全血红素

Panhematin的适应症和用法

Panhematin是一种注射用的血红素，用于缓解或预防最初的碳水化合物治疗后，缓解易感女性中与月经周期有关的急性间歇性卟啉症的反复发作。

使用限制

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在服用Panhematin之前，请考虑适当的碳水化合物负荷时间（即每天400 g葡萄糖，持续1至2天）[参见剂量和用法（ 2.1 ） ]。

•

卟啉症的发作可能发展到发生不可逆的神经元损害的程度。 Panhematin治疗旨在防止攻击达到神经元变性的关键阶段。 Panhematin对修复神经元损伤无效。

Panhematin剂量和给药

仅用于静脉输液。

加药

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Panhematin仅应由在卟啉症治疗方面经验丰富的医生使用或与他们协商。

•

在开始Panhematin治疗之前，必须使用以下标准诊断是否存在急性卟啉症：

1。

临床症状的存在提示急性卟啉发作。

2。

尿液中胆红素原（PBG）的定量测​​量。单孔尿液样本应在无添加剂的情况下冷藏或冷冻，并避光，以便随后进行定量的δ-氨基乙酰丙酸（ALA），PBG和总卟啉测定。 （注意：经典的Watson-Schwartz或Hoesch测试被认为不太可靠）。

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Panhematin的临床获益取决于及时给药。对于轻度的卟啉发作（轻度疼痛，无呕吐，无麻痹，无低钠血症，无癫痫发作），建议在等待血红素治疗或如果没有血红素时尝试进行葡萄糖治疗。对于中度至重度发作，建议立即进行血红素治疗。严重发作的症状是剧烈或长时间的疼痛，持续呕吐，低钠血症，惊厥，精神病和神经病。除了使用全血素治疗外，还应考虑其他必要措施，例如消除触发因素。

•

根据临床症状，全血素的剂量为1至4 mg / kg /天的血素，持续3至14天。临床实践中的标准剂量为3至4 mg / kg /天。在更严重的情况下，此剂量不得早于每12小时重复一次。在任何24小时内，血红素不得超过6 mg / kg。复溶后，每毫升Panhematin含有约7 mg血沉素（请参见下面的剂量计算表）。

•

在Panhematin治疗期间监测以下化合物的尿液浓度。通过减少以下一种或多种化合物来证明有效性。

ALA-δ-氨基乙酰丙酸
PBG-胆色素原
尿卟啉
卟啉

准备和管理

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由于Panhematin不包含防腐剂，并且在溶液中会发生快速化学分解，因此必须在使用前立即将其重构。

•

通过将48 mL无菌注射用水（USP）无菌添加到分配瓶中来重构Panhematin。充分摇动小瓶2至3分钟，以帮助溶解。

•

Panhematin可以直接从小瓶中给药。从小瓶中首次取出后，丢弃剩余的所有溶液。

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只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。由于重构的全血红素不是透明的，因此在目视检查时很难看到任何未溶解的颗粒物。因此，建议通过无菌的0.45微米或更小的过滤器进行最终过滤。

•

不要在Panhematin液体混合物中添加其他药物或化学试剂。

•

通过单独的管线在至少30分钟的时间内注入剂量。

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输液后，用100 mL的0.9％NaCl冲洗静脉。

剂型和优势

全血素可在单剂量分配小瓶中以无菌，冻干的黑色粉末形式获得。每个小瓶包含相当于350毫克的血红素，240毫克的碳酸钠和335毫克的山梨糖醇。与无菌注射用水（USP）直接混合时，每48毫升可提供约336毫克血红素（7毫克/毫升）的当量。

禁忌症

Panhematin在已知对该药物超敏的患者中禁用。

警告和注意事项

静脉炎的风险

Panhematin的给药应使用大臂静脉或中央静脉导管，以最大程度地减少静脉炎的风险。

由于重构的全血红素不是透明的，因此在目视检查时很难看到任何未溶解的颗粒物。因此，建议通过无菌的0.45微米或更小的过滤器进行最终过滤。 [参见剂量和用法（ 2.2 ）]

