前花片

前驱体片的适应症和用法

有限的人群：前苯丙胺类药物是苯达喹啉和利奈唑胺联合治疗方案的一部分，用于治疗肺部广泛耐药性（XDR）或不耐受或无反应性多药耐药性（MDR）肺结核（TB）的成年人。该适应症的批准基于有限的临床安全性和有效性数据。该药物被指定用于有限的特定人群。

使用限制：

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患有以下情况的患者不宜使用前扁桃体片剂：

Ø

药物敏感性（DS）肺结核

Ø

结核分枝杆菌潜伏感染。

Ø

结核分枝杆菌引起的肺外感染。

Ø

不耐治疗或对标准疗法无反应的MDR-TB。

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Pretomanid片剂与贝达喹啉和利奈唑胺以外的药物联合使用作为推荐给药方案的一部分，尚未确定其安全性和有效性[见剂量和给药方法（2.2） ] 。

类花前片剂的剂量和给药

重要管理说明

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拟痛前片剂必须与苯达喹啉和利奈唑胺合用，作为推荐的给药方案的一部分[见剂量和用法（2.2） ] 。

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强调需要对患者的整个疗程依从性[请参阅患者咨询信息（17） ] 。

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通过直接观察疗法（DOT）来管理Pretomanid片剂，苯达喹啉和利奈唑胺的联合治疗方案。

推荐用量

前扁桃体片剂必须与苯达喹啉和利奈唑胺合用。苯达喹啉和利奈唑胺与普罗曼尼德片剂联合使用时的推荐剂量和持续时间如下：

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口服Pretomanid片剂200毫克（1片200毫克），每天一次，持续26周。吞入整个Pretomanid片剂。

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贝达喹啉400 mg，每天口服一次，持续2周，然后每周200 mg，3次，每次间隔至少48小时，持续24周，共26周

•

利奈唑胺从每天口服1,200毫克开始，持续26周，剂量调整至每天600毫克，然后进一步减至每日300毫克，或根据已知的骨髓抑制，周围神经病和视神经病变的不良反应，必要时中断用药[请参阅剂量和给药（2.4）和警告和注意事项（5.3，5.4）]。

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取食前驱体前片剂，苯达喹啉和利奈唑胺与食物的联合用药[见临床药理学（12.3） ] 。

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如果出于安全原因，医护人员中断了Premanmanid片剂，bedaquiline和linezolid的联合用药方案，可以在治疗结束时补足误服的剂量；因利奈唑胺不良反应而错过的单独利奈唑胺剂量不应补足。

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如有必要，可将Pretomanid片剂，苯达喹啉和利奈唑胺的联合方案的给药时间延长至26周以上[见临床研究（14） ] 。

开始类花前片剂，贝达喹啉和利奈唑胺组合治疗前的评估

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评估肝脏疾病的症状和体征（例如疲劳，厌食，恶心，黄疸，尿色深，肝压痛和肝肿大）。获得实验室测试（丙氨酸氨基转移酶[ALT]，天冬氨酸氨基转移酶[AST]，碱性磷酸酶和胆红素） [参见警告和注意事项（5.2） ] 。

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获得全血细胞计数[参见警告和注意事项（5.3） ] 。获得血清钾，钙和镁，如果异常则纠正[见警告和注意事项（5.5） ]。在开始治疗前先获取ECG [请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。

停药

如果停用苯达喹啉或前扁桃体片剂，则也应停用整个联合用药方案。

如果在开始的连续四个星期内永久停用利奈唑胺，则也应停用苯达喹啉和苯妥英钠片剂。如果在连续治疗的最初四个星期后停用了利奈唑胺，请继续服用苯达喹啉和类前体片剂[请参阅剂量和用法（2.2）] 。

剂型和优势

拟痛前片剂200毫克，是白色至灰白色的椭圆形片剂，一侧凹陷有M，另一侧凹陷了P200。

禁忌症

与苯达喹啉和利奈唑胺联用的禁忌症前片剂在禁忌苯达喹啉和/或利奈唑胺的患者中禁用。请参阅苯达喹啉和利奈唑胺的处方信息。

警告和注意事项

联合治疗方案相关的风险

适用于与苯达喹啉和利奈唑胺联用的方案中的拟痛前片剂。有关其他风险信息，请参阅苯达喹啉和利奈唑胺的处方信息。与苯达喹啉和利奈唑胺有关的警告和注意事项也适用于它们与Premanmanid片剂联合使用时的情况。

肝毒性

据报道，前驱体激素片，苯达喹啉和利奈唑胺的联合用药方案对肝脏有不良反应[见警告和注意事项（5.1）和不良反应（6.1） ] 。服用Premanmanid片剂时，尤其是肝功能受损的患者，应避免使用酒精和肝毒性药物，包括草药补品和苯达喹啉和利奈唑胺以外的药物[请参见适应症和用法（1） ] 。

