阿迪

阿迪的适应症和用法

addyi用于治疗获得性，广泛性性欲减退（HSDD）的绝经前妇女，其特征是性欲低下会引起明显的困扰或人际交往困难，其原因不是：

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同时存在的医学或精神疾病

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关系中的问题，或

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药物或其他药物的作用。

获得性HSDD是指在先前没有性欲问题的患者中发展的HSDD。广义HSDD是指无论刺激的类型，情况或伴侣如何都发生的HSDD。

使用限制

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没有建议在绝经后女性或男性中使用addyi治疗HSDD。

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没有建议使用addyi来增强性能力。

剂量和用法

推荐用量

阿迪的推荐剂量为每天睡前口服一次100 mg。睡前服用艾迪是因为在醒着的时间内服用会增加低血压，晕厥，意外伤害和中枢神经系统（CNS）抑郁症（例如嗜睡和镇静）的风险。

错过剂量

如果在就寝时间错过了阿迪的剂量，请指示患者在第二天就寝时服用下一剂。指示患者不要将下次剂量加倍。

终止阿迪

如果患者未报告症状改善，则在8周后停用阿迪。

在中度或强CYP3A4抑制剂使用后开始addyi

如果在中度或强效CYP3A4抑制剂使用后开始加药，则在最后一次使用CYP3A4抑制剂后2周开始加药。

如果在使用阿迪后开始中度或强CYP3A4抑制剂的使用，应在最后一次阿迪后2天开始使用中度或强CYP3A4抑制剂[见警告和注意事项（5.2） ]。

剂型和优势

片剂：100 mg，椭圆形，粉红色，一侧凹陷，带“ f100”，另一侧凹陷。

禁忌症

禁忌：

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与中度或强CYP3A4抑制剂同时使用[见框内警告和警告及注意事项（5.2） ]。

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患有肝功能不全的患者[请参阅加框警告和警告和注意事项（5.5） ]。

警告和注意事项

5.1与酒精相互作用引起的低血压和晕厥

饮酒后两小时内服用阿迪可增加发生严重低血压和晕厥的风险。为了降低这种风险，建议患者在喝一两种标准酒精饮料后至少等两个小时，然后在就寝前服用阿迪[见盒装警告和不良反应（6.1） ] 。喝三杯或三杯以上标准酒精饮料的患者应于当晚跳过其附加剂量。一份标准酒精饮料包含14克纯酒精，相当于一瓶12盎司的普通啤酒（5％的酒精），5盎司的葡萄酒（12％的酒精）或1.5盎司的蒸馏酒/烈酒（40％的酒精）。

睡前服用艾迪后，建议患者直到第二天才饮酒。

CYP3A4抑制剂引起的低血压和晕厥

中度或强CYP3A4抑制剂

将addyi与中度或强效CYP3A4抑制剂同时使用会显着增加氟班色林的浓度，这可能导致低血压和晕厥[见不良反应（6.1） ]。禁忌同时使用addyi和中度或强CYP3A4抑制剂。如果患者需要中度或强效CYP3A4抑制剂，则在开始中度或强效CYP3A4抑制剂之前至少2天停用阿迪。如果在终止治疗后2天内开始使用中度或强效CYP3A4抑制剂的获益明显超过了氟班色林暴露引起的低血压和晕厥的风险，应监测患者的低血压和晕厥迹象。在重新开始addyi之前，中断中度或强CYP3A4抑制剂2周[见药物相互作用（7） ]。

多种同时弱CYP3A4抑制剂
同时使用多个弱CYP3A4抑制剂可能包括草药补充剂（如银杏，白藜芦醇），或者非处方药（如西米替丁）也导致氟班色林浓度临床相关的增加，可能会增加低血压和晕厥的危险[见[药物相互作用（7） ] 。

