帕瑟

4克
注意：联邦法律禁止未经处方配药。
雅各布斯制药公司
新泽西州普林斯顿08540
1996年7月2日，

PASER®GRANULES
（氨基水杨酸颗粒）

描述

帕瑟颗粒剂是氨基水杨酸（对氨基水杨酸； 4-氨基水杨酸）的延迟释放颗粒制剂，与其他抗结核药一起使用，用于治疗由于结核杆菌易感菌株引起的所有形式的活动性结核病。颗粒设计用于逐步释放，以避免对抑菌药物无用（可能有毒）的高峰值水平。氨基水杨酸在酸性介质中迅速降解；耐酸的保护性外涂层会迅速溶解在中性介质中，因此应使用中等酸性的食物，例如橙汁，苹果汁或番茄汁，酸奶或苹果酱。

氨基水杨酸（对氨基水杨酸）是4-氨基-2-羟基苯甲酸。 Paser颗粒是氨基水杨酸的游离碱，不含钠或糖。分子式为C 7 H 7 NO 3 ，分子量为153.14。通过加热将对氨基水杨酸脱羧以产生CO 2和间氨基苯酚。如果密闭的包装袋膨胀，则说明存储不正确。如果小包肿胀或颗粒失去棕褐色，深棕色或紫色，请勿使用。

结构式为：

Paser颗粒以灰白色棕褐色颗粒形式提供，平均直径为1.5毫米，平均含量为60％重量的氨基水杨酸。在中性pH值下，耐酸外涂层将被完全去除几分钟。惰性成分为：

胶体二氧化硅

癸二酸二丁酯

羟丙基甲基纤维素

甲基丙烯酸共聚物

微晶纤维素

滑石

这些小包包含4克氨基水杨酸，每天三次口服，撒在苹果酱或酸奶上即可食用，无需咀嚼。悬浮在酸性果汁饮料（例如橙汁或番茄汁）中可以保护涂层至少2小时。如果颗粒下沉，则将汁液旋入玻璃杯中有助于重悬颗粒。

临床药理学

作用机理：氨基水杨酸对结核分枝杆菌具有抑菌作用。它抑制细菌对链霉素和异烟肼产生抗药性。据推测其作用机理是抑制叶酸的合成（但不能用抗叶酸的化合物增强）和/或抑制细胞壁成分霉菌素的合成，从而减少结核分枝杆菌对铁的吸收。

特征：氨基水杨酸的临床药理学中的两个主要考虑因素是在酸性条件下迅速产生有毒的非活性代谢产物，以及游离药物的血清半衰期短（一小时）。两者都在下面讨论。

在模拟胃液中放置两个小时后，将10％未保护的氨基水杨酸脱羧形成间氨基苯酚（一种已知的肝毒素）。 Paser颗粒的耐酸涂层可防止胃部降解。小颗粒的设计避免了大颗粒胃排空的常规限制。在小肠或中性食品等中性条件下，耐酸涂层在1分钟内溶解。这些颗粒的给药必须小心以通过在给药期间将颗粒保持在酸性食品中来保护耐酸涂层。用抗酸剂中和胃酸的患者将不需要用酸性食物保护抗酸涂层，因为不存在酸会破坏药物。抗酸剂可能会影响其他药物的吸收，对于与酸性食物一起食用的Paser并不是必需的。

因为Paser颗粒受到肠溶衣的保护，吸收直到离开胃才开始。颗粒的柔软骨架仍然存在，并且可以在粪便中看到。

吸收和排泄：在一项针对正常志愿者食物的4克药物动力学研究中，氨基水杨酸血清水平达到2μg/ mL的初始时间为2小时，范围为45分钟至24小时。高峰时间的中位数为6小时，范围为1.5至24小时；平均峰值水平为20μg/ mL，范围为9至35μg/ mL；维持2μg/ mL的水平平均7.9小时，范围为5到9；维持1μg/ mL的水平平均8.8小时，范围为6至11.5小时。建议的时间表是每8小时4克。

80％的氨基水杨酸从尿液中排出，其中50％或更多的剂量以乙酰化形式排出。乙酰化过程不能像异烟肼那样通过遗传方式确定。氨基水杨酸通过肾小球滤过排出。尽管以前另有报道，丙磺舒（一种管状的阻断剂）不能提高血浆浓度。在1954年的一项研究中，当在放射性碘的一小时前服用氨基水杨酸的钠盐（不是Paser颗粒）时，甲状腺素的合成但碘化物的吸收却减少了约40％。钠盐通常在持续一小时的一小时内产生超过120μg/ mL的血清水平。甲状腺激素可预防偶发性甲状腺肿，但碘化物可预防。

仅当红斑菌被发炎时，才会渗透到脑脊液中。

约有50-60％的氨基水杨酸与蛋白质结合；据报道在kwashiorkor中结合减少了50％。

微生物学：对于7株H.琼脂中的结核分枝杆菌，氨基水杨酸MIC低于1.0μg/ mL，其中包括3种耐多药菌株的9种菌株，而对于另外两种耐药性菌株则分别为4和8μg/ mL。对7H12肉汤（Bactec）的90％抑制作用几乎没有剂量反应，但对于八株菌株（其中三株具有多重耐药性，一株耐药菌株为0.50μg/ mL），解释为小于或等于0.12-0.25μg/ mL，对于四种非耐药菌株而言是可疑的，对于一种非耐药菌株和三种耐药菌株而言大于1μg/ mL。氨基水杨酸在体外对鸟分枝杆菌没有活性。

