因此建议在此期间经常监测全血细胞计数。如果随后的疗程血液学参数没有改善，则应评估患者的疾病状况，包括进行骨髓检查。应定期监测外周血中的毛细胞，以评估对治疗的反应。

此外，可能需要每隔2到3个月进行一次骨髓穿刺和活检，以评估对治疗的反应。

药物相互作用

别嘌醇和尼戊都与皮疹有关。根据对接受Nipent和别嘌呤醇的25例难治性患者的临床研究，与单独使用Nipent相比，Nipent和别嘌呤醇的联合使用似乎不会产生更高的皮疹发生率。有报道称，一名患者同时服用了两种药物，并发生了超敏反应性血管炎，导致死亡。目前尚不清楚这种不良事件和随后的死亡是否是由于联合药物引起的。

生化研究表明，喷喷他汀可增强维达拉滨（一种具有抗病毒活性的嘌呤核苷）的作用。维达拉滨和Nipent的联合使用可能导致与每种药物相关的不良反应增加。药物组合的治疗益处尚未确定。

不建议将Nipent和氟达拉滨磷酸酯并用，因为它可能增加致命性肺毒性的风险（请参阅警告）。

在喷喷他汀联合卡莫司汀，依托泊苷和高剂量环磷酰胺作为骨髓移植消融方案的一部分，接受喷喷他汀治疗的患者中已有急性肺水肿和低血压导致死亡的报道。

致癌，诱变，生育力受损

喷司他丁尚未进行动物致癌性研究。

在鼠伤寒沙门氏菌菌株TA-98，TA-1535，TA-1537和TA-1538中进行测试时，戊抑制素是非致突变性的。当用TA-100菌株进行测试时，无论有无代谢激活，均观察到可重复的统计学显着响应趋势。在10 mg /板（最大可能药物浓度）下，响应比背景高2.1到2.2倍。配制的喷喷抑素在体内小鼠骨髓微核试验中为20、120和240 mg / kg时具有致死作用。在HGPRT位点暴露3小时至1-3 mg / mL的浓度下，戊抑素对V79中国仓鼠肺细胞没有致突变性，有或没有代谢激活。在有或没有新陈代谢激活的情况下，暴露3小时至1至3 mg / mL的V79中国仓鼠肺细胞，戊抑制素未显着增加染色体畸变。

尚未对动物进行生育力研究；然而，在为期5天的犬静脉毒性研究中，剂量为1和4 mg / kg时观察到轻度曲细精管变性。尚未确定对人类生育的可能不利影响。

怀孕

（请参阅警告）

护理母亲

不知道Nipent是否从人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于喷喷抑素可能会给护理婴儿带来严重的不良反应，因此，应考虑Nipent对母亲的重要性，决定是否停止护理或停用该药物。

儿科用

尚未确定儿童或青少年的安全性和有效性。

不良反应

在五项由NCI资助的2期研究和3期SWOG研究中，大多数接受过毛细胞白血病治疗的患者均发生了不良事件。下表列出了用Nipent治疗的患者（一线患者和IFN难治性患者）与IFN（仅一线患者）相比最常见的不良事件，而与药物关联无关。某些不良事件的药物关联尚不确定，因为它们可能与疾病本身有关（例如，感染，血液学抑制），但在许多情况下，其他事件（例如胃肠道症状，皮疹和肝功能异常）可能是归因于毒品。评估严重程度的大多数不良事件为轻度或中度，并且持续治疗的频率降低。

在SWOG 8691研究中，两个治疗组的所有类型感染的总发生率均高于上表所列水平。感染的意向分析发现，在治疗期间，分别有38％的Nipent患者和34％的IFN患者平均记录在案的感染为2.4和1.9。下表列出了在SWOG研究的初始阶段报告为不良事件的不同类型的感染。 2个治疗组之间的感染类型没有明显差异，但带状疱疹可能例外，据报道，Nipent（8％）比IFN（1％）更为常见。