中枢神经系统抑郁症

阿迪可引起中枢神经系统抑制（例如嗜睡，镇静）。在对绝经前期HSDD妇女进行的五项24周，随机，安慰剂对照，双盲试验中，每天睡前服用100 mg乙醛和安慰剂的患者中，嗜睡，镇静或疲劳的发生率分别为21％和8％，分别[见不良反应（6.1）和临床研究（14.1） ] 。如果在清醒时间内服用阿迪，或与酒精或其他中枢神经系统抑制剂一起服用阿迪，或与增加氟班色林浓度的药物（如CYP3A4抑制剂）一起服用，则中枢神经系统抑郁的风险会增加[参见禁忌症（4），警告和注意事项（ 5.1， 5.2），不良反应（6.1） ，和药物相互作用（7） ]。

患者在服用addyi后至少6个小时内以及知道addyi对他们有何影响之前，不得驾驶或从事其他需要完全警觉的活动[见临床研究（14.2） ]。

低血压和晕厥与阿迪单独

在没有已知会导致低血压或晕厥的其他伴随药物的情况下使用addyi会导致低血压和晕厥。在对绝经前患有HSDD的女性进行的5项24周，随机，安慰剂对照，双盲试验中，分别有0.2％和<0.1％的阿迪治疗和安慰剂治疗的患者发生了低血压。据报道，分别有0.4％和0.2％的接受阿迪治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者发生晕厥。如果在清醒时间内服用addyi或服用高于推荐剂量的药物，则发生低血压和晕厥的风险会增加[请参阅警告和注意事项（ 5.1，5.3 ） ，不良反应（6.1） ，药物相互作用（7）和用于特定人群（8.7） ]。考虑存在易患低血压的先天性疾病患者中addyi的益处以及低血压和晕厥的风险。发生晕厥前的患者应立即仰卧，如果症状仍未缓解，应立即寻求医疗帮助。经历晕厥的患者也应立即就医。

肝功能不全患者的晕厥和低血压

在任何程度的肝功能不全患者中使用Addyi都会显着增加氟班色林的浓度，这可能导致低血压和晕厥。因此，在肝功能不全的患者中禁忌使用阿迪[见禁忌症（4），在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ]。

雌性小鼠的乳腺肿瘤

在一项为期2年的对小鼠的致癌性研究中，暴露于建议临床剂量的3倍和10倍时，雌性小鼠恶性乳腺肿瘤的发生率在统计学上显着且与剂量相关。在雄性小鼠或雄性或雌性大鼠中均未观察到这种增加[见非临床毒理学（13.1）] 。这些发现的临床意义尚不清楚。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

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低血压和晕厥[见警告和注意事项（5.1， 5.2， 5.4， 5.5） ]

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中枢神经系统抑郁症[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在临床试验中，对2,997名获得性，广义HSDD的绝经前妇女在睡前服用了批准的100 mg阿迪剂量，其中1672名患者接受了至少6个月的治疗，850名患者接受了至少12个月的治疗，88名患者接受了至少12个月的治疗18个月[见临床研究（14） ]。

绝经前女性HSDD的五个24周随机双盲安慰剂对照试验数据
下面提供的数据来自对获得性，广义HSDD的绝经前妇女进行的五项24周随机，双盲，安慰剂对照试验。在这五个试验中，没有记录饮酒的频率和数量。这些试验中的三个（研究1至3）也提供了功效数据[参见临床研究（14.1） ]。这些试验之一（研究5）未评估100 mg睡前剂量。

在四项试验中，对1543例患有HSDD的绝经前妇女服用了睡前100 mg阿迪，其中1060例在24周内完成了治疗。临床试验人群总体上是健康的，没有明显的合并症或伴随用药。年龄范围为18-56岁，平均年龄为36岁，其中88％为白种人，9％为黑人。

分别有0.9％和0.5％的阿迪治疗和安慰剂治疗的患者报告了严重的不良反应。

不良反应导致停药
由于不良反应而导致的停药率在就寝时间接受100 mg阿迪治疗的患者中为13％，而在安慰剂治疗的患者中为6％。表1显示了在四项HSDD绝经前妇女试验中导致停用的最常见不良反应。

