Nymalize

Nymalize的适应症和用法

Nymalize可以通过减少颅内浆果动脉瘤破裂的蛛网膜下腔出血（SAH）成年患者的缺血性缺陷病的发生率和严重程度来改善神经系统预后，无论其发作后的神经系统状况如何（即Hunt和Hess IV级）。

Nymalize剂量和管理

管理说明

仅肠内给药（例如，口服，鼻胃管或胃管途径）。不要静脉内或通过其他肠胃外途径给药。对于所有给药途径，在SAH发作96小时内开始Nymalize。对于所有给药途径，在饭前一小时或饭后两小时给药[见临床药理学（12.3） ] 。

经口途径管理

推荐的口服剂量是每4小时10毫升（60毫克），连续21天。

通过鼻胃管或胃管给药

使用随附的标有“仅供口服使用”的预填充口服注射器，每21小时连续4天向鼻胃管或胃管给药10 mL（60 mg）。对于每个剂量，请用10 mL的0.9％盐溶液重新填充注射器，然后将鼻胃管或胃管中的所有残留物冲洗入胃中。

肝硬化患者的剂量调整

对于肝硬化患者，每4小时将剂量减少至5 mL（30 mg） [ s警告和注意事项（5.2） ，临床药理学（12.3） ] 。

剂型和优势

口服溶液（每毫升6 mg）：

• 每单位预装注射器中每10 mL浅黄色溶液60 mg
• 每单位预装注射器中每5 mL浅黄色溶液30 mg

禁忌症

没有。

警告和注意事项

低血压

使用Nymalize治疗期间，应仔细监测血压。在蛛网膜下腔出血患者的临床研究中，尼莫地平治疗的患者约有5％，而安慰剂治疗的患者为1％有低血压，约1％的尼莫地平治疗的患者因此而离开了研究[见不良反应（6） ]。

肝硬化患者不良反应的可能增加的风险

鉴于肝硬化患者血浆尼莫地平水平升高，这些患者发生不良反应的风险更高。因此，应密切监测血压和脉搏频率，并降低剂量[见剂量和用法（2.4） ，临床药理学（12.3） ] 。

使用强CYP3A4抑制剂可能降低高血压的风险

并用强效CYP3A4抑制剂，例如一些大环内酯类抗生素（例如克拉霉素，泰利霉素），一些HIV蛋白酶抑制剂（例如茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦），某些HCV蛋白酶抑制剂（例如boceprevir，telaprevir），一些一般应避免与尼莫地平一起使用唑类抗真菌药（例如，酮康唑，伊曲康唑，泊沙康唑，伏立康唑），康尼普坦，地拉夫定和奈法唑酮与尼莫地平，因为存在显着低血压的危险[见药物相互作用（7.2） ] 。

使用强CYP3A4诱导剂可能会降低功效

一般应避免同时使用强效CYP3A4诱导剂（例如卡马西平，苯巴比妥，苯妥英钠，利福平，圣约翰草）和尼莫地平，因为尼莫地平的血浆浓度和疗效可能会显着降低[见药物相互作用（7.3） ]。

不良反应

Nymalize（尼莫地平口服溶液）在SAH患者治疗中的安全性和有效性是基于对SAH患者尼莫地平口服胶囊的充分且对照良好的研究。 Nymalize（尼莫地平口服溶液）的生物利用度与尼莫地平口服胶囊相当。

在标签的其他部分出现以下临床上显着的不良反应：

• 低血压[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在SAH患者尼莫地平口服胶囊的临床试验中，尼莫地平治疗的患者中有11％（823例中的92例）报告了不良事件，而安慰剂治疗的患者则为6％（479例中的29例）。最常见的不良事件是尼莫地平治疗的患者中有4.4％的血压下降。表1中按剂量显示了频率大于1％的事件。