铁和血清铁蛋白

由于在上市后的经验中铁和血清铁蛋白的含量有所增加，因此医生必须对接受全血Panatinatin多次给药的患者进行铁和血清铁蛋白的监测[见不良反应（ 6.2 ）] 。如果铁或血清铁蛋白水平升高，请考虑进行铁螯合疗法。

抗凝作用

由于Panhematin在临床研究期间显示出短暂的，温和的抗凝作用，请避免同时进行抗凝治疗。 Panhematin诱导的低凝状态的程度和持续时间尚未确定。

肾功能

应严格遵循推荐的剂量指南。在单次输注中给予过量血红素剂量（12.2 mg / kg）的情况下，可观察到可逆性肾关闭。尽管患者无症状，但发生尿少症和氮保留增加。服用推荐剂量的血红素未见肾功能恶化。

传染性传染病

由于Panhematin是由人类血液制成的，因此可能具有传播传染病的风险，例如病毒，变异的Creuzfeldt-Jacob病（vCJD）病原以及理论上的Creuzfeldt-Jacob病（CJD）病原。通过筛选供血者事先接触某些病毒，测试是否存在某些当前病毒感染以及使某些病毒失活，已经降低了该产品传播传染因子的风险。尽管采取了这些措施，该产品仍可能传播疾病。产品中还可能存在未知的传染原。

医生或其他医疗保健提供者应将医生认为可能由该产品传播的所有感染报告给Recordati Rare Diseases，电话为1-888-575-8344。

不良反应

最常见的不良反应（发生于1％以上的患者）是：头痛，发热，输液部位反应和静脉炎。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在一项富有同情心的使用研究中评估了Panhematin使用的安全性。总共有130名患者用血红素治疗急性发作，预防或两者兼有。其中111名患者接受了血红素治疗305例急性卟啉症发作，40例进行了预防。大多数患者（92％）是白种人。大多数（72％）是女性；所有成年患者的平均年龄±SD为40.3±12.3岁。比例更高的女性（19名患者中有15名）接受了预防或结合了急性治疗和预防措施（21名患者中有19名）。对于急性发作的治疗，患者静脉内以1至9剂静脉注射2至4 mg / kg /天Panhematin。对于预防患者，最常见的剂量是每周或每两周输液一次。表1总结了按全身体系统和频率递减顺序分类的全血他汀治疗患者中> 1％发生的不良反应。

上市后经验

在开放标签的临床试验或上市后的报告中确定了与使用全血红素相关的以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病：血小板减少症，凝血病（包括凝血酶原时间延长和部分凝血活酶时间延长）以及溶血

免疫系统疾病：超敏反应，包括与输注相关的类过敏反应以循环衰竭形式出现的报告

血管疾病：注射部位静脉血栓形成，包括一些发生在大静脉中的静脉血栓，例如静脉

一般性疾病和给药部位状况：输液部位反应（如红斑，疼痛，出血和外渗）

代谢和营养失调：铁超负荷和血清铁蛋白升高[见警告和注意事项（ 5.2 ）]

药物相互作用

Panhematin治疗旨在通过抑制酶δ-氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）来限制卟啉/血红素生物合成的速率[参见临床药理学（ 12.1 ）] 。肝脏中合成的大多数血红素用于生产细胞色素P450（CYP）酶。因此，在Panhematin治疗期间，避免使用CYP诱导药物（例如雌激素，巴比妥酸衍生物和类固醇代谢物），因为这些药物会增加ALAS的活性，从而通过反馈机制诱导ALAS1的诱导。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

