奥蒂皮奥

Otiprio滴耳剂的适应症和用法

OTIPRIO用于

• 小儿双侧中耳炎伴积液的患者行鼓膜置管。
• 铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌致6个月以上急性外耳炎的治疗。

Otiprio滴耳剂的剂量和给药方式

剂量和重要管理说明

• OTIPRIO仅适用于医护人员进行鼓内或耳内给药。
• OTIPRIO供单人使用，请丢弃未使用的部分。
• 对于有积液的双侧中耳炎，在中耳积液抽吸后，将OTIPRIO作为一次鼓膜内给药，对患儿（6个月及以上）的每只患耳进行一次0.1 mL（6 mg）剂量的鼓入。
• 对于急性外耳道炎，对6个月及以上年龄的患者的每只患病耳朵的外耳道单次0.2 mL（12 mg）施用OTIPRIO。

OTIPRIO的制备

OTIPRIO剂量准备和操作说明如图1所示。每种适应症的说明不同。请遵循正确的指示。

图1：急性Externa中耳炎和积液性中耳炎的制备和给药方向。

剂型和优势

耳悬液：每1毫升OTIPRIO在单人使用的玻璃小瓶中均包含白色，不含防腐剂的无菌耳悬液，其中含有6％（60 mg / mL）环丙沙星。

禁忌症

对环丙沙星，其他喹诺酮或对OTIPRIO的任何成分过敏的患者禁用OTIPRIO。

警告和注意事项

微生物过度繁殖的潜力

OTIPRIO可能导致不敏感的细菌和真菌过度生长。如果发生此类感染，请采取替代疗法。

不良反应

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

渗出性中耳炎

在两项随机，假手术控制的3期临床随机试验中，对530例双侧中耳炎伴鼓膜积液的儿科患者进行了鼓室造瘘管置入术，以OTIPRIO或以鼓室内注射的单剂量假手术进行治疗。参加临床试验的儿科患者的中位年龄为1.5岁。 62％的患者年龄在2个月到6岁之间，而38％的患者年龄在2岁以上。

表1列出了至少3％的OTIPRIO患者发生的不良反应，其发生率高于假手术。

急性外耳炎

在一项随机的，假手术对照的3期临床试验中，对259例急性外耳道炎的小儿和成年患者进行了OTIPRIO或假手术，由医疗保健专业人员以单剂量（每只受影响的耳朵0.2毫升）的剂量给予外耳道治疗。参加该临床试验的患者的中位年龄为34岁。小儿患者（3至17岁）占26％，成人（18至64岁）占65％，老年患者（65岁及以上）占8％。

表2列出了至少2％的OTIPRIO患者发生的不良反应，其发生率高于假手术。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

OTIPRIO尚未进行动物繁殖研究。尚未对孕妇进行充分且对照良好的研究。由于与OTIPRIO的临床给药有关的全身性暴露可忽略不计，因此，当对孕妇给药时，预期该产品对母婴毒性的风险最小。

哺乳期

风险摘要

环丙沙星通过全身给药排泄在人乳中。但是，由于经耳部应用后全身性暴露可忽略不计，接受OTIPRIO的母亲的哺乳期婴儿不应受到影响。

儿科用

尚未确定OTIPRIO在六个月以下的婴儿中的安全性和有效性。

OTIPRIO的安全性和有效性已在530例患有中耳积液的双侧中耳积液的小儿患者中接受了鼓膜切开术和鼓室置管。参加临床试验的患者中位年龄为1.5岁； 62％的患者年龄在6个月到2岁之间，而38％的患者大于2岁[见不良反应（ 6.1 ）和临床研究（ 14 ）]。

OTIPRIO的安全性和有效性在参与关键性3期研究的64例急性外耳道小儿患者中得到证实。在该研究中，在儿科患者中观察到的功效与老年人群没有什么不同。 [参见不良反应（ 6.1 ）和临床研究（ 14 ）]

老人用

OTIPRIO的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间的反应差异[见不良反应（ 6.1 ）和临床研究（ 14 ）] 。

Otiprio耳滴剂说明

OTIPRIO（环丙沙星耳液悬浮液）6％含有合成的氟喹诺酮抗菌药物环丙沙星。 OTIPRIO用于鼓膜内给药治疗中耳炎，并为外耳道急性外耳道积液和耳外给药。 OTIPRIO以白色，不含防腐剂，6％（w / v）环丙沙星的无菌无菌混悬液在中性pH值，等渗的缓冲溶液中的形式提供给单人使用的玻璃小瓶，带有一个不含乳胶的橡胶塞，含1 mL 。非活性成分是泊洛沙姆407，氯化钠，氨丁三醇，盐酸和注射用水（WFI）。

热敏悬浮液在室温或低于室温时以液体形式存在，并且在加热时会凝胶化[请参阅供应/储存和处理方式（ 16 ）]。

环丙沙星具有以下术语：

1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸。其经验式为C 17 H 18 FN 3 O 3 ，分子量为331.3。

其化学结构如下：

图2：环丙沙星的结构

Otiprio滴耳液-临床药理学

作用机理

环丙沙星是一种氟喹诺酮类抗菌药[见微生物学（ 12.4 ）] 。

药代动力学

口服OTIPRIO后未测量环丙沙星的血浆浓度。

微生物学

作用机理

环丙沙星的杀菌作用源于对DNA促旋酶的干扰，这是细菌DNA合成所需的。

抵抗性

细菌对氟喹诺酮类药物的耐药性可通过染色体或质粒介导的机制发展。体外研究表明环丙沙星与某些氟喹诺酮类药物有交叉耐药性。环丙沙星与其他种类的抗菌剂（例如β-内酰胺或氨基糖苷）之间通常没有交叉耐药性。

