炔雌醇（注射剂）

前体描述

炔丙酯（普鲁卡因酰胺盐酸盐）是一种1A类心脏抗心律不齐药物，是对氨基N- {2-（二乙基氨基）乙基}苯甲酰胺盐酸盐，分子量271.79；其图形公式为：

*（乙酰化为N-乙酰普鲁卡因酰胺的位置）

它不同于普鲁卡因，普鲁卡因是2-（二乙氨基）-乙醇的对氨基苯甲酸酯。普鲁卡因酰胺作为游离碱的pK a为9.23；一盐酸盐极易溶于水。 Pronestyl（盐酸普鲁卡因酰胺）以250毫克，375毫克和500毫克的胶囊和片剂形式口服给药。

非活性成分：片剂-硅酸钙，微晶纤维素，着色剂（FD＆C 5号黄色（酒石黄）和6号黄色），香精，聚维酮，预糊化淀粉，硬脂酸和其他成分。

胶囊剂-着色剂（D＆C黄色10号，除外375 mg； FD＆C黄色6号），明胶，乳糖（除500 mg外）；硬脂酸镁，滑石粉和二氧化钛。

Pronestyl-临床药理学

普鲁卡因胺（PA）增加了心房的有效不应期，并在较小程度上增加了His-Purkinje系统和心脏心室的束。它降低了心房，His-Purkinje纤维和心室肌的冲动传导速度，但对房室（AV）结节具有可变的影响，直接的减慢作用和较弱的迷走神经作用，可能会稍微加快AV传导的速度。心房中心肌的兴奋性降低。 Purkinje纤维，乳头肌和心室通过增加兴奋阈值，并通过延迟舒张期去极化的慢相来抑制异位起搏器活动，从而降低了自动化，尤其是在异位部位。尽管可能会导致心输出量的轻微降低，但未受损害的心脏的收缩力通常不受治疗浓度的影响，在存在心肌损害的情况下可能会很明显。 PA的治疗水平可能会发挥迷走神经作用，并略微加快心率，而高浓度或高毒性浓度可能会通过未知机制延长AV传导时间或诱发AV阻滞，甚至引起异常的自动性和自发放电。

心电图可通过显示轻微的窦性心动过速（由于抗胆碱能作用）和增宽的QRS络合物，以及较不规则的延长QT和PR间隔（由于更长的收缩期和较慢的传导）以及QRS和T波振幅。 PA对电活动，传导，响应性，兴奋性和自动性的直接影响是1A组抗心律不齐药的特征，原型为奎尼丁。 PA的作用非常相似。但是，PA的迷走神经阻滞作用比奎尼丁弱，不引起α-肾上腺素能阻滞，对心脏收缩的抑制作用较小。

摄入的PA对消化水解有抵抗力，并且药物从整个小肠表面都可以很好地吸收，但是个别患者吸收PA的完整性不同。口服q6h后，盐酸普鲁卡因酰胺缓释片达到普鲁卡因酰胺（以及普鲁卡因酰胺加N-乙酰基普鲁卡因酰胺）的平均稳态血药浓度，大约等于给定速释（常规）剂型的等效剂量q3h。与速释剂型相比，普鲁卡因胺盐酸盐缓释片剂的血浆浓度峰值时间明显晚得多。大约15％到20％的PA与血浆蛋白可逆结合，而相当数量的PA与心脏，肝脏，肺和肾脏的组织更慢且可逆地结合。表观分布量最终达到每千克体重约2升，大约是五分钟的一半时间。虽然已经显示出狗中的PA能够穿过血脑屏障，但它并没有以高于血浆中的浓度集中在大脑中。 PA穿过胎盘。血浆酯酶在PA水解中的活性远低于普鲁卡因。肾功能正常的患者，消除PA的半衰期为三至四个小时，但肌酐清除率的降低和年龄的提高均延长了PA消除的半衰期。

循环中PA的很大一部分可能在肝细胞中代谢为N-乙酰普鲁卡因酰胺（NAPA），在“慢乙酰化剂”中占给药剂量的16％至21％，在“快乙酰化剂”中占给药剂量的24％至33％。由于NAPA还具有显着的抗心律失常活性，并且肾清除率比PA稍慢，因此肝乙酰化率能力和肾功能以及年龄均对所施用的PA和NAPA衍生物的有效生物学治疗半衰期具有重要影响。微量尿可以游离和共轭的对氨基苯甲酸形式排泄在尿液中，PA含量为30％至60％，NAPA衍生物含量为6％至52％。 PA和NAPA均可通过主动的肾小管分泌物和肾小球滤除来消除。 PA对中枢神经系统的作用并不明显，但高血浆浓度可能会引起震颤。据报道，PA的治疗性血浆水平为3至10 µg / mL，某些患者（例如持续性室性心动过速的患者）可能需要更高的水平才能进行适当控制。这可能证明毒性的风险增加（见药物过量）。在使用程序性心室刺激来评估PA预防复发性室性心律失常的功效的情况下，发现较高的血浆PA水平（平均13.6 µg / mL）对于适当控制是必要的。