在基线，两周后，至少监测症状和体征（例如疲劳，厌食，恶心，黄疸，尿黑，肝压痛和肝肿大）和实验室检查（ALT，AST，碱性磷酸酶和胆红素）在治疗期间和根据需要每月一次。如果出现新的或恶化的肝功能不全的证据，请测试病毒性肝素并停止使用其他肝毒性药物。在以下情况下中断整个治疗方案：

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氨基转移酶升高伴有总胆红素升高大于正常上限的2倍。

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氨基转移酶升高高于正常上限的8倍。

•

氨基转移酶升高超过正常上限的5倍，并持续超过2周。

骨髓抑制

据报道，Pretomanid片剂，苯达喹啉和利奈唑胺的联合用药可抑制骨髓抑制（包括贫血，白细胞减少症，血小板减少症和全血细胞减少症）。骨髓抑制是利奈唑胺的一种已知不良反应。贫血可能危及生命[参见警告和注意事项（5.1）和不良反应（6.1） ] 。当减少，中断或中断利奈唑胺片剂，贝达奎林和利奈唑胺的联合方案中的利奈唑胺剂量时，所观察到的血液学异常是可逆的。在接受利奈唑胺治疗的患者中，应至少在基线，两周时对全血细胞计数进行监测，并将其作为Premanmanid片剂，苯达喹啉和利奈唑胺联合治疗方案的一部分，并且对于以下患者，应考虑减少或中断利奈唑胺的剂量发展或有恶化的骨髓抑制[见剂量和给药方法（2.2） ] 。

周围和视神经病变

据报道，类风湿性关节炎前片剂，苯达喹啉和利奈唑胺联合用药可引起周围神经病变和视神经病变[见警告和注意事项（5.1） ，以及不良反应（6.1） ] 。神经病是长期使用利奈唑胺的已知不良反应。与利奈唑胺相关的神经病通常可以通过适当的监测和中断，降低剂量或停用利奈唑胺的剂量来逆转或改善。监测所有接受Premanmanid片剂，bedaquiline和linezolid联合治疗的患者的视觉功能；如果患者出现视力障碍症状，请中断利奈唑胺的剂量并立即进行眼科评估。

QT延长

据报道，前驱体前片剂，苯达喹啉和利奈唑胺联合用药方案可使QT延长[见警告和注意事项（5.1） ，不良反应（6.1）和临床药理学（12.2） ] 。 QT延长是苯达喹啉的已知不良反应。在开始治疗之前以及在开始治疗前，至少2、12和24周后，使用Pretomanid片剂，苯达喹啉和利奈唑胺的联合治疗方案获取心电图。在基线时获取血清钾，钙和镁，如果异常应纠正。如果检测到QT延长，则监测这些电解质[参见不良反应（6.1） ] 。

当患者接受苯达喹啉作为苯曼前体片剂，苯达喹啉和利奈唑胺联合治疗方案的一部分时，下列情况可能会增加QT延长的风险：尖锐湿疣，先天性长QT综合征，持续甲状腺功能减退，持续性心律失常，无代偿性心力衰竭的病史或血清钙，镁或钾水平低于正常下限。如果有必要，可以在有利的获益风险评估后并频繁进行ECG监测后，考虑对这些患者使用贝达喹啉治疗。

如果患者出现临床上显着的室性心律不齐或QTcF间隔大于500毫秒（经重复ECG确认），则终止前驱体前片剂，苯达喹啉和利奈唑胺的联合治疗方案。如果发生晕厥，请获取ECG以检测QT延长。

药物相互作用

类前药可能被CYP3A4部分代谢[见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3）]。在使用类前驱体治疗期间，避免同时使用强CYP3A4或强CYP3A4诱导剂，如利福平或依法韦仑。

生殖作用

前大Manid导致雄性大鼠睾丸萎缩和生育能力受损。告知患者在动物研究中发现的生殖毒性，并且尚未充分评估其对人类男性生育力的潜在影响[请参见在特定人群中的使用（8.3）和非临床毒理学（13.1） ] 。

乳酸性酸中毒

据报道，乳酸前酸中毒与前驱体前片剂，苯达喹啉和利奈唑胺合用[见警告和注意事项（5.1）和不良反应（6.1） ] 。乳酸性酸中毒是利奈唑胺的一种已知不良反应。出现恶心或呕吐反复发作的患者应立即接受医学评估，包括评估碳酸氢盐和乳酸水平，并应考虑中断利奈唑胺或苯妥英酸片剂，苯达喹啉和利奈唑胺的整个联合治疗方案。

不良反应

以下和标签中其他地方讨论了以下严重不良反应：

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肝毒性[见警告和注意事项（5.2） ]

•

骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

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周围和视神经病变[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

•

QT延长[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

•

生殖影响[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

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乳酸性酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