适应症和用途

Paser与其他活性剂联合用于治疗肺结核。它最常用于耐多药结核病（MDR-TB）的患者或由于耐药性和/或不耐受性的结合而无法使用异烟肼和利福平进行治疗的情况。在已证实或怀疑耐药的患者中，将Paser添加到治疗方案中时，应伴有至少一种，最好是两种其他已知或预期患者生物易感的新药。

禁忌症

对这种药物的任何成分过敏。

严重肾脏疾病。

患有严重肾脏疾病的患者会积累氨基水杨酸及其乙酰基代谢产物，但会继续乙酰化，从而仅导致无活性的乙酰化形式；脱乙酰基（如果有的话）并不重要。

游离氨基水杨酸在肾脏疾病中的半衰期为30.8分钟，而正常志愿者为26.4分钟。但尿毒症患者的无活性代谢产物半衰期为309分钟，而正常志愿者为51分钟。尽管氨基水杨酸通过透析膜，但透析频率通常与游离酸的50分钟半衰期无法相比。患有晚期肾脏疾病的患者不应接受氨基水杨酸。

警告

肝功能

在一项对7492例快速吸收的氨基水杨酸制剂的回顾性研究中，38例患者（0.5％）发生了药物性肝炎。在这38例患者中，第一种症状通常在治疗开始后的三个月内出现，以皮疹为最常见的事件，其次是发烧，而胃肠道疾病引起的厌食，恶心或腹泻的发生率则更低。仅一名患者被常规生物化学确诊。

在这38名患者中，有90％的先兆症状在黄疸发生前几天到几周，平均发作时间为33天，范围为7-90天。一半的不良反应发生在第三，第四或第五周。当诊断出氨基水杨酸诱导的肝炎时，肝肿大总是伴有淋巴结病占46％，白细胞增多症占79％，嗜酸性粒细胞增多症占55％。及时识别并停药可使所有38例患者康复。如果在监测阶段被确认，则该反应在24小时内“定居”，没有黄疸。根据其他报道的研究，未能识别该反应可导致高达21％的死亡率。在治疗的前三个月中必须对患者进行仔细监测，并且在出现皮疹，发烧或其他先兆不耐受症状后，必须立即中止治疗。

预防措施

（1）一般：

在出现超敏反应的第一个迹象时，应停止使用所有药物。可以一次以很小但逐渐增加的剂量重新启动它们，以确定这些表现是否是药物诱导的，如果是，则由哪种药物引起。

从10毫克氨基水杨酸单剂量开始，在17位患者中有15位成功地完成了脱敏。每2天将剂量加倍，直到总量达到1克，然后按照常规的给药时间表进行剂量分配。如果出现温和的温度上升或皮肤反应，应将增量降低一级或保持一个周期。总剂量为1.5克后，反应很少见。

肝病患者可能无法像正常患者那样耐受氨基水杨酸，尽管据报道肝病患者的代谢与正常志愿者相当。

（2）病人须知：

应告知患者超敏反应的最初征兆包括皮疹，通常是发烧，然后是胃肠道不适的厌食，恶心或腹泻。如果出现此类症状，患者应立即停止服药并安排迅速的临床就诊。

应当告知患者，服用抗结核药物的依从性差通常会导致治疗失败，并且在个别患者中很少会导致生物体产生耐药性。

应该建议患者在粪便中可以看到颗粒的骨架。

保护Paser颗粒的包衣在中性条件下会立即溶解。因此，应通过将其撒在苹果酱或酸奶等酸性食品上或将其悬浮在水果饮料中以保护涂层的方式来使用，但该颗粒必须下沉并必须打旋。在任何一个系统中，涂层将至少持续2小时。迄今为止，所有经过测试的果汁均令人满意。被测试的有：番茄，橙子，葡萄柚，葡萄，酸果蔓，苹果，“水果拳”。

建议患者将Paser存放在冰箱或冰柜中。 Paser数据包可能会在室温下短时间存储。

如果小包肿胀或颗粒失去棕褐色，深棕色或紫色，则建议患者不要使用。患者应立即通知药剂师或医师并退还药物。

（3）实验室检查：

据报道，氨基水杨酸会通过染料结合技术干扰血清白蛋白的测定，通过偶氮染料法会干扰SGOT的检测，并会影响酮，胆红素，尿胆素原或卟啉胆原素的定性尿液检测。

（4）药物相互作用：

据报道，以快速可用的形式服用12克氨基水杨酸可使异烟肼的乙酰化程度降低20％，尤其是对于那些快速乙酰化剂的患者。在有或没有对氨基水杨酸的情况下，快速乙酰化剂中的INH血清水平，半衰期和排泄仍然是慢速乙酰化剂中的一半。该作用与剂量有关，尽管目前的延迟释放制剂尚未对此进行研究，但该制剂的较低血清水平将导致对INH乙酰化的作用降低。