最常见的不良反应
表2总结了四项HSDD绝经前妇女试验中报告的最常见不良反应。该表显示，至少有2％的接受阿迪治疗的患者发生了不良反应，并且发生率高于安慰剂[见警告和注意事项（5.3） ]。这些不良反应大多数在治疗的前14天内开始。

较少见的不良反应
在四项在就寝前用100 mg药物治疗的HSDD绝经前妇女的试验中，较少见的不良反应（报道为≥1％但<2％的药物治疗患者，发生率高于安慰剂）：

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焦虑症（阿迪地1.8％；安慰剂1.0％），

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便秘（阿迪伊1.6％；安慰剂0.4％），

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腹痛（阿迪（1.5％）;安慰剂（0.9％）），

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子宫出血（阿迪1.4％;安慰剂1.4％），

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皮疹（阿迪尼1.3％；安慰剂0.8％），

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镇静（阿迪（1.3％;安慰剂0.2％））和

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眩晕（阿迪伊1％;安慰剂0.3％）。

阑尾炎
在5名HSDD绝经前妇女试验中，有6/3973（0.2％）氟班色林治疗的患者报告了阑尾炎，而1905年接受安慰剂治疗的患者没有阑尾炎的报道。

误伤
在绝经前女性HSDD的五项试验中，有42/1543（2.7％）接受addyi治疗的患者和47/1905（2.5％）接受安慰剂治疗的患者发生了意外伤害。在这89名受伤的患者中，有9/42（21％）接受阿迪治疗的患者和3/47（6％）接受安慰剂治疗的患者报告说，其不良反应与CNS抑郁症相一致（例如嗜睡，疲劳或镇静）。前24小时。

报告激素避孕药使用的患者的不良反应
在四项患有HSDD的绝经前妇女的试验中，有1466例患者（43％）在研究入组时报告了同时使用激素避孕药（HC）。这些试验并非前瞻性设计用来评估addyi和HC之间的相互作用。与未报告使用HC的阿迪治疗的患者相比，报告使用HC的阿迪治疗的患者头晕，嗜睡和疲劳的发生率更高（非HC使用者头晕9.9％，HC使用者头晕13.4％；嗜睡10.6％非HC使用者的比例为12.3％；非HC使用者的疲劳度为7.5％，HC使用者为11.4％。在报告使用或未报告使用HC的安慰剂治疗患者中，这些不良反应的发生率没有有意义的差异[参见药物相互作用（7） ]。

来自其他试验的数据
一名54岁的绝经后妇女在就寝时服用100 mg阿迪西治疗，导致1例死亡（阿迪不被批准用于治疗HSDD的绝经后妇女） [见适应症和用法（1） ] 。该患者有高血压和高胆固醇血症病史，每天饮酒1-3次。开始服用艾迪后14天，她死于急性酒精中毒。尸检中的血液酒精浓度为0.289 g / dL。尸检报告还指出了冠状动脉疾病。该患者的死亡与使用addyi之间的关系是未知的[参见框内警告和警告与注意事项（5.1） ] 。

健康受试者研究中的低血压，晕厥和中枢神经系统抑郁

酒精引起的低血压，晕厥和中枢神经系统抑郁

酒精和添加剂同时管理
首次酒精相互作用研究是针对25位健康受试者（23位男性和2位绝经前女性）进行的。该研究排除了每周喝少于五杯酒精饮料的受试者以及有直立性低血压或晕厥病史的受试者。早晨同时服用100毫克阿迪单剂量和0.4克/千克或0.8克/千克酒精。酒精消耗了10分钟以上。需要联合治疗的低血压或晕厥（氨盐和/或仰卧或Trendelenberg位置）在23位受试者中，有4位（17％）共同服用100 mg乙醛和0.4 g / kg酒精（相当于2盎司的12盎司罐装酒精）酒精含量为5％的啤酒，两杯含酒精含量为12％的5盎司葡萄酒，或70公斤体重的两瓶1.5盎司的80盎司烈酒。在这四个都是男性的受试者中，收缩压降低的幅度为28至54mmHg，舒张压降低的幅度为24至46mmHg。此外，这24名受试者中有6名（25％）共同服用100毫克的艾迪和0.8克/千克的酒精（相当于四罐12盎司含酒精含量为5％的啤酒，四罐5盎司含酒精含量为12％的葡萄酒，或在70公斤的体重中进行四次1.5盎司的80盎司精神的注射）从坐姿站立时经历了体位性低血压。这6名受试者的收缩压降低幅度为22至48mmHg，舒张压降低幅度为0至27mmHg。这些受试者之一需要治疗干预（氨盐和仰卧放置，床脚抬高）。当单独服用阿迪或酒精时，没有需要治疗干预的事件。