与苯达喹啉和利奈唑胺合用时，前驱体片剂与相应药物的处方信息有关与使用相关的不良反应的描述，请参见相应药物的处方信息。

在19个试验中，总共1168名受试者，879名结核病患者和289名健康志愿者接受了单独的或作为联合疗法的一部分暴露于类前驱体片。

研究1（NCT02333799）是在南非的三个地点进行的单臂开放标签研究，其中XDR，治疗耐受性MDR或无反应性MDR肺结核的患者接受Pretomanid片剂，苯达喹啉，利奈唑胺治疗6个月（可延长至9个月），并进行24个月的随访。共治疗了109名受试者；黑人占76％，混合种族占23％。他们的年龄从17岁到60岁（平均36岁）不等，所有患者均来自南非。 56名（51％）患者为HIV阳性。有8人死亡。六名患者在接受治疗时死亡；除一名撤回同意的患者外，所有存活的患者均已完成治疗。两名患者分别在第369天和第486天的随访期间死亡。

表1汇总了研究1中≥5％的患者发生的某些不良反应的发生率。

在研究1中，在接受Pretomanid片剂，苯达喹啉和利奈唑胺联合治疗的患者中，以下选择的不良反应发生率低于5％：

胃肠道疾病：胰腺炎，消化不良

实验室检查：血肌酸磷酸激酶升高，血肌酐升高，血碱性磷酸酶升高

血液和淋巴系统疾病：白细胞减少症

代谢和营养障碍：低镁血症，高血糖症，低钾血症，高钾血症，低钠血症

神经系统疾病：头晕，癫痫发作

表2总结了某些实验室异常情况。

在研究1中，有28％的患者转氨酶升高。除一名因肺炎和败血症死亡的患者外，所有经历转氨酶升高的患者都可以继续治疗并完成整个疗程。

骨髓抑制是利奈唑胺的一种不良反应。最常见的造血细胞减少症是贫血（37％）。大多数的血细胞减少症在治疗2周后开始。三名患者经历了被认为是严重的血细胞减少症：中性粒细胞减少症1例，贫血2例。所有这3种严重不良反应均导致了利奈唑胺或苯妥莫尼片剂，贝达喹啉和利奈唑胺的联合治疗方案中的所有成分均被中断，所有药物均已解决。

周围神经病变是利奈唑胺的一种已知不良反应。在研究1中，有81％的患者报告了周围神经病变。这些不良反应大多数（64％）在治疗8周后发生，导致服药中断，剂量降低或利奈唑胺停药。分别在22％，32％和26％的患者中出现严重，中度和轻度的周围神经病。没有与周围神经病变相关的不良反应导致整个研究方案的终止。

视神经病变是利奈唑胺的一种已知不良反应。研究16中的两名患者（2％）在治疗16周后出现了视神经病变。两者都很严重，经视网膜检查确认为视神经病变/神经炎，并导致利奈唑胺停药；两种不良反应都解决了。

总体而言，每天两次服用利奈唑胺600 mg的患者与每天一次服用1200 mg的患者具有相似的安全性。

药物相互作用

其他药物对类风前感的影响

曼妥替尼前体与利福平和依非韦伦的共同给药导致曼尼替前体血浆浓度降低[见临床药理学（12.3） ] 。避免将Premanmanid片剂，bedaquiline和linezolid的联合方案与利福平，依非韦伦或其他强或中度CYP3A4诱导剂共同给药。请参考苯达喹啉的处方信息，以获取有关药物与CYP3A4相互作用的其他信息。

普罗曼尼德与洛匹那韦/利托那韦的共同给药不影响普罗曼尼德的血浆浓度[见临床药理学（12.3） ] 。洛匹那韦/利托那韦可以与前驱体前片剂，苯达喹啉和利奈唑胺的联合治疗方案共同给药。

前驱体对其他药物的影响

预先将类mantomanid与CYP3A4底物midazolam并用，对midazolam或其主要代谢物1-hydroxy-midazolam的药代动力学没有临床显着影响[见临床药理学（12.3）] 。 Pretomanid片剂，苯达喹啉和利奈唑胺的联合用药可以与CYP3A4底物药物一起给药。

尚无前驱体共同给药对人体OAT3底物的药代动力学的影响尚不清楚。但是，体外研究表明，类前驱体可显着抑制OAT3药物转运蛋白[见临床药理学（12.3）]，这可能导致临床上OAT3底物药物的浓度增加，并可能增加这些药物发生不良反应的风险。

如果类前驱体与OAT3底物药物（例如甲氨蝶呤）合用，请监测OAT3底物药物相关的不良反应，并在必要时考虑减少OAT3底物药物的剂量。有关减少剂量的信息，请参阅合用药物的处方信息。