炔雌醇的适应症和用法

前炔雌醇（盐酸普鲁卡因酰胺）适用于治疗已记录的室性心律失常，例如持续性室性心动过速，经医生判断，这些生命性心律失常会危及生命。由于Pronestyl的心律失常作用，通常不建议将其与较小的心律不齐一起使用。应避免无症状室性早搏患者的治疗。

与其他用于治疗威胁生命的心律不齐的抗心律失常药物一样，应开始Pronestyl治疗。

抗心律不齐药物尚未显示可提高室性心律不齐患者的生存率。

因为普鲁卡因胺有可能引起严重的血液疾病（0.5％），特别是白细胞减少症或粒细胞缺乏症（有时是致命的），因此应将其用于医师认为患者的治疗获益明显大于风险的患者。 （请参阅警告和盒装警告。）

禁忌症

完整的心脏传导阻滞

普鲁卡因酰胺不宜用于完全性心脏传导阻滞的患者，因为它具有抑制结节或心室起搏器的作用以及心搏停止的危险。在室性心动过速患者中可能难以识别出完全的心脏传导阻滞，但是如果在PA治疗期间发生明显的心室速率减慢而没有出现AV传导的迹象，则应停止PA。在二级房室传导阻滞或各种类型的半传导阻滞的情况下，由于可能会增加传导阻滞的严重性，因此应避免或停用PA，除非心室率由电起搏器控制。

特质过敏

对普鲁卡因或其他酯类局部麻醉药敏感的患者，对PA的交叉敏感性不太可能；但是，应该牢记这一点，如果PA产生急性过敏性皮炎，哮喘或过敏性症状，则不应使用。

红斑狼疮

对系统性红斑狼疮的明确诊断是PA治疗的禁忌症，因为症状加重的可能性很高。

普安特角

QT延长且U波常增强的人群中，异常心律失常称为“ les torsades de pointes”（点扭转），其特征是在ECG上QRS复合体方向交替出现一个或多个心室过早搏动。禁忌1A抗心律失常药物。在这种情况下使用PA可能会加重这种特殊类型的心室收缩期或心动过速，而不是抑制它。

警告事项

死亡

在美国国家心肺血液研究所的心律失常抑制试验（CAST）中，一项长期，多中心，随机，双盲研究针对无症状，无危及生命的室性心律失常患者进行了六天以上的心肌梗死但不到两年前，与分配给匹配安慰剂治疗组的患者相比（22/725），使用恩卡尼肽或氟卡尼治疗的患者（56/730）观察到过高的死亡率或非致命性心脏骤停率。在这项研究中，恩卡尼或氟卡尼的平均治疗时间为十个月。

这些结果是否适用于其他人群（例如最近没有心肌梗塞的人群）或其他抗心律不齐药物，尚不确定，但目前谨慎考虑将任何抗心律失常药物对患有结构性心脏病的患者具有重大风险。

洋地黄中毒

在与洋地黄中毒有关的心律不齐中使用普鲁卡因酰胺应谨慎。普鲁卡因胺可抑制洋地黄引起的心律不齐；但是，如果同时伴有明显的房室传导障碍，则可能导致传导的进一步抑制和心室收缩或纤颤。因此，仅在停用洋地黄且钾，利多卡因或苯妥英钠治疗无效时，才应考虑使用普鲁卡因酰胺。

一级心脏传导阻滞

如果患者在服用PA时出现或发展为一级心脏传导阻滞，也应谨慎行事，在这种情况下建议减少剂量。如果尽管减少了剂量仍能阻止传导阻滞，则必须根据目前的获益与增加的心脏传导阻滞的风险来评估PA给药的持续性。

心房颤动或颤动的预数字化

心房扑动或颤动的患者应在给予PA之前进行心脏复律或数字化检查，以避免AV传导增强，AV传导可能导致心室速率加速超过允许范围。适当的数字化可减少但不能消除心律不齐突然增加的可能性，因为在这些心律不齐中PA会减慢心律。