抗菌活性

环丙沙星已显示对下列细菌的大多数分离物有活性：

革兰氏阳性菌
金黄色葡萄球菌
肺炎链球菌
革兰氏阴性菌
嗜血杆菌流感
卡他莫拉菌
铜绿假单胞菌

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

用环丙沙星进行了八项体外致突变性测试，测试结果如下：

沙门氏菌/微粒体检测（阴性）
大肠杆菌DNA修复检测（阴性）
小鼠淋巴瘤细胞正向突变检测（阳性）
中国仓鼠V79细胞HGPRT测试（阴性）
叙利亚仓鼠胚胎细胞转化试验（阴性）
酿酒酵母点突变测定（阴性）
酿酒酵母的有丝分裂转换和基因转化测定（阴性）
大鼠肝细胞DNA修复测定（阳性）

因此，在8个体外测试中，有2个为阳性，但以下3个体内测试系统的结果为阴性：
大鼠肝细胞DNA修复测定
微核试验（小鼠）
主要致死性测试（小鼠）

环丙沙星已经在小鼠和大鼠中进行了长期致癌性研究。假设小鼠每天口服750 mg / kg和大鼠250 mg / kg（分别对小鼠和大鼠而言）的口服依托洛沙星最大推荐临床剂量的300倍和200倍（基于体表面积）接受OTIPRIO治疗的患者的耳朵长达2年，没有证据表明环丙沙星对这些物种有任何致癌或致癌作用。

在大鼠口服环丙沙星剂量高达100 mg / kg / day的情况下进行的生育力研究没有发现损害的迹象。假设使用OTIPRIO治疗的患者的耳朵吸收了环丙沙星的总吸收量，这将是基于体表面积的最大推荐剂量的耳外环丙沙星临床推荐剂量的80倍。

动物毒理学和/或药理学

在中耳给予OTIPRIO的豚鼠没有显示出与药物相关的耳蜗毛细胞的结构或功能变化。

临床研究

渗出性双侧中耳炎

两项随机，多中心，假手术对照的临床试验在532例双侧中耳炎伴双耳中耳积液的小儿患者中接受了鼓膜切开术和鼓室置入术，评估了OTIPRIO的安全性和有效性，即单次鼓膜内给药（NCT 01949155和NCT 01949142）。参加临床试验的患者中位年龄为1.5岁； 62％的患者年龄在2个月到6岁之间，而38％的患者年龄在2岁以上。两项试验的疗效终点是至第15天研究治疗失败的累积比例，定义为以下任何事件的发生：耳漏，由盲人评估者在手术后3天或之后，耳用或全身性抗菌药物确定手术后任何时间以任何原因使用，以及错过就诊或失访的患者。表3列出了每个3期试验的结果。

到第29天，服用OTIPRIO不会导致听力功能，中耳功能或管通畅性受损。

急性外耳炎

一项针对262名单侧或双侧急性外耳道炎的成年儿和成年患者的多中心，假对照随机临床试验旨在评估OTIPRIO的安全性和有效性，该治疗由医疗专业人员以单剂量方式给药于年龄较大的外耳道6个月以上（NCT 02801370）。参加临床试验的患者的中位年龄为34岁。 26％的患者年龄为3至17岁，65％的患者年龄为18至64岁，8％的患者年龄大于65岁。未纳入小于3岁的患者。

主要疗效终点是在第8天有临床反应的患者比例。临床反应被定义为完全没有急性外耳道炎的体征和症状（即，由盲人评估者确定的压痛，红斑，水肿和耳漏） ，并且在研究访问时或访问之前未出于任何原因服用任何全身性或局部性抗菌药物（在研究耳中给予）。表4包含了在意向治疗（ITT）人群中在第8天有临床反应的患者所占的比例，其中包括所有随机分组且在第1天未培养过A组链球菌的受试者以及包含所有ITT的微生物ITT人群第1天对金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌呈阳性培养的受试者。

供应/存储和处理方式

OTIPRIO是6％（60 mg / mL，w / v）环丙沙星在含有poloxamer 407的中性pH缓冲等渗溶液中的无菌，不含防腐剂的耳悬液。

每个OTIPRIO纸箱在装有无乳胶塞的2 mL单人用玻璃小瓶中包含1 mL 6％（60 mg / mL，w / v）环丙沙星。 （NDC 69251-201-01）

OTIPRIO应储存在2至8°C（36至46°F（华氏度））直至使用前，以防止在制备过程中变稠。避光。存放在原始纸箱中，直到准备好剂量。

病人咨询信息

告知患者及其护理人员，在进行耳管手术后的头几天可能会出现耳部引流，但是如果耳朵疼痛或注意到持续不断的耳分泌物，或者患者发烧，请告知患者及其护理人员。照顾者咨询他们的医生。

对于急性外耳道炎，请告知患者和/或其护理人员，如果一周后耳朵继续疼痛，肿胀或发痒，则应咨询医生。

发行人：
Otonomy，Inc.
加利福尼亚州圣地亚哥92121
www.otiprio.com
OTIPRIO®是Otonomy的注册商标。

美国专利号：8,318,817、9,205,048、9,220,796、9,233,068、9,486,405和9,603,796

主要显示面板-NDC：69251-201-01-1mL样品瓶标签

主要显示面板-NDC：69251-201-01-1毫升纸箱标签