SAH经常伴有意识改变，可能导致不良经历的报告不足。作为钙通道阻滞剂，尼莫地平可能会加重易感患者的心力衰竭或干扰AV传导，但在SAH试验中未观察到这些事件。

药物相互作用

降血压药

尼莫地平可能会增加同时使用的抗高血压药如利尿剂，β受体阻滞剂，ACEI抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂，其他钙通道阻滞剂，α-肾上腺素能阻滞剂，PDE5抑制剂和α-甲基多巴的降压作用。在欧洲，观察到尼莫地平偶尔会增强高血压患者同时服用的降压药的作用。在北美临床试验中未观察到这种现象。应当仔细监测血压，可能需要调整降血压药物的剂量。

CYP3A4抑制剂

与强效CYP3A4抑制剂并用时，尼莫地平血浆浓度可显着增加。结果，可以提高血压降低效果。因此，通常应避免同时使用Nymalize和强CYP3A4抑制剂[见警告和注意事项（5.3） ]。强效CYP3A4抑制剂包括以下几类成员：

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大环内酯类抗生素（例如克拉霉素，泰利霉素），

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HIV蛋白酶抑制剂（例如，茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦），

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HCV蛋白酶抑制剂（例如boceprevir，telaprevir），

--

唑类抗真菌药（例如，酮康唑，伊曲康唑，泊沙康唑，伏立康唑），

--

康尼普坦，地拉夫定，奈法唑酮

在中度和弱度CYP3A4抑制剂存在下，尼莫地平血浆浓度也可增加。如果将尼莫地平与这些药物同时给药，则应监测血压，可能需要降低尼莫地平剂量。中度和弱度CYP3A4抑制剂包括aprozalam，ameprenavir，amiodarone，aprepitant，atazanavir，cimetidine，cyclosporine，diltiazem，erythromycin，fluconazole，fluoxetine，异烟肼，口服避孕药，quinuprestin / dalforpristin，维拉普仑，丙戊酸。

对八名健康志愿者进行的一项研究表明，在以西咪替丁1000 mg /天和90毫克/天的尼莫地平治疗一周后，尼莫地平血浆峰值平均浓度增加50％，曲线下面积平均增加90％ 。西咪替丁对肝细胞色素P-450（CYP）的已知抑制可能会介导这种作用，这可能会降低尼莫地平的首过代谢。

葡萄柚汁抑制CYP3A4。服用尼莫地平时，不建议摄入葡萄柚/葡萄柚汁。

CYP3A4诱导剂

与强效CYP3A4诱导剂并用时，尼莫地平血浆浓度和疗效可能会明显降低。因此，通常应避免将Nymalize与强效CYP3A4诱导剂（如卡马西平，苯巴比妥，苯妥英钠，利福平，圣约翰草）同时使用[见警告和注意事项（5.4） ] 。

CYP3A4的中度和弱诱导剂也可能降低尼莫地平的疗效。应严密监测使用这些药物的患者的疗效，并可能需要增加尼莫地平的剂量。中度和弱度CYP3A4诱导剂包括，例如：氨普那韦，阿瑞匹坦，阿莫达非尼，波生​​坦，依法韦仑，依曲韦林，松果菊，莫达非尼，那夫西林，吡格列酮，泼尼松，鲁芬酰胺和威罗非尼。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用Nymalize有相关的发育风险。在动物研究中，妊娠期口服尼莫地平对临床的剂量（鼠）或小于鼠（兔子）的剂量对发育产生不利影响（增加胚胎胎儿死亡率，增加胎儿结构异常的发生率，减少胎儿生长） [请参见数据] 。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

尼莫地平在兔子的两项研究中已显示具有致畸作用。在一项研究中，在整个器官发生过程中，口服剂量分别为1 mg / kg /天和10 mg / kg /天，畸形和发育不良的胎儿的发生率增加了，但3 mg / kg /天没有增加。在第二项研究中，发育不良胎儿的发生率在1 mg / kg /天时有所增加，但在较高剂量（3 mg / kg /天和10 mg / kg /天）下却没有。兔子的最低影响剂量（1 mg / kg /天）小于人体表面积（mg / m 2 ）的推荐人剂量（RHD）360 mg /天。