在特定人群中的使用

怀孕

目前尚无有关孕妇使用类癌前药物的研究或可用数据来告知任何与药物相关的风险。怀孕期间活动性结核病有相关风险（请参阅临床注意事项）。当Premanmanid片剂与bedaquiline和linezolid联用时，bedaquiline和linezolid的妊娠信息也适用于该联合用药方案。有关苯达喹啉和利奈唑胺在怀孕期间使用相关风险的更多信息，请参考苯达喹啉和利奈唑胺处方信息。 在动物生殖研究中，在器官形成过程中，在大鼠体内发生孕产妇毒性（降低体重和饲料消耗）的情况下，在母体毒性的情况下，植入后的损失增加，剂量约为人体推荐剂量的4倍。在器官形成过程中，口服口服类前驱体剂的大鼠或兔子，在人体中的暴露量最高约为人体暴露量的2倍，对胚胎胎儿没有不利影响。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠期活动性结核与孕妇和新生儿不良后果相关，包括孕妇贫血，剖腹产，早产，低出生体重，出生窒息和围产期婴儿死亡。

在动物繁殖研究中，在器官发生过程中（妊娠第7至17天）口服给怀孕的大鼠口服10mg / kg / kg，100mg / kg / day的类瘤胃前激素。在母体毒性（包括降低的体重和饲料消耗）的情况下，大鼠表现出更高的植入后损失，剂量为100 mg / kg / day，约为200毫克AUC人体暴露量的4倍。在器官发生过程中，口服口服类前驱体的大鼠对人体的暴露量约为人体暴露量的2倍，对胚胎胎儿没有不利影响。在器官发生过程中（妊娠第7至19天），口服怀孕的家兔前驱体剂量为10、30和60 mg / kg / day。当在器官发生期间（妊娠第7至19天）以最高60 mg / kg / day的剂量（在人体中暴露于人体的2倍时）向大坝施用口服剂量前大戟，则没有观察到不利的发育结果。以AUC为基础）。

在一项产前和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳期第20天，口服口服高达20 mg / kg /天的妊娠大鼠的幼崽没有不利的发育影响。 /天（约200毫克剂量的2倍/天）的体重较低，并且出现了空翻扶正反射的年龄略有延迟。这些影响发生在对母亲有毒的剂量下（基于母亲的体重减轻和食物消耗减少）。

哺乳期

目前尚无关于人类乳汁中类花前驱虫剂的存在及其对产奶量或母乳喂养婴儿的影响的信息。在大鼠乳汁中检测到类前体（见数据） 。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。由于哺乳婴儿可能发生不良反应，因此应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Pretomanid片剂的临床需求以及Pretomanid片剂或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。当Premanmanid片剂与bedaquiline和linezolid联合给药时，关于bedaquiline和linezolid的泌乳信息也适用于该联合方案。请参阅苯达喹啉和利奈唑胺的处方信息，以获取有关哺乳期使用它们的更多信息。

动物资料

在从妊娠第7天到哺乳期第20天以200 mg剂量（AUC）进行人类暴露前剂量0.5倍和2倍剂量的拟瘤体前处理的大鼠的产前和产后发育研究中，哺乳第14天牛奶的浓度为1.4和1.6分别比母体血浆中观察到的最大浓度高出两倍。大鼠乳汁中类前体的浓度不一定能预测人乳中类前体的浓度。

生殖潜力的男性和女性

雄性

在雄性大鼠和口服类前驱体治疗的小鼠中观察到生育力和/或睾丸毒性降低。这些作用与荷尔蒙变化有关，包括降低啮齿类动物的血清抑制素B并增加其血清卵泡刺激素和促黄体生成素的水平[见非临床毒理学（13.1） ] 。

目前尚不能确定排除男性受试者的生育力降低和睾丸毒性降低。

儿科用

尚无前驱体前片剂在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

Pretomanid片剂，贝达喹啉和利奈唑胺联合治疗方案的临床研究未包括足够多的65岁及65岁以上受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。

肝功能不全

肝功能不全对类前驱体的安全性，有效性和药代动力学的影响尚不清楚。

肾功能不全

肾功能不全对类风湿性关节炎前药的安全性，有效性和药代动力学的影响尚不清楚。

过量

尚无治疗超剂量前急性过量的经验。采取一般措施来支持基本的生命机能，包括在故意或意外用药过量的情况下监测生命体征和ECG（QT间隔）。

前驱体片说明

前胃炎为口服硝基咪唑并恶唑抗分枝杆菌药物。

类前驱体是白色至类白色至黄色粉末。前扁桃体的化学名称为（6 S ）-2-硝基-6-{[4-（三氟甲氧基）苯基]甲氧基} -6,7-二氢-5 H-咪唑并[2,1- b ] [1,3 ]恶嗪。瘤胃前生物体的分子式为C 14 H 12 F 3 N 3 O 5 ，分子量为359.26。前驱体的结构式如下：

每个Premanmanid片剂包含200 mg premanmanid。非活性成分是胶体二氧化硅，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚维酮，月桂基硫酸钠和淀粉羟乙酸钠。

花前片剂-临床药理学

作用机理

前扁桃体是一种硝基咪唑恶嗪抗分枝杆菌药物[见微生物学（12.4） ] 。

药效学

在74名健康成人受试者中进行了一项随机，双盲，安慰剂对照和阳性对照（莫西沙星400 mg），交叉，全面的QT研究。在剂量为400 mg（批准的推荐剂量的2倍）和1,000 mg（批准的推荐剂量的5倍）的类前驱体前，未检测到明显的QT延长作用。