患有急性间歇性卟啉症的妇女中约有50％在怀孕和/或产后会遭受卟啉症的急性发作。它在怀孕初期和产褥期最严重，并可能导致致命的后果。尽管轶事证据表明在怀孕期间安全使用血红素，但现有的人类数据不足以确定是否存在与药物相关的风险。血色素没有进行动物繁殖研究。尚不知道当给孕妇服用血红素是否会造成胎儿伤害或会影响生殖能力。仅在明确需要的情况下，才应将Panhematin给予孕妇。

由于在理论上有增强凝血功能障碍的风险，因此避免在严重先兆子痫中使用血红素[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

哺乳期

风险摘要

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，因此应考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Panhematin的临床需求以及Panhematin或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不良影响。

儿科用

尚未确定16岁以下小儿患者的安全性和有效性。

老人用

65岁及65岁以上受试者的临床数据不足以确定他们对年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间的反应差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

过量

单次输注过量血红素剂量（12.2 mg / kg）时，可观察到可逆性肾关闭[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。该病例的治疗包括乙炔酸和甘露醇。

全脂蛋白描述

Panhematin（注射用血红素）是一种衍生自经过加工的红细胞的酶抑制剂。注射用血红素以前称为血红素。术语血红素已被用于描述血红素和碳酸钠溶液的化学反应产物。血红素和血红素是含铁的金属卟啉配合物，分别与结合的氯离子或氢氧根离子结合。化学上的血红素表示为氯[7,12-二乙烯基-3,8,13,17-四甲基-21H，23H-卟啉-2,18-二丙酸酯（2-）-N 21 ，N 22 ，N 23 ，N 24铁。血红素的结构式为：

Panhematin的形式为无菌冻干粉，可在重组后静脉注射。每个分配的Panhematin小瓶均包含相当于350 mg的血红素，240 mg的碳酸钠和335 mg的山梨糖醇。 pH可用盐酸调节。与无菌注射用水（USP）直接混合时，每48毫升可提供约336毫克血红素（7毫克/毫升）的当量。该产品不含防腐剂。

Panhematin-临床药理学

作用机理

血红素的作用是限制卟啉的肝和/或骨髓合成。此作用可能是由于δ-氨基乙酰丙酸合成酶的抑制，该酶限制了卟啉/血红素生物合成途径的速率。尚不明确血凝素在肝卟啉症急性发作患者中产生症状改善的确切机制。

Panhematin疗法不能治疗急性卟啉症。停用Panhematin治疗后，症状通常会恢复，尽管在某些情况下缓解时间会延长。尽管治疗时很少或没有反应，但治疗后数周至数月，一些神经系统症状已有改善。

药代动力学

在非黄疸型人类患者中静脉注射血红素后，可以观察到粪尿中尿胆原原的增加，这与血红素的给药量大致成比例。这表明肠肝途径是至少一种消除途径。注射血红素后，胆红素代谢物也从尿中排出。

人类药代动力学的其他方面尚未定义。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Panhematin在体外细菌系统中不会致突变，在体外和体内哺乳动物系统中不会产生致死性。没有关于动物致癌性或生育能力受损的数据。

临床研究

在五项开放标签研究，一项同情使用研究，病例报告以及一项观察性研究中观察了患者报告的急性卟啉症的结局，评估了Panhematin改善急性间歇性卟啉症复发发作的有效性。

开放标签研究

在最初的5个开放标签研究中， 1-5例99例急性卟啉症患者（72例使用AIP）接受3-4 mg / kg /天的血红素治疗，每天一次或两次。在这些研究中的99名患者中，有30名接受了先前或同时的葡萄糖治疗。患者在85.5％（141/165）的治疗过程中经历了临床反应（图1）。临床反应通过症状改善和疼痛减轻来定义。所有患者均经历了化学反应，其定义为尿氨基乙酰丙酸（ALA）和胆磷脂原（PBG）正常化。