不能排除下列不良事件与药物的相关性。在SWOG研究的初始阶段，在接受Nipent治疗的3％至10％的患者中发生以下不良事件：

身体整体—胸痛，死亡，面部浮肿，周围性水肿

心血管系统—出血，低血压

消化系统—牙齿异常，消化不良，肠胃气胀，牙龈炎

血淋巴系统—粒细胞缺乏症

实验室偏差-肌酐升高

肌肉骨骼系统—关节痛

神经系统-混乱，头晕，失眠，感觉异常，嗜睡

心理生物学功能-焦虑，抑郁，神经紧张

呼吸系统—哮喘

皮肤及附属品—皮肤干燥，荨麻疹

在SWOG研究的初始阶段，在接受Nipent治疗的患者中发生的其余不良事件不到3％：

身体整体-类流感症状，宿醉效应，肿瘤

心血管系统—心绞痛，心律失常，房室传导阻滞，心动过缓，心室早搏，心跳骤停，心力衰竭，高血压，心包积液，静脉炎，肺栓塞，窦性窦搏动，心动过速，深部血栓性静脉炎，血管炎

消化系统—便秘，吞咽困难，舌炎，肠梗阻

血液和淋巴系统-急性白血病，贫血-溶血，再生障碍性贫血

实验室检查偏差—高钙血症，低钠血症

肌肉骨骼系统—关节炎，痛风

神经系统—健忘症，共济失调，抽搐，做梦异常，构音障碍，脑炎，运动亢进，脑膜炎，神经痛，神经炎，神经病，瘫痪，晕厥，抽搐，眩晕

心理生物学功能-性欲减退/丧失，情绪不稳定，幻觉，敌意，神经症，思维异常

呼吸系统—支气管痉挛，喉水肿

皮肤和附件-痤疮，脱发，湿疹，足癣，光敏反应

特殊感觉-弱视，耳聋，耳痛，眼睛干燥，迷路炎，流泪障碍，不活跃的眼睛，畏光，视网膜病变，耳鸣，异常口味，视力异常，水汪汪的眼睛

泌尿生殖系统—月经，乳房肿块，阳Imp，肾功能异常，肾病，肾功能衰竭，肾功能不全，肾结石

在另一项临床研究中，一名用Nipent治疗的毛细胞白血病患者发生了单侧葡萄膜炎，并伴有视力丧失。

19名（5％）患者因不良事件退出了3期SWOG 8691研究；初始Nipent治疗期间为9，在Nipent交叉过程中为4，在初始IFN治疗期间为5，在初始IFN治疗和Nipent交叉过程中均为1。在IFN难治性毛细胞白血病的2期研究中，由于不良事件，有11％的患者退出了Nipent治疗。

过量

没有已知的针对Nipent过量的特定解毒剂。给予比建议的剂量更大的Nipent（20-50 mg / m 2 ，分5天内）与严重的肾，肝，肺和CNS毒性死亡有关。在用药过量的情况下，管理将包括在发生任何毒性期间的一般支持措施。

Nipent剂量和给药

建议患者在使用Nipent之前，先用500到1,000 mL的0.5生理盐水或同等浓度的5％葡萄糖水合。给予Nipent后，应再服用500 mL的5％葡萄糖或相当量的葡萄糖。

Nipent用于治疗毛细胞白血病的推荐剂量为每两周4 mg / m 2 。 Nipent可以通过推注静脉内给药，也可以稀释成更大体积，并在20到30分钟内给药。 （请参阅静脉溶液的制备。）

不建议使用更高的剂量。

临床研究中未报告外渗损伤。

最佳治疗时间尚未确定。在无主要毒性反应且观察到持续改善的情况下，应治疗患者直至获得完全缓解。尽管未按要求确定剂量，但已建议在完全缓解后再给药两次。

应评估所有在6个月接受Nipent的患者对治疗的反应。如果患者尚未完全或部分缓解，则应停止使用Nipent治疗。

如果患者已获得部分缓解，应继续进行Nipent治疗，以实现完全缓解。此后在获得完全应答的任何时候，建议再加两次Nipent。然后应停止使用Nipent治疗。如果在12个月末对治疗的最佳反应是部分缓解，则建议停止使用Nipent的治疗。

当发生严重不良反应时，可能需要停药或停药。患有严重皮疹的患者应停止药物治疗，显示神经系统毒性证据的患者应停止或停药。

对于在治疗期间发生活动性感染的患者，应暂不进行Nipent治疗，但在控制感染后可以恢复使用。

血清肌酐升高的患者应停药，并确定肌酐清除率。没有足够的数据推荐肾功能受损（肌酐清除率<60 mL / min）的患者开始或随后的剂量。

肾功能受损的患者仅应在潜在获益证明潜在风险合理的情况下接受治疗。两名肾功能受损（肌酐清除率50至60 mL / min）的患者在接受2 mg / m 2的治疗后可实现完全缓解而无异常不良事件。