在这项研究中，分别有67％，74％和92％的受试者单独接受阿迪，与0.4 g / kg酒精联合服用阿迪，与0.8 g / kg酒精联合服用阿迪的受试者中出现嗜睡感。 [参见盒装警告，警告和注意事项（ 5.1、5.3和5.4） ]。

在第二项酒精交互作用研究中，有96名健康的绝经前妇女同时服用100毫克单剂量的艾迪和0.2克/千克，0.4克/千克或0.6克/千克的酒精（相当于70杯中的一，二或三杯酒精饮料）公斤人）。该研究排除了具有晕厥病史，体位性低血压，降压事件和头晕的患者，以及收缩压低于110 mmHg或舒张压低于60 mmHg的受试者。

在这项研究中，没有受试者经历晕厥或低血压需要治疗干预。但是，在半卧位时已处于低血压（血压低于90/60 mmHg）或有症状（例如头晕）的受试者不允许站立直立测量，而血压低于90/40 mmHg的受试者则不允许进行直立测量。在半卧位上的血压一直重复，直到人们认为改变位置安全为止。与单独接受酒精或单独服用酒精饮料的受试者相比，更多的受试者在接受额外的服用酒精和酒精饮料时缺少或延迟了体位测量（通常是由于低血压或头晕）。如果允许那些受试者站立，这种体位测量缺失或延迟的模式会引起低血压和晕厥的风险。

在这项研究中，据报道，在81-89％的服用阿迪品的受试者中有嗜睡现象，而单独服用酒精的受试者为25-41％，单独服用艾迪的受试者为84％。据报道，头昏眼花的酒精中有27-40％的受试者服用酒精，而单独服用酒精的受试者中有6-20％的人头晕目眩，而服用酒精的受试者中有31％的人头晕。 [见警告和注意事项（5.1 ， 5.3 ， 5.4） ]。

在不同的时间间隔使用酒精
在第三项酒精交互作用研究中，有64位绝经前的健康妇女在下午服用Addyi 100 mg或安慰剂前两个，四个或六个小时食用0.4 g / kg酒精（相当于70公斤体重的人喝2杯酒精饮料）。该研究排除了具有直立性低血压病史或存在，低血压，晕厥或头晕病史的受试者。在接受酒精治疗之前，addyi组的受试者服用了addyi三天以达到稳定状态。晕厥发生在一名仅接受酒精饮料的受试者中。

在所有时间点，直立性低血压和低血压（血压低于90/60 mmHg）的发生率在服用阿迪之前服用酒精的受试者，单独服用酒精的受试者和单独服用addyi的受试者之间相似。三名受试者由于感到头晕或低血压而无法站立；接下来的两个酒精和阿迪分别分开2和6小时，一个受试者仅接受阿迪。

在这项研究中，据报道有35-53％的儿童服用了阿迪和酒精后出现嗜睡感，而仅服用酒精和仅服用阿迪的受试者中有5-8％的人嗜睡。据报道，在服用阿迪和酒精的受试者中有5-13％出现头晕，相比之下，仅服用酒精的受试者有0-3％，仅服用阿狄的受试者为12％。

睡前晚上饮酒addyi Administration
在另一项酒精交互作用研究中，有24名绝经前妇女在就寝前100毫克服用addyi前两个半小时至四个小时的晚餐期间摄入了0.4 g / kg酒精（相当于70公斤体重的人喝2杯酒精饮料）。没有晕厥的情况。在第二天早晨升高时，在服用酒精后服用阿迪的受试者中低血压的发生率是23％，在单独服用酒精的受试者中是23％，而单独使用酒精的受试者中有36％。该研究未报告嗜睡或头晕的病例。结论是有限的，因为直到第二天早晨才服用addyi后才进行血压和体位测量。