在研究1中，患者接受Pretomanid片剂，苯达喹啉和利奈唑胺的联合治疗6个月。没有患者的QTcF间隔大于480毫秒，并且1名受试者的基线后QTcF增大大于60毫秒。

药代动力学

拟瘤前的AUC和C max在50 mg（批准的推荐剂量的0.25倍）至200 mg（批准的推荐剂量）的单次口服剂量范围内近似成比例。在单剂量大于200 mg至1,000 mg（批准的推荐剂量的5倍）时，AUC和C max以小于剂量比例的方式增加。表3总结了200毫克多剂量200毫克多剂量苯丙氨酸甲酯前的药代动力学参数，该剂量在200毫克多剂量施用后约4至6天达到稳态。

食物的作用

高脂，高热量餐（分别来自蛋白质，碳水化合物和脂肪的大约150、250和500至600卡路里的热量）的口服片剂剂量的类前体肽使平均Cmax增加76％，平均AUC inf与禁食状态相比降低了88％（另请参见上面的表3）。

前manmanid的血浆蛋白结合约为86.4％。

参见表3，以了解表观口腔清除率和类前驱体的半衰期。

代谢

前类人猿通过多种还原和氧化途径代谢，没有单一途径被认为是主要途径。使用重组CYP3A4进行的体外研究表明，这种酶最多可导致类前驱体代谢的20％。

排泄

在接受1100 mg口服14 C-放射性标记的类风湿性关节炎的健康成年男性中，平均（SD）放射性剂量的53％（3.4％）从尿液中排出，而粪便中则占38％（2.7％），主要是作为代谢产物排出。尿液中约有1％的放射性剂量以未改变的Mantomanid形式排泄。

根据性别，体重，种族（黑人，白人或其他），肺结核病状态（XDR，对治疗不耐受或无反应的MDR）或HIV状况，未观察到类癌前期药物动力学的临床显着差异。肾或肝功能损害对类风湿性关节炎前药代动力学的影响尚不清楚。

临床研究

Efavirenz：将200 mg QD的曼陀罗前药与Efavirenz 600 mg QD并用7天，可使Manman的前AUC降低35％， Cmax降低28％。给予前manmanant时，依非韦伦的平均AUC和C max不受影响。

洛匹那韦/利托那韦： 200毫克QD的花前驱散剂与洛匹那韦/利托那韦400/100毫克BID并用7天，导致花前驱散剂的平均AUC降低了17％， Cmax降低了13％。预先给予类瘤胃炎时，洛匹那韦的平均AUC和C max分别降低14％和17％。

利福平（ Rifampin） ：将200 mg QD曼陀罗前药与rifampin 600 mg QD并用7天，导致曼陀罗前平均AUC降低66％，C max降低53％。

咪达唑仑： 400毫克（两倍于批准的推荐剂量）QD驱蚊前14天和咪达唑仑单次2毫克口服剂量共同给药导致咪达唑仑的平均AUC降低15％，C最大值降低16％，并增加了1-羟基咪达唑仑的平均AUC 14％和C最大值5％。

尚未进一步评估药物相互作用潜能的体外研究

细胞色素P450（CYP）酶： CYP3A4在类花粉瘤的代谢中起作用，即高达20％。前胎盘动物不是CYP2C9，CYP2C19和CYP2D6的底物。根据体外研究，Pretomanid在临床相关浓度下不是CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19和CYP2D6的抑制剂。前扁桃体不是CYP2C9或CYP3A4的诱导剂。

转运系统：体外 研究表明，类前驱体可显着抑制OAT3药物转运蛋白，这可能导致在临床上相关的类前驱体浓度下OAT3底物药物的浓度增加。没有使用OAT3底物进行临床药物相互作用的研究。

体外 研究表明，在临床相关浓度的类前驱体下，类前驱体未抑制人的OAT1，OCT1，OCT2，OAT1B1，OATP1B3，BCRP，BSEP，P-gp，MATE1和/或MATE2-K介导的转运。拟瘤体不是OAT1，OAT3，OCT2，OAT1B1，OATP1B3，MATE1，MATE2-K，BCRP和/或P-gp转运蛋白的底物。

微生物学

Pretomanid片剂是一种硝基咪唑并恶嗪抗分枝杆菌药物。 Pretomanid kills actively replicating M. tuberculosis by inhibiting mycolic acid biosynthesis, thereby blocking cell wall production. Under anaerobic conditions, against non-replicating bacteria, pretomanid acts as a respiratory poison following nitric oxide release. All of these activities require nitro-reduction of pretomanid within the mycobacterial cell by the deazaflavin-dependent nitroreductase, Ddn, which is dependent on the reduced form of the cofactor F 420 . Reduction of F 420 is accomplished by the F 420 -dependent glucose-6-phosphate dehydrogenase, Fgd1.