尼莫地平具有胚胎毒性，在整个器官发生过程中口服给予100 mg / kg / day的大鼠，可引起胎儿吸收和发育迟缓。以mg / m 2为基础，该剂量约为RHD的3倍。在另外两项大鼠研究中，尼莫地平在整个器官发生过程中以30 mg / kg / day的剂量口服给药，并持续进行直至死亡（怀孕第20天或产后第21天）与骨骼变异，发育不良的胎儿和死产的发生率较高，但无畸形;以mg / m 2为基础，该剂量类似于RHD。

哺乳期

风险摘要

已在人乳中检测到尼莫地平。没有关于尼莫地平对母乳喂养婴儿或产奶量影响的数据。

应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Nymalize的临床需求以及Nymalize或潜在的母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

动物资料

[ 14 C]尼莫地平及其放射性标记的代谢物在口服泌乳大鼠的乳汁中分泌。尼莫地平和/或代谢产物的乳汁浓度高于血浆中的乳汁/血浆比率，乳/血浆比率为0.65至4.7。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

尼莫地平的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者来确定他们是否与年轻受试者相比有不同的临床反应。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者应谨慎用药，反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高[见临床药理学（12.3） ] 。

过量

尚无口服尼莫地平过量给药的报道。服用过量的症状可能与心血管疾病有关，例如过度的外周血管舒张和明显的系统性低血压。由于尼莫地平过量引起的临床上显着的低血压可能需要积极的心血管支持和加压药，以及针对钙通道阻滞剂过量的特殊治疗。由于尼莫地平与蛋白质高度结合，因此透析不太可能受益。

Nymalize说明

Nymalize含有尼莫地平，一种二氢吡啶钙通道阻滞剂。尼莫地平是异丙基2-甲氧基乙基-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（间硝基苯基）-3,5-吡啶二甲酸。其分子量为418.5，分子式为C 21 H 26 N 2 O 7 。结构式为：

尼莫地平是一种黄色结晶物质，几乎不溶于水。

Nymalize口服溶液每10毫升含有60毫克尼莫地平。此外，口服溶液包含以下非活性成分：乙醇，甘油，对羟基苯甲酸甲酯，聚乙二醇400。

Nymalize-临床药理学

作用机理

尼莫地平是一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂。平滑肌细胞的收缩过程取决于钙离子，钙离子在去极化过程中以缓慢的离子跨膜电流进入这些细胞。尼莫地平抑制钙离子转移到这些细胞中，从而抑制血管平滑肌的收缩。在动物实验中，尼莫地平对脑动脉的影响要大于对身体其他部位的动脉，这可能是因为尼莫地平具有高度的亲脂性，可以穿过血脑屏障。尼莫地平治疗的SAH患者的脑脊液中尼莫地平的浓度高达12.5 ng / mL。

尼莫地平降低成人颅内浆果动脉瘤破裂所致SAH缺血性缺损的发生率和严重程度的确切机制尚不清楚。尽管临床研究表明尼莫地平对SAH引起的脑血管痉挛引起的神经功能缺损的严重程度具有有利作用，但尚无动脉造影证据表明尼莫地平可以预防或缓解这些动脉的痉挛。然而，所使用的动脉造影方法是否足以检测对血管痉挛的临床有意义的作用（如果有）尚不清楚。

药代动力学

口服Nymalize单次60 mg后，平均（CV％）C max为69.9 ng / mL（36.1％），AUC inf为151 h∙ng / mL（36.0％），受试者变异性（CV％）为21.7 ％和12.4％。尼莫地平每天3次，共7天，没有积累的迹象。

吸收性

在人类中，尼莫地平在口服后至达到最大浓度（T max ）的时间为0.25至1.05小时。由于较高的首过代谢，尼莫地平口服后的生物利用度平均为13％。

食物的作用

在一项针对24名健康男性志愿者的研究中，标准早餐后服用尼莫地平胶囊相对于禁食情况下的血浆峰值浓度降低了68％，生物利用度降低了38％ [请参阅剂量和给药方法（2.1） ] 。