先前已经报道了氨基水杨酸会阻止利福平的吸收。随后的报告表明，这种封锁是由于Paser颗粒中未包含的赋形剂引起的。口服同时含有氨基水杨酸和利福平的溶液显示每种产物的完全吸收。

竞争的结果是，5克氨基水杨酸使维生素B 12的吸收减少了55％，而消耗后发展为具有临床意义的红细胞异常。治疗超过一个月的患者应考虑维持B 12 。

使用氨基水杨酸的患者可能会发生吸收不良综合征，但通常并不完全。完全综合症包括脂肪泻，X线检查中的小肠异常，绒毛萎缩，胆固醇降低，D-木糖减少和铁吸收。甘油三酸酯吸收总是正常的。

在一篇文献报告中，在最后一次以2 gm qid剂量服用氨基水杨酸8小时后，十名患者中有两名患者的血清地高辛水平降低了40％，而其余八名患者则没有变化。

（5）致癌，诱变，生育力受损：

从第6天到第14天，以五种剂量从3.85至385 mg / kg给予十只怀孕的Wistar大鼠，氨基水杨酸钠会产生枕骨骨缺损，可能具有剂量反应。在黄体中，任何组的对照组均无明显变化，早期吸收，总吸收，胎儿死亡，产仔数或血肿。除77 mg / kg组外，其余所有胎儿的体重均明显大于对照组。从第7天到第14天，以5 mg / kg的龙猫兔子与对照相比，没有显示任何显着差异。

氨基水杨酸钠在Ames测试仪TA 100菌株中没有致突变性。在人淋巴细胞培养物中，在153或600μg/ mL处未观察到消色差，染色单体，同色断裂或染色单体易位的体外裂解作用。在1500和3000μg/ mL时，染色单体畸变与剂量有关。

据报道，与对照组相比，使用异烟肼和氨基水杨酸的患者的染色体畸变数量增加。

（6）怀孕：怀孕C类：

据报道，以人剂量范围内的剂量给予时，氨基水杨酸会在大鼠中产生枕骨畸形。尽管可能存在剂量反应，但在最高测试水平（两倍于人类剂量）下，异常的频率与对照组相当。在整个三个月中以5 mg / kg的剂量给兔子服用时，未见到致畸或杀胚胎作用。关于孕妇氨基水杨酸的文献报道总是报道其他药物的共同使用。由于没有对人体中的氨基水杨酸进行充分且受控的研究，因此仅在明确需要的情况下，才应将Paser颗粒给予孕妇。

（8）哺乳母亲：

给一名患者服用另一种氨基水杨酸制剂后，牛奶中的最大浓度在3小时时为1μg/ mL，半衰期为2.5小时。在两个小时时，母亲的最大血浆浓度为70μg/ mL。

不利影响

最常见的副作用是胃肠道不耐受，表现为恶心，呕吐，腹泻和腹痛。

超敏反应：发热，各种类型的皮肤爆发，包括剥脱性皮炎，传染性单核细胞增多症或淋巴瘤样综合征，白细胞减少症，粒细胞缺乏症，血小板减少症，库姆氏阳性溶血性贫血，黄疸，肝炎，心包炎，低血糖，视神经炎，脑病，Leoffler综合征，血管炎和凝血酶原减少。

通过将尿液保持在中性或碱性pH值可以预防结晶尿。

过量

没有过量的报道。

剂量和给药

Paser颗粒应与已知或预期对该生物易感的其他药物一起使用。它最常用于耐多药结核病（MDR-TB）的患者，或由于耐药性和/或不耐受性而无法使用异烟肼或利福平治疗的其他情况。成人每天四次（一包）三次，每次四克（或一小包），应撒在苹果酱或酸奶上，或在玻璃杯中打旋，使颗粒悬浮于酸性饮料（如番茄或橙汁）中，成年剂量。

如果小包肿胀或颗粒失去棕褐色，变成深棕色或紫色，请勿使用。

供应方式

纸箱30包Paser（NDC 49938-107-04）。

每包包含四克氨基水杨酸。

Paser颗粒以包含4克氨基水杨酸的小包形式提供，每天悬浮在pH值低于5的酸性饮料或食物中，可连续3次给药。例子包括苹果酱，酸奶，番茄或橙汁。

分销商和药剂师：存放在59°F（15°C）以下（在冰箱或冰柜中）。

敦促患者将Paser存放在冰箱或冰柜中。 Paser数据包可能会在室温下短时间存储。

避免过热。如果小包肿胀或颗粒失去棕褐色，变成深棕色或紫色，请勿使用。

雅各布斯制药有限公司
邮政信箱5290
新泽西州普林斯顿08540

1996年7月2日，

主显示面板

主显示面板– 4克纸箱标签

NDC 49938-107-04
PASER®氨基水杨酸
延迟释放颗粒
4克
30单位剂量药盒
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冰箱或冷冻柜
避免过热
告诫：联邦法律禁止未经处方配药