Mutations in five M. tuberculosis genes ( ddn , fgd1 , fbiA , fbiB , and fbiC ) have been associated with pretomanid resistance. The products of these genes are involved in bioreductive activation of pretomanid within the bacterial cell. Not all isolates with increased minimum inhibitory concentrations (MICs) have mutations in these genes, suggesting the existence of at least one other mechanism of resistance. The in vitro frequency of resistance development to pretomanid ranged from 10 -7 to 10 -5 at 2 to 6 times the pretomanid MICs. Cross-resistance of pretomanid with other compounds in the same class has been observed.

Pretomanid has demonstrated in vitro activity against the M. tuberculosis complex. Pretomanid has also demonstrated anti- M. tuberculosis activity in animal models of tuberculosis [see Indications and Usage (1) ] .

In murine tuberculosis models, the 3-drug combination of pretomanid, bedaquiline, and linezolid reduced bacterial counts in the lungs to a greater extent and resulted in fewer relapses at 2 and 3 months post-therapy compared to 2-drug combinations of pretomanid, bedaquiline, and linezolid.

In clinical Study 1, the pretomanid MIC was determined using the Mycobacterial Growth Indicator Tube (MGIT). The baseline pretomanid MIC for M. tuberculosis isolates in the study ranged from 0.06 to 1 mcg/mL.

For specific information regarding susceptibility test criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: www.fda.gov/STIC.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenicity studies of pretomanid have not been completed.

No mutagenic or clastogenic effects were detected in both an in vitro bacterial reverse mutation assay and an in vitro mammalian chromosome aberrations assay using a Chinese hamster ovary cell line. Pretomanid was negative for clastogenicity in a mouse bone marrow micronucleus assay.

A metabolite of pretomanid was mutagenic in a bacterial reverse mutation assay. This metabolite represents approximately 6% of the human exposure (AUC) to pretomanid at the MRHD.

In a fertility and general reproduction study in rats, male rats treated orally with pretomanid for 13 to 14 weeks had reduced fertility at 30 mg/kg/day and complete infertility at 100 mg/kg/day (approximately 1 and 2‑times the human exposure for a 200 mg dose, respectively). At 100 mg/kg/day, males had testicular atrophy including hypospermia in the epididymal tubules and focal epithelial hyperplasia of the epididymal tubular epithelium. Following a 10-week treatment-free period, these effects were partially reversed in male rats given pretomanid at 30 mg/kg/day but not at 100 mg/kg/day. These effects were associated with increased serum follicle-stimulating hormone and decreased serum inhibin B concentrations. There were no effects of pretomanid in male rats treated for 13 weeks at 10 mg/kg/day (approximately half of the human exposure for a 200 mg dose). Pretomanid did not affect mating behavior in female rats given oral pretomanid at 100 mg/kg/day for two weeks (approximately twice the human exposure).

Testicular toxicity was present in male mice treated orally for 13 weeks at 20 mg/kg/day [approximately equal to the human exposure (AUC) for a 200 mg dose]. There were no adverse testicular effects observed in mice given pretomanid at 6 mg/kg/day (0.2‑times the human exposure for a 200 mg dose).

Testicular toxicity was observed in male rats following 7 or 14 days of dosing with oral pretomanid at 100 mg/kg/day (approximately 2-times the human exposure for a 200 mg dose). The effects were partially reversible during a 6-month post treatment recovery period in rats treated with pretomanid for 7 days, but not 14 days.

In a 3-month study, decreased sperm motility and total sperm count, and increased abnormal sperm ratio were noted in sexually mature monkeys given ≥150 mg/kg/day (approximately 3 times the human exposure for a 200 mg dose).

动物毒理学和/或药理学

Cataracts were observed in rats treated with pretomanid at doses of 300 mg/kg/day for 13 weeks or 100 mg/kg/day for 26 weeks. There were no cataracts observed in rats given oral pretomanid at 30 mg/kg/day (approximately 2 times the human exposure for a 200 mg dose) for 26 weeks.

对于消费者

适用于痛经前：口服片剂

需要立即就医的副作用

前驱体连同其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用前感痛药时，如果有以下任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 腹部或胃部疼痛或压痛
• 黑色，柏油色，凳子
• 牙龈出血
• 失明
• 尿液或大便中有血
• 模糊的视野
• 灼痛，麻木，刺痛或疼痛感
• 发冷
• 黏土色凳子
• 咳嗽
• 黑尿
• 食欲下降
• 视力下降
• 眼痛
• 发热
• 头痛
• 瘙痒或皮疹
• 食欲不振
• 下背部或侧面疼痛
• 恶心和呕吐
• 排尿困难或困难
• 皮肤苍白
• 查明皮肤上的红色斑点
• 咽喉痛
• 脚或小腿肿胀
• 劳累呼吸困难
• 口腔溃疡，疮或白斑
• 不稳定或尴尬
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱
• 手臂，手，腿或脚无力
• 眼睛或皮肤发黄