分配

尼莫地平超过95％与血浆蛋白结合。结合在10 ng / mL至10 mcg / mL的范围内不受浓度影响。

消除

最终消除半衰期约为8到9个小时，但较早的消除速度要快得多，相当于1-2个小时的半衰期。结果是需要频繁（每4小时）加药。

代谢

已经鉴定出许多代谢产物，它们都没有活性，或者比母体化合物的活性低得多。尼莫地平的代谢由CYP3A4介导[见药物相互作用（ 7.2，7.3） ]。

排泄

尼莫地平几乎全部以代谢产物的形式消除，尿液中回收的少于1％作为未改变的药物。

特定人群

肝硬化患者

肝硬化患者尼莫地平的生物利用度显着增加，C max约为正常人的两倍，因此有必要降低该组患者的剂量[见剂量和给药方法（2.4） ，警告和注意事项（5.2） ] 。

老年患者

在一项涉及24位老年受试者（59-79岁）和24位较年轻受试者（22-40岁）的平行研究中，观察到的尼莫地平的AUC和C max比老年人群高约2倍。较年轻的受试者口服后（给予30毫克的单剂量，并以每天3次[少于推荐的给药方案]连续6天达到30毫克的稳态剂量）。然而，对这些与年龄有关的药代动力学差异的临床反应并未被认为是显着的[见在特定人群中使用（8.5） ]。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在一项为期两年的大鼠研究中，饮食中尼莫地平的含量为1800 ppm时，子宫腺癌和睾丸间质细胞腺瘤的发生率增加（约90-120 mg / kg /天）。然而，这些增加没有统计学意义，并且较高的发生率在这些肿瘤的历史控制范围内。在一项为期91周的小鼠研究中，未发现尼莫地平具有致癌性，但是饮食中高剂量的1800 ppm尼莫地平（约550-775 mg / kg /天）与死亡率增加相关。

诱变

致突变性研究（包括Ames，微核和显性致死分析）均为阴性。

生育能力受损

尼莫地平在交配前最高口服剂量为30 mg / kg /天，并在雌性中持续至妊娠第7天后，不降低雄性和雌性大鼠的生育能力和一般生殖能力。以体表面积（mg / m 2 ）为基础，大鼠的这一剂量类似于60公斤患者每4小时60毫克的临床剂量。

临床研究

Nymalize（尼莫地平口服溶液）在SAH患者治疗中的安全性和有效性是基于对SAH患者尼莫地平口服胶囊的充分且受控的研究。 Nymalize（尼莫地平口服溶液）的生物利用度与尼莫地平口服胶囊相当。

尼莫地平已在4项随机，双盲，安慰剂对照试验中显示，这些药物可降低近期SAH患者因血管痉挛引起的神经功能缺损的严重程度（研究1、2、3和4）。

该试验每4小时使用20-30 mg至90 mg的剂量，在3项研究中给予21天的药物，在其他研究中给予至少18天的药物。四个试验中的三个对患者进行了3-6个月的随访。其中三项试验研究了相对较好的患者，所有或大多数患者均处于Hunt和Hess的I-III级（初次出血后基本上没有局灶性缺陷）。研究4研究了Hunt and Hess III-V级的病情较重的患者。研究1和2在设计上相似，相对受损的SAH患者随机分配给尼莫地平或安慰剂。在每种情况下，都会判断是否有后期发展的赤字是由于痉挛或其他原因引起的，并且对赤字进行了分级。两项研究均显示尼莫地平组由于痉挛引起的严重赤字明显减少。研究2显示所有严重程度的痉挛相关缺陷较少。没有发现与痉挛无关的缺陷没有影响。请参阅表2 。

研究3是一项554名患者的试验，其中包括所有严重程度的SAH患者（89％处于Hunt和Hess的I-III级）。在研究3中，每4小时用安慰剂或60 mg尼莫地平治疗患者。结果未定义为与痉挛无关或无关，但在3个月时，脑梗塞的总体发生率显着降低，严重破坏了神经功能（表3）：

研究4招募了病死率更高的患者（Hunt和Hess III-V级），他们的死亡和残疾率很高，每4小时使用一次90 mg的剂量，但与研究1和研究2相似。延迟性缺血缺陷的发生，其中许多是由痉挛引起的，表明与痉挛有关的缺陷明显减少。在分析的患者中（72例尼莫地平，82例安慰剂），有以下结果（表4）。