氟康唑低血压和晕厥
在健康受试者中进行100毫克addyi和200毫克fluconazole（一种中度CYP3A4抑制剂，一种中度CYP2C9抑制剂和一种强CYP2C19抑制剂）的药代动力学药物相互作用研究，在3/15发生需要卧位并抬高双腿的低血压或晕厥（20 ％）的患者同时接受了阿迪和氟康唑治疗，而单独使用阿迪或氟康唑治疗的受试者则没有此类不良反应。这3名受试者中的1名血压达64/41 mm Hg，反应迟钝，需要送往医院急诊科，她需要静脉注射生理盐水。由于这些不良反应，研究被终止。在这项研究中，同时使用阿迪和氟康唑会使氟班色林的暴露量增加7倍[参见警告和注意事项（5.2） ，药物相互作用（7）和临床药理学（12.3） ]。

与酮康唑的晕厥
在一项对50 mg氟班色林和400 mg酮康唑（一种强效CYP3A4抑制剂）的药代动力学药物相互作用研究中，晕厥发生在1/24（4％）接受氟班色林和酮康唑治疗的健康受试者中，1/24（4％）单独接受氟班色林治疗，而且没有受试者单独接受酮康唑。在这项研究中，氟班色林和酮康唑的并用使氟班色林的暴露量增加了4.5倍[见警告和注意事项（5.2） ，药物相互作用（7）和临床药理学（12.3） ]。

CYP2C19代谢不良者的晕厥
在对CYP2C19代谢不良或广泛代谢的受试者中进行100 mg addyi的药物基因组学研究后，在CYP2C19代谢不良的受试者中有1/9（11％）受试者发生晕厥（与CYP2C19代谢广泛的受试者相比，该受试者的氟班色林暴露量高3.2倍）与在CYP2C19广泛代谢者的受试者中没有此类不良反应相比[见药物相互作用（7） ，在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.5） ]。

药物相互作用

表3包含与addyi具有临床意义的药物相互作用（DI）。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要
尚无关于孕妇服用addyi的研究来告知人类是否存在与药物相关的风险。在动物中，胎儿毒性仅在具有明显的母体毒性（包括体重减轻和镇静作用降低）的情况下发生。不良的生殖和发育影响包括：胎儿体重下降，结构异常以及胎儿暴露量增加（大于推荐人类剂量的15倍暴露量） [参见数据] 。动物研究不能排除潜在的胎儿伤害。

在一般人群（不服用addyi）中，主要出生缺陷的估计背景风险为活产的2％至4％，临床认可的妊娠流产的估计背景风险为15％至20％。

数据
动物资料
妊娠大鼠在器官发生过程中以0、20、80和400 mg / kg /天的剂量（以基于AUC的推荐人剂量，临床暴露量的3、15和41倍）的剂量给予氟班色林。最高剂量与显着的母体毒性相关，如严重的临床体征和给药期间体重增加明显减少所证明。在大剂量水坝的产仔中，胎儿体重下降，前肢骨化程度降低和腰肋骨数量增加，以及两名继发于严重母体毒性的无眼症胎儿。胚胎胎儿毒性的无不良反应水平为80 mg / kg /天（基于AUC的临床暴露量的15倍）。

在器官发生期间，给怀孕的兔子服用氟班色林的剂量为0、20、40和80 mg / kg / day（建议的人类剂量下为临床暴露量的4、8和16倍）。每天40和80 mg / kg / day观察到孕产妇体重增加（> 75％），流产和完全垫料吸收明显减少，表明在这些剂量下孕产妇具有明显的毒性。在≥40 mg / kg / day时，观察到吸收增加和胎儿体重减少。在任何剂量水平下，胎儿均未观察到与治疗相关的致畸作用。对母体和胚胎胎儿的无不良影响水平为20 mg / kg /天（基于AUC的临床暴露量的3-4倍）。