沃森等。 1研究了在15例急性卟啉症患者中使用血红素治疗，其中11例患有AIP。有AIP生化证据的7例患者为女性，4例为男性，年龄在19-45岁之间。在对所有患者进行各种持续时间和剂量的葡萄糖试验后，每隔12或24小时输注4 mg / kg静脉血红素的制剂，持续1至4天。除一名患者外，所有患者均经历了明确的临床反应，大部分输注血红素后很快。所有患者还显示出基于尿液ALA和PBG水平降低58％-100％的化学反应。

Pierach等。 2审查了57例急性卟啉症患者中2至4 mg / kg的血红素IV的使用情况，其中43例患有AIP。在进行了476次hemin输注（82个疗程）的82例急性间歇性卟啉症发作中，有74例（90％）急性发作出现了临床反应。对于那些在血红素治疗之前尿液ALA和PBG水平升高的患者，存在化学反应。

McColl等。 3报告称，每12或24小时给予3到5天的4毫克/千克的血红素IV治疗八名患者的13次急性卟啉症发作。这8例患者中有7例患有AIP。 AIP患者5例，女性2例，男性，平均年龄25岁（范围19-31岁）。所有患者在给予血红素时都有生化和临床证据表明急性卟啉症发作。所有患者的化学反应比治疗前的尿液ALA和PBG降低约50％。此外，在5例AIP患者中，在用血红素治疗后共发生了7次发作，临床反应明显。

Lamon等。 4例报道了12例急性卟啉症患者，其中11例患有AIP。这些AIP患者每12或24小时接受190次约2至4 mg / kg的Hemin IV输注，持续3至13天，作为20个单独的疗程，当高碳水化合物摄入时（300 g至少持续72小时），并且支持措施未成功。收集尿液ALA和PBG水平，并记录AIP的临床体征和症状。在20例急性发作的治疗过程中，有14例有临床反应。所有患者在血红素治疗后ALA和/或PBG水平均显着降低（p值在0.001至0.05之间）。

在拉蒙等人的另一项研究中。 5名7名患有卟啉症急性发作的患者接受了11次hemin疗程（每个疗程：每24小时1 mg / kg，持续3到13天）。在给予血红素之前和期间，患者接受250-300 g / 24H碳水化合物饮食。患者的尿液ALA和PBG治疗升高，并且有急性发作的临床证据。当治疗持续5天或更长时间（p <0.001）时，每位患者均发生了ALA和PBG降低的化学反应（一位患者的PBG值除外）。

图1：来自5个开放标签研究的关于急性间歇性卟啉症中血红素的功效数据

有同情心的使用研究

在具有同情心的使用，多中心，开放标签，非对照研究6中，招募了130例诊断为急性卟啉症的患者，并用血红素治疗。给予患者血红素急性发作[N = 90（69％）]，预防[N = 19（15％）]或两者[N = 21（16％）]。 “两组”都有一部分患者（急性发作和预防）在接受预防性治疗之前接受了急性发作的治疗。 72％的患者为女性，28％为男性。将Hemin给予111例患者（分为“急性发作”和“两个”治疗组）以治疗305例急性发作，向40例患者（分为“预防”和“两个”治疗组）进行了预防治疗。在接受预防的40例患者中，只有19例接受了预防，在接受预防性治疗之前，对21例患者进行了3次急性发作的治疗。预防治疗的频率差异很大，最常见的血红素疗法每周一次。如果医师确定症状已缓解，临床上可接受的反应或患者已缓解，则可达到临床反应。

111名患者中有81名（73％）对所有急性发作均获得了医师评估的临床反应。 111名患者中有94名患者（85％）≥1临床反应，111名患者中有17名患者（15％）无临床反应。在接受预防血红素治疗超过1个月的40例患者中，有21例（68％）不需要针对随后的急性发作进行血红素治疗。