对于患有贫血，中性粒细胞减少或血小板减少症的患者，开始使用Nipent治疗时不建议降低剂量。此外，如果可以通过血液学支持患者，不建议在贫血和血小板减少症患者的治疗期间降低剂量。如果在治疗过程中，如果中性粒细胞的绝对计数低于200细胞/ mm 3 ，而最初的中性粒细胞计数大于500细胞/ mm 3的患者，应暂时停用Nipent，并且当计数恢复到给药前水平时可以恢复。

静脉溶液的制备

1. 应遵循正确处理和处置抗癌药物的程序。关于此主题的一些指南已经发布。 2–7没有普遍同意准则中建议的所有步骤都是必要或适当的。溢出物和废物在处置前应用5％次氯酸钠溶液处理。
2. 必须穿戴包括聚乙烯手套在内的防护服。
3. 将5 mL注射用无菌无菌水USP移至装有Nipent的小瓶中，并充分混合，以使溶液完全溶解，产生2 mg / mL的溶液。给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色。
4. 可以通过推注静脉内给予Nipent或用5％葡萄糖注射液USP或0.9％氯化钠注射液USP稀释较大体积（25至50 mL）。用25 mL或50 mL稀释小瓶中的全部内容物，对于稀释溶液，戊抑素浓度分别为0.33 mg / mL或0.18 mg / mL。
5. 当用5％葡萄糖注射液USP或0.9％氯化钠注射液USP稀释用于输注时的Nipent溶液不会与PVC输液容器或浓度为0.18 mg / mL至0.33 mg / mL的给药组发生相互作用。

稳定性

Nipent样品瓶在2°至8°C（36°至46°F）的冷藏储存温度下可保持稳定，在包装上注明的时间段内。重新配制或重新配制的小瓶可按照指示进一步稀释，可在室温和环境光下保存，但应使用8小时以内，因为Nipent不含防腐剂。

Nipent是如何提供的

Nipent（注射用喷司他汀）以无菌冻干的白色至灰白色粉末形式提供在含有10 mg喷司他汀的单剂量药瓶中。小瓶包装在单独的纸箱中。

NDC 0409-0801-09。

存储

将Nipent小瓶在2°至8°C（36°至46°F）的冷藏条件下存储。

参考资料

1. Malspeis L等。 2'-Deoxycoformycin的临床药代动力学。癌症治疗研讨会2：7-15，1984年。
2. 安全处理肠胃外抗肿瘤药的建议。 NIH出版物83-2621。由文档总监销售，美国政府印刷局，华盛顿特区20402。
3. AMA理事会报告。处理肠胃外抗肿瘤药的指南。牙买加253：1590-2，1985年。
4. 国家细胞毒性暴露研究委员会-处理细胞毒性剂的建议。可从马萨诸塞州药学院和联合健康科学学院细胞毒性暴露国家研究委员会主席Louis P. Jeffrey，Sc.D.获得，马萨诸塞州02115，波士顿Longwood Avenue。
5. 澳大利亚临床肿瘤学会：安全处理抗肿瘤药的指南和建议。澳大利亚医学杂志1：426-8，1983。
6. Jones RB等。安全处理化学治疗剂：西奈山医学中心的报告。 CA：《临床医生的癌症杂志》 33：258-63，1983年。
7. 美国医院药剂师协会关于处理细胞毒性和有害药物的技术援助公告。 1990年Am J Hosp Pharm 47：1033-49。

由制造：
Hospira，Inc.
森林湖，IL 60045美国

澳大利亚产品

N +和NOVAPLUS是Novation，LLC的注册商标。

434063

05/2013

主要显示面板-10毫克样品瓶标签

NDC 0409-0801-09
不育

Nipent™
（注射用喷司他丁）

10毫克

静脉给药
一次性瓶

警告：细胞毒剂
仅Rx

主要显示面板-10毫克瓶装纸箱

小瓶

NDC 0409-0801-09
1瓶

不育

Nipent™
（注射用喷司他丁）

10毫克

静脉给药
一次性瓶

仅Rx

警告：细胞毒剂