从怀孕的第六天到哺乳的第二十一天，给怀孕的大鼠服用氟班色林的剂量为0、20、80和200 mg / kg /天（以建议的人类剂量，为临床暴露量的3、15和〜20倍），以评估效果关于围产期和产后发育。在怀孕和哺乳期大鼠中，最高剂量与毒性的临床症状有关。在怀孕期间，所有剂量均可导致镇静作用并减轻体重增加。在所有剂量组中，氟班色林在某些母鼠中的妊娠期延长，并且在200 mg / kg / day时，植入，胎儿数量和胎儿体重减少。在哺乳期以200 mg / kg的剂量水坝还会减少幼犬的体重增加和生存能力，并延迟阴道和听道的开放。氟班色林对F1代的学习，反射，生育力或生殖能力没有影响。母体毒性和围产期/产后影响的无不良影响水平为20 mg / kg /天[参见非临床毒理学（13.1） ]。

哺乳期

风险摘要
氟班色林从大鼠乳汁中排出。尚不清楚母乳中是否存在氟班色林，阿迪对母乳喂养的婴儿是否有影响，阿迪是否会影响牛奶的生产。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，包括镇静作用，因此在用addyi治疗期间不建议母乳喂养。

儿科用

未将addyi用于儿童患者。

老人用

没有建议在老年患者中使用addyi。在老年患者中尚未确定安全性和有效性。

肝功能不全

禁止将addyi用于任何程度的肝功能不全的患者。与肝功能正常的患者相比，肝功能不全患者的氟班色林暴露量增加4.5倍，从而降低低血压，晕厥和中枢神经系统抑制的风险[请参阅盒装警告，禁忌症（4），警告和注意事项（5.5）和临床药理学（12.3） ]。

CYP2C19弱代谢者

与CYP2C19广泛代谢者相比，CYP2C19弱代谢者的氟班色林暴露增加。此外，晕厥发生在CYP2C19代谢不良的受试者中[见不良反应（6.1）和临床药理学（12.5） ]。因此，增加对CYP2C19弱代谢者患者不良反应（如低血压）的监测。 CYP2C19代谢不良的频率在白种人和非洲人中约为2–5％，在亚洲人中约为2–15％。

过量

过量服用addyi可能导致所报告的任何不良反应的发生率或严重性增加[见警告和注意事项（ 5.3，5.4）和不良反应（6.1） ]。如果发生用药过量，治疗应根据需要解决症状和支持措施。没有已知的氟班色林解毒剂。

addyi说明

阿迪（氟班色林）是一种口服片剂。氟班色林的化学名称是2H-苯并咪唑-2-酮，1，3-二氢-1- [2- [4- [3-（三氟甲基）苯基] -1-哌嗪基]乙基]。其经验式为C 20 H 21 F 3 N 4 O，分子量为390.41。

结构式为：

氟班色林是白色至类白色粉末，不溶于水，微溶于甲醇，乙醇，乙腈和甲苯，溶于丙酮，易溶于氯仿，极易溶于二氯甲烷。

每个阿迪片含100 mg氟班色林。 Inactive ingredients consist of lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, hypromellose, croscarmellose sodium, magnesium stearate, talc, macrogol, and the coloring agents, titanium dioxide and iron oxide.

addyi - Clinical Pharmacology

作用机理

The mechanism of action of addyi in the treatment of premenopausal women with hypoactive sexual desire disorder is not known.

药效学

Receptor Binding:
In vitro, flibanserin demonstrated high affinity for the following serotonin (5-hydroxytryptamine or 5-HT) receptors: agonist activity at 5-HT 1A and antagonist activity at 5-HT 2A . Flibanserin also has moderate antagonist activities at the 5-HT 2B , 5-HT 2C , and dopamine D 4 receptors.