个案报告

在234个疗程中，患者接受了医生通常规定的血红素治疗，其中大多数剂量至少在一个疗程的3 mg / kg /天至4 mg / kg /天的建议范围内。在这些患者中，立即对33％的接受者给予血红素治疗，在症状发作1天之内给予50％，在3天之内给予75％。这些群体不是相互排斥的。大多数患者[108/111（97.3％）]接受的剂量至少为3 mg / kg /天，只有3例患者（2.7％）的血红素剂量低于2 mg / kg /天。有6名患者（5.4％）接受了1次或更多疗程的剂量超过6 mg / kg /天的治疗。

观察患者报告的结果研究

一项观察性研究调查了患者报告的108例急性卟啉症患者的预后。在108例患者中，有7例中有90例患有AIP，并报告以下内容：

•

55％的患者报告在急性发作期间接受了血红素，其中74％的患者认为Panhematin治疗在治疗腹痛和其他症状方面非常成功。

•

50％的人报告在急性发作期间接受过阿片类药物的治疗，这些患者中有44％的人报告阿片类药物有效。

血红素治疗效果以及葡萄糖输注，高碳水化合物饮食和止痛药的评估范围从零到最不有效，到十个非常有效。 Hemin输注为7.9，葡萄糖输注为4.4（p = 0.0781），高碳水化合物饮食为4.7（p = 0.0021），止痛药为4.2（p = 0.0049）。

参考资料

1。

Watson，CJ等人，“在可诱导的”肝卟啉症急性发作中使用血红素，高级实习生。 1978； 23：265-286。

2。

皮埃拉赫（Berach CA），波森迈尔（Bossenmaier I），红衣主教R，韦默（Weimer M），屈臣氏（Watson CJ）。卟啉发作中的血红素治疗。 Klinische Wochenschrift。 1980； 58（16）：829-832。

3。

McColl KE，Moore MR，Thompson GG，GoldbergA。用血红素治疗急性肝卟啉症。医学季刊。 1981； 50（198）：161-174。

4。

Lamon，JM，《急性卟啉症的血凝素治疗》，医学。 1979; 58（3）：252-269。

5，

拉蒙·JM。急性卟啉症的血红素治疗。临床研究。 1977; 25（3）：471A。

6。

Anderson，KE和Collins，S，《 Hemin对急性卟啉症的开放标签研究：临床实践意义》。美国医学杂志。 2006; 119（9）：801。

7。

Bonkovsky HL，Maddukuri VC，Yazici C，Anderson KE，Bissell M等。美国的急性卟啉症：来自卟啉症联盟的108名受试者的特征。我是J Med。 2014; 127（12）：1233-1241。

供应/存储和处理方式

全血素以无菌，冻干的黑色粉末形式提供在纸箱（NDC 55292-702-55）中的单剂量分配瓶（NDC 55292-702-54）中。

小瓶塞包含天然橡胶乳胶。

将冻干粉存放在20-25°C（68-77°F）。

病人咨询信息

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劝告患者不要服用诸如雌激素（例如口服避孕药），巴比妥类药物（帮助他们入睡的药物以及有时用于治疗癫痫的药物）或类固醇（类体内激素类药物）之类的药物，因为这可能会引发发作或使攻击变得更糟。

•

建议女性患者告知开药者她是否怀孕或计划怀孕。

由制造：
Xellia Pharmaceuticals USA，LLC
罗利，NC 27616

对于：
Recordati稀有疾病公司
黎巴嫩，美国新泽西州08833

美国Lic。 1899号

记录稀有疾病组

Panhematin®是Recordati的罕见病Inc.的注册商标。

750-09241

包装/标签主要显示面板

NDC 55292-702-54
单剂量瓶

注射用血红素
Panhematin®

每个小瓶350 mg Hemin

仅用于静脉输液
注射用无菌粉末

记录稀有疾病组
仅Rx

NDC 55292-702-55
包含一小瓶

注射用血红素
Panhematin®

每个小瓶350 mg Hemin

仅用于静脉输液
注射用无菌粉末

记录稀有疾病组
仅接收。