不常见

• 胸痛
• 昏迷
• 尿量减少
• 头晕
• 睡意
• 口干
• 快速或不规则心跳
• 口渴
• 心律不齐
• 情绪或精神变化
• 肌肉疼痛或抽筋
• 肌肉痉挛（手足抽搐）或抽搐
• 手，脚或嘴唇麻木或刺痛
• 癫痫发作
• 脸，脚踝或手肿胀
• 腺体肿胀
• 发抖

不需要立即就医的副作用

前manman的某些副作用可能发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 胃酸或酸
• ching
• 皮肤上的斑点
• 胃灼热
• 消化不良
• 青春痘
• 胃部不适，不适或疼痛

不常见

• 肿
• 口味改变
• 便秘
• 腹泻
• 皮肤干燥
• 味觉丧失
• 胃部，侧面或腹部疼痛，可能放射到背部
• 睡眠困难

对于医疗保健专业人员

适用于痛经前：口服片剂

一般

当该药物与苯达喹啉和利奈唑胺一起使用时，应咨询相应的制造商产品信息以了解相关的副作用。

总体而言，每天两次使用利奈唑胺600 mg的患者与每天一次使用1200 mg的患者具有相似的安全性。 ^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：周围神经病变（灼热感，感觉不足，反射不足，周围神经病变，感觉异常，周围运动神经病变，周围感觉运动神经病变，周围感觉神经病变； 81％），头痛（28％）

未报告频率：味觉不良，头晕，癫痫发作

利奈唑胺：

-未报告频率：周围神经病变^[参考]

大多数周围神经病的报告（64％）发生在治疗8周后，导致给药中断，剂量减少或利奈唑胺停药。分别在22％，32％和26％的患者中出现严重，中度和轻度的周围神经病变；没有与周围神经病变相关的副作用导致整个研究方案的终止。 ^[参考]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：痤疮（痤疮，痤疮性痤疮皮炎； 39％），皮疹（皮疹，红斑皮疹，斑丘疹，丘疹皮疹，水疱疹； 21％），瘙痒（瘙痒，全身性瘙痒，瘙痒性皮疹； 20％）

常见（1％至10％）：皮肤干燥^[参考]

血液学

非常常见（10％或更多）：贫血（37％）

常见（1％至10％）：中性粒细胞减少，血小板减少，血红蛋白减少，中性粒细胞绝对计数减少，血小板减少

未报告频率：白细胞减少症，造血细胞减少症，骨髓抑制（包括贫血，白细胞减少症，血小板减少症，全血细胞减少症）

利奈唑胺：

-未报告频率：骨髓抑制^[参考]

最常见的造血细胞减少症是贫血。大多数血细胞减少症在治疗2周后开始。认为严重的Cytopenias发生3例，中性粒细胞减少症1例，贫血2例；所有这3种严重的副作用均会导致利奈唑胺或联合用药方案中的所有成分均被中断，并全部解决。

据报道，分别有6％，5％和2％的患者血红蛋白减少（最高7.9 mg / dL），绝对中性粒细胞计数（最高749 / mm3）和血小板（最高49,999 / mm3）。 ^[参考]

胃肠道

据报道有5％的患者脂肪酶升高（大于正常上限[2 x ULN]的2倍）。 ^[参考]

非常常见（10％或更多）：恶心（37％），呕吐（34％），消化不良（24％），腹痛（腹痛，下腹痛，上腹痛，腹部压痛； 19％），腹泻（ 10％）

常见（1％至10％）：便秘，胃炎，脂肪酶增加

未报告频率：胰腺炎^[参考]

肌肉骨骼

非常常见（10％或更多）：肌肉骨骼疼痛（关节痛，背部疼痛，软骨炎，肌痛，四肢疼痛； 29％）

未报告频率：血肌酸磷酸激酶升高^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：转氨酶升高（ALT增加，AST增加，药物引起的肝损伤，肝酶增加，肝功能异常，肝功能检查增加，转氨酶增加； 28％），GGT升高（17％）

常见（1％至10％）：ALT升高，AST升高，总胆红素升高^[参考]

ALT（大于3且不超过5 x ULN：6％；大于5且不超过8 x ULN：5％；大于8 x ULN：1％），AST（大于3且不超过5 x ULN） ：6％;大于5且最多8倍ULN：2％;大于8 x正常值上限：1％）和总胆红素（大于1且最多2倍正常值上限：6％;大于2 x正常值上限： 2％）的报道。 ^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：食欲下降（22％），高淀粉血症（淀粉酶，高淀粉血症； 14％），低血糖症（11％），体重异常减轻（10％）

常见（1％至10％）：高脂血症（高脂血症，脂肪酶升高）

未报告频率：低镁血症，高血糖症，低钾血症，高钾血症，低钠血症，乳酸性酸中毒

利奈唑胺：

-未报告频率：乳酸性酸中毒^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：胸膜炎疼痛（19％），下呼吸道感染（支气管炎，流感，下呼吸道感染，肺炎； 15％），咯血（13％），咳嗽（咳嗽，生产性咳嗽； 12） ％） ^[参考]