Alcohol Interaction
See Clinical Trials Experience (6.1)

Cardiac Electrophysiology
The effect of addyi on the QT interval was evaluated in a randomized, double-blind, placebo- and active- (single dose moxifloxacin) controlled crossover study in 56 healthy men and women. Subjects in the addyi groups received either 50 mg twice a day (equivalent to the daily recommended dosage) or 100 mg three times a day (3 times the daily recommended dosage) administered for 5 days. The time frame for electrocardiogram (ECG) measurements covered maximum plasma concentrations of flibanserin and relevant metabolites. In this study, addyi did not prolong the QT interval to any clinically relevant extent. The mean increase in heart rate associated with the 100 mg three times a day dose of addyi compared to placebo ranged from 1.7 to 3.2 beats per minute.

药代动力学

Flibanserin showed dose-proportional pharmacokinetics for Cmax after single oral doses of 100 mg to 250 mg (the recommended and 2.5 times the recommended dosage, respectively) in healthy female subjects. Steady state was achieved after 3 days of dosing. The extent of exposure (AUC 0-∞ ) with once-daily dosing of 100 mg of flibanserin was increased 1.4-fold as compared to a single dose.

吸收性
Following oral administration of a single 100 mg dose of flibanserin in healthy premenopausal women (N=8), mean (SD) Cmax was 419 (206) ng/mL and mean (SD) AUC 0-inf was 1543 (511) ng*hr/mL. Median (range) time to reach Cmax was 0.75 (0.75 to 4.0) hours. Absolute bioavailability of flibanserin following oral dosing is 33%.

Effect of Food
Food increased the extent of absorption and slowed the rate of absorption of a 50 mg dose of flibanserin (one half the recommended dosage). Low-, moderate-, and high-fat meals increased flibanserin AUC 0-inf by 1.18-, 1.43-, and 1.56-fold; increased Cmax by 1.02-, 1.13-, and 1.15-fold; and prolonged median Tmax to 1.5, 0.9, 1.8 hours from 0.8 hours under fasted conditions, respectively.

分配
Approximately 98% of flibanserin is bound to human serum proteins, mainly to albumin.

消除
代谢
Flibanserin is primarily metabolized by CYP3A4 and, to a lesser extent, by CYP2C19. Based on in vitro and/or in vivo data, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, and CYP2D6 contribute minimally to the metabolism of flibanserin. After a single oral solution dose of 50 mg 14 C-radiolabeled flibanserin, 44% of the total 14 C-flibanserin related radioactivity was recovered in urine, and 51% was recovered in feces. Flibanserin is extensively metabolized to at least 35 metabolites, most of them occurring in low concentrations in plasma. Two metabolites could be characterized that showed plasma concentrations similar to that achieved with flibanserin: 6,21-dihydroxy-flibanserin-6,21-disulfate and 6-hydroxy-flibanserin-6-sulfate. These two metabolites are inactive.

排泄
Flibanserin has a mean terminal half-life of approximately 11 hours.

特定人群
肝功能不全
Single 50 mg oral doses of flibanserin were administered to 10 patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score of 6 points), 4 patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score of 8-9 points), and 14 healthy subjects matched by age, weight, and gender. Systemic flibanserin exposure (AUC 0-inf ) increased 4.5-fold in patients with mild hepatic impairment, compared to subjects with normal hepatic function, and t 1/2 was longer (26 hours compared to 10 hours in matching healthy controls). Due to the small number of patients (n=4) with moderate hepatic impairment enrolled in the study, it is not possible to make conclusions about the quantitative effect of moderate hepatic impairment on flibanserin exposure. addyi is contraindicated in patients with hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.5) ] .

肾功能不全
Single 50 mg oral doses of flibanserin were administered to 7 patients with mild to moderate renal impairment (GFR 30 to 80 mL/min), 9 patients with severe renal impairment (GFR <30 mL/min, not on dialysis), and 16 healthy subjects matched by age, weight, and gender. Flibanserin exposure (AUC 0-inf ) increased 1.1-fold in patients with mild to moderate renal impairment and 1.2-fold in patients with severe renal impairment, compared to the healthy control subjects.