将研究3和研究4的数据合并后，格拉斯哥结果量表的成功率（即良好恢复）的治疗差异为25.3％（尼莫地平），而亨特和赫斯IV或V级为10.9％（安慰剂）。图5表明尼莫地平趋向于改善发作后神经系统状况较差的SAH患者的良好康复，同时减少严重残疾和植物生存的人数。

一项针对30毫克，60毫克和90毫克剂量的剂量范围研究发现，与痉挛相关的神经功能缺损的发生率通常较低，但与剂量反应关系不大。

供应/存储和处理方式

Nymalize（尼莫地平）口服溶液6 mg / mL是浅黄色溶液，提供如下：

• NDC 24338-260-12：纸箱包含12个单独包装的10 mL包装。
  每个包装均包含一个带紫色柱塞的60 mg / 10 mL单位剂量预装口服注射器（NDC 24338-260-10）。
• NDC 24338-230-12：纸箱包含12个单独包装的5 mL包装。
  每个包装均包含一个带有白色柱塞的30 mg / 5 mL单位剂量预填充口服注射器（NDC 24338-230-05）。

存放在20ºC至25ºC（68ºF至77ºF）之间；允许在15ºC到30ºC（59ºF到86ºF）之间进行偏移[请参阅USP控制的室温]。

避光。

请勿冷藏。

病人咨询信息

告知患者与尼莫地平相关的最常见不良反应是血压降低[见警告和注意事项（5.1） ] 。告知他们，将Nymalize与抗高血压药一起使用会导致血压升高[见药物相互作用（7.1） ] 。

患者应注意，服用Nymalize时应避免摄入葡萄柚或葡萄柚汁，因为它具有增加尼莫地平血浆浓度的能力和增加低血压风险的潜力[见药物相互作用（7.2） ] 。

如果患者在治疗期间怀孕或计划在治疗期间怀孕，则建议患者通知其医疗保健提供者[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。

如果女性打算母乳喂养或正在母乳喂养婴儿，则建议女性患者通知医生[请参见“在特定人群中使用（8.2） ”） 。

制造用于：
Arbor Pharmaceuticals，LLC
乔治亚州亚特兰大30328

由制造：
进口面料
加拿大质检中心，Pointe-Claire
H9R 1C9

由Arbor Pharmaceuticals，LLC，亚特兰大，GA 30328分发

Nymalize是Arbor Pharmaceuticals，LLC的注册商标。

分级为4 +©2020 Arbor Pharmaceuticals，LLC

NIM-PI-09

主显示屏-5 mL注射器标签

制造Arbor Pharmaceuticals，LLC
乔治亚州亚特兰大30328
包通过Safecor Health
俄亥俄州哥伦布

新浓度

NDC 2433823005

Nymalize®
（尼莫地平）
口服液

30毫克/ 5毫升

仅用于口服

修订版09/19
批次XXXXXXXXXX
经验XX / XX / XXXX

主显示屏-5 mL注射器包装标签

新浓度

5毫升

Nymalize®
（尼莫地平）
口服液

30毫克/ 5毫升

仅用于口服

通常剂量：请参阅包装说明书
完整的剂量说明

请将本品放在儿童不能接触的地方
包装不防儿童

室温保存
在20°C至25°C之间[请参阅USP]
避光

NDC：24338-230-05

1个5毫升单位剂量口服注射器
仅接收

经验值：XX / XX / XXXX
第19XXXX号

MFG对于阿伯®制药有限责任公司，亚特兰大，GA 30328
Pkg By Safecor，哥伦布，俄亥俄州43204

NYM-OW05-S00
REV。 09/19

主要显示面板-5毫升注射器包装纸箱

NDC：24338-230-12

新浓度

仅接收

Nymalize®
（尼莫地平）口服溶液

30毫克/ 5毫升

包含12个预填充
口服注射器

仅用于口服

发行人：
乔木®
药品有限公司
乔治亚州亚特兰大30328