眼科

非常常见（10％或更多）：视力障碍（视力模糊，视力下降，视力障碍； 12％）

未报告频率：视神经病变

利奈唑胺：

-频率未报告：视神经病变^[参考]

在一项研究中，有2名患者（2％）在治疗16周后出现了视神经病变。两者都很严重，经视网膜检查确认为视神经病变/神经炎，并导致停用利奈唑胺。两种副作用都解决了。 ^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：高血压（血压升高，高血压），心电图QT延长

贝达喹啉：

-频率未报告：QT延长^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：失眠^[参考]

其他

未报告频率：血液碱性磷酸酶升高^[参考]

肾的

未报告频率：血肌酐升高^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

通常的成人结核病剂量-抗药性

痛经前：每天一次口服200毫克，持续26周
贝达喹啉：每天口服400毫克，持续2周，然后每周200次，口服3次（两次给药之间至少48小时），持续24周（共26周）
利奈唑胺：从口服1200毫克/天开始持续26周（剂量调整至600毫克/天，并进一步降低至300毫克/天，或视骨髓抑制，周围神经病和视神经病的已知利奈唑胺副作用而视需要中断剂量）

停药：
-如果停用此药物或bedaquiline，则也应停用整个联合治疗方案。
-如果在治疗的最初连续4周内永久性停用利奈唑胺，则贝达喹啉和该药也应停用；如果在连续治疗的最初4周后停用利奈唑胺，则应继续使用苯达喹啉和该药物。

评论：
-如果出于安全原因中断了联合治疗方案，则可以在治疗结束时补足错过的剂量；不应单独服用利奈唑胺的剂量（由于利奈唑胺副作用而遗漏）。
-如果需要，联合治疗的剂量可以延长超过26周。

用途：与苯达喹啉和利奈唑胺联合治疗的一部分，用于治疗肺部广泛耐药性（XDR）或治疗不耐受或无反应性多药耐药性（MDR）肺结核（TB）的患者

肾脏剂量调整

数据不可用

肝剂量调整

数据不可用

预防措施

禁忌症：
联合用药：苯达喹啉和/或利奈唑胺的禁忌症

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-在开始联合治疗之前：评估肝病的体征/症状（例如疲劳，厌食，恶心，黄疸，尿黑，肝压痛，肝肿大）；获得实验室测试（ALT，AST，碱性磷酸酶和胆红素）
-开始联合治疗之前：获得CBC；获得血清钾，钙和镁，如有异常，应纠正；凝视治疗前获取心电图。
-仅将此药物与苯达喹啉和利奈唑胺联合使用，作为建议的给药方案的一部分。
-通过食物直接观察疗法（DOT）进行联合治疗。
-用水将片剂整个吞下。
-向患者强调对整个治疗过程的依从性。

储存要求：
-储存在30C（86F）以下。
-仅在原始容器中分配；保持容器密闭。

一般：
-根据有限的临床安全性和有效性数据批准适应症。
-该药物被指定用于有限和特定的患者人群。
-使用限制：对于患有药物敏感性（DS）的结核病，结核分枝杆菌引起的潜伏感染，结核分枝杆菌引起的肺外感染或对治疗无反应或对标准疗法无反应的MDR-TB的患者，不建议使用此药。
-使用限制：与贝达喹啉和利奈唑胺以外的其他药物联合使用时，尚未确定此药物的安全性和有效性，不能作为推荐给药方案的一部分。

监控：
-心血管：心电图（开始治疗前以及开始治疗后至少2、12和24周；如果存在QT延长风险；如果发生晕厥，则经常发生）
-血液学：使用利奈唑胺的患者的CBC（至少在基线，2周后，然后每月一次）
-肝：用于肝病的体征/症状（至少在基线，2周时，然后在治疗期间和需要时每月一次）； ALT，AST，碱性磷酸酶和胆红素的实验室检查（至少在基线，2周时，然后在治疗期间和需要时每月检查）；用于病毒性肝素（如果有新的/恶化的肝功能障碍的证据）
-代谢：血清钾，钙和镁（在基线；如果检测到QT延长）
-眼：所有患者的视觉功能

患者建议：
-阅读此药物和bedaquiline的美国FDA批准的患者标签（用药指南）。
-合并方案（前胃炎，苯达喹啉和利奈唑胺）适用于XDR-TB或治疗不耐受或无反应的MDR-TB患者；必须通过直接观察的疗法进行管理。
-在利奈唑胺治疗期间及时告知医生视力是否发生变化；如果出现视力障碍症状，请立即进行眼科评估。
-利奈唑胺的剂量可以在治疗期间改变或中断，以控制已知的利奈唑胺的骨髓抑制，周围神经病变和视神经病变的副作用。
-该药物必须与苯达喹啉和利奈唑胺联合使用；必须强调遵守整个治疗过程。避免丢失剂量（除非得到医生指导），并完成整个治疗过程。
-戒酒，禁止肝毒剂和草药产品。