Race/Ethnicity
A cross-study comparison between healthy Japanese women and Caucasian women with HSDD showed that flibanserin exposure was approximately 1.4-fold higher in Japanese women. When the mean flibanserin exposure in Japanese women was adjusted for weight, the AUC tau,ss in Japanese women was 2246 ng*hr/mL, which is comparable to 2080 ng*hr/mL in Caucasian women. The similarity in weight-adjusted AUC tau,ss suggests that weight, not race, is the factor contributing to the observed difference in flibanserin exposure between Japanese and Caucasian women.

年龄
No formal study has been conducted to study the effect of age on flibanserin exposures.

药物相互作用研究

Drugs that Increase Flibanserin Exposure
The effects of other drugs on the pharmacokinetics of flibanserin are presented in Table 4 as change relative to flibanserin administered alone (test/reference).

Moderate CYP3A4/Moderate CYP2C9/Strong CYP2C19 Inhibitor (Fluconazole)
In a study of 15 healthy female subjects, a fluconazole 400 mg loading dose followed by 200 mg administered once daily for 5 days increased flibanserin 100 mg single dose exposure (AUC 0-inf ) 7-fold and Cmax 2.2-fold compared to flibanserin 100 mg alone. Three of 15 subjects (20%) experienced hypotension or syncope from concomitant use of fluconazole and flibanserin; therefore, the study was stopped early [see Warnings and Precautions (5.2) , Adverse Reactions (6.1) and Drug Interactions (7) ] .

Strong CYP3A4 Inhibitor (Ketoconazole)
In a study of 24 healthy female subjects, ketoconazole 400 mg administered once daily for 5 days following a light breakfast increased flibanserin 50 mg single-dose exposure (AUC 0-inf ) 4.5-fold and Cmax 1.8-fold compared to flibanserin 50 mg alone [ see Warnings and Precautions (5.2) , Adverse Reactions (6.1) and Drug Interactions (7) ] .

Strong CYP3A4 Inhibitor (Itraconazole)
In a study of 12 healthy male and female subjects, itraconazole 200 mg administered once daily for 4 days following a loading dose of 400 mg increased flibanserin 50 mg single dose exposure (AUC 0-inf ) 2.6-fold and Cmax 1.7-fold when flibanserin was given 2 hours after itraconazole on Day 5, compared to exposures with flibanserin 50 mg alone. The 200 mg itraconazole dose does not maximally inhibit the CYP3A4 enzyme [see Drug Interactions (7) ].

Moderate CYP3A4 Inhibitor (Grapefruit Juice)
In a study of 26 healthy female subjects, grapefruit juice (240 mL) increased flibanserin 100 mg single dose exposure (AUC 0-inf ) by 1.4-fold and Cmax 1.1-fold compared to flibanserin 100 mg alone [see Warnings and Precautions (5.2) , Adverse Reactions (6.1) and Drug Interactions (7) ] .

Weak CYP3A4 Inhibitor (Oral Contraceptives)
In a meta-analysis of 17 oral contraceptive users and 91 non-users in Phase 1 studies, the oral contraceptive users had a 1.4-fold higher flibanserin AUC and 1.3‑fold higher Cmax compared to the non-users [see Adverse Reactions (6.1) and Drug Interactions (7) ] .

Strong CYP2D6 Inhibitor (Paroxetine)
Paroxetine is a strong CYP2D6 inhibitor. In a study of 19 healthy male and female subjects, flibanserin exposure decreased by approximately 4% when flibanserin 50 mg twice daily was given with paroxetine compared to flibanserin alone. Paroxetine was dosed at 20 mg once daily for 3 days followed by 40 mg once daily for 7 days.

Drugs that Decrease Flibanserin Exposure
Strong CYP3A4 Inducer (Rifampin)
In a study of 24 healthy female subjects, rifampin 600 mg given once daily for 7 days prior to administration of 100 mg flibanserin significantly decreased flibanserin exposure by 95% [see Drug Interactions (7) ].

Moderate CYP3A4 Inducer (Etravirine)
Steady state etravirine, a moderate CYP3A4 inducer, decreased flibanserin exposures by approximately 21% [see Drug Interactions (7) ] .