充血性心力衰竭

对于充血性心力衰竭的患者以及患有急性缺血性心脏病或心肌病的患者，在PA治疗中应谨慎行事，因为即使心肌收缩力稍有下降，也可能进一步降低受损心脏的心输出量。

并发其他抗心律失常药

将PA与其他1A组抗心律不齐药物（如奎尼丁或二吡酰胺）同时使用可能会增强传导的持续性或收缩力和低血压的下降，特别是在心脏代偿失调的患者中。这种使用应留给对单一药物无反应的严重心律不齐的患者使用，并且只有在可能进行仔细观察的情况下才应使用。

肾功能不全

肾功能不全可能导致从常规口服剂量的PA的高血浆水平的积累，具有类似于那些过量（见的效果药物过量），除非调整剂量对个体患者。

重症肌无力

重症肌无力患者可能会出现PA症状加重，这是因为它具有类似普鲁卡因的作用，可减少骨骼肌运动神经末梢的乙酰胆碱释放，因此，如果不对抗胆碱酯酶药物进行最佳调整和采取其他预防措施，PA的使用可能会很危险。

预防措施

一般

开始PA治疗后，应立即密切观察患者可能出现的超敏反应，尤其是在怀疑有普鲁卡因或局部麻醉敏感性的情况下；如果可能存在重症肌无力，则应密切观察患者的肌肉无力。

通过任何方式将房颤转换为正常窦性心律时，壁血栓的移位都可能导致栓塞，应牢记。

大约一天后，以设定的间隔定期口服给定剂量的Pronestyl（盐酸普鲁卡因酰胺片剂;盐酸普鲁卡因酰胺胶囊）后，产生稳态血浆PA水平，每次给药后约90至120分钟达到峰值血浆浓度。在达到并维持治疗性血浆浓度以及令人满意的心电图和临床反应后，建议继续频繁定期监测生命体征和心电图。如果出现QRS增宽超过25％或QT间隔明显延长的证据，则应考虑用药过量，如果增加50％，建议减少剂量。血清肌酐或尿素氮升高，肌酐清除率降低或有肾功能不全的病史，以及在年龄较大的患者（50岁以上）中使用，均可以预期比通常剂量少，两次剂量间隔时间更长，因为尿中PA和NAPA的消除可能会减少，导致逐渐积累超过正常预测的量。如果有设施可用于测量血浆PA和NAPA或乙酰化能力，则可能更容易针对最佳治疗水平进行个体剂量调整，但密切观察临床疗效是最重要的标准。

从长远来看，定期全血细胞计数可用于检测PA对中性粒细胞，血小板或红细胞稳态的可能的特异血液学影响。据报道，长期接受PA治疗的患者偶尔会发生粒细胞缺乏症。血清ANA滴度升高可能是在类卢片综合征的临床症状出现之前（请参见盒装警告和不良反应）。如果患有复发性危及生命的心律失常而不受其他药物控制的患者发展为类红斑狼疮综合症，则可将皮质类固醇抑制疗法与PA并用。由于PA诱发的类卢比综合症很少包括危险的病理性肾脏改变，因此不一定必须停止PA治疗，除非浆膜炎的症状和进一步的类卢片作用的可能性比PA在控制心律不齐方面的风险更大。具有快速乙酰化能力的患者在长时间的PA治疗后不太可能发生类卢比综合征。

炔诺孕酮片（普鲁卡因胺盐酸盐片）含有FD＆C黄色5号（酒石黄），可能在某些易感人群中引起过敏性反应（包括支气管哮喘）。尽管普通人群中FD＆C黄色5号（酒石黄）敏感性的总体发生率较低，但在具有阿司匹林超敏反应的患者中也经常见到。

给患者的信息

建议医师向患者解释，遵守处方剂量时间表的密切配合对于安全控制心律不齐具有重要意义。病人应该清楚地理解，更多的药物并不一定是更好的药物，并且可能是危险的；跳过剂量或增加剂量间隔以适应个人便利可能会导致心脏问题失去控制；通过加倍来“补足”错过的剂量以后起来可能很危险。

应当鼓励患者披露过去的任何药物敏感性史，尤其是对普鲁卡因或其他局部麻醉剂或阿司匹林的敏感性，并报告任何肾脏疾病，充血性心力衰竭，重症肌无力，肝病或红斑狼疮的病史。

应劝告患者立即报告任何关节痛，肌痛，发烧，发冷，皮疹，易瘀伤，喉咙痛或口疮，感染，尿色或黄疸，喘息，肌肉无力，胸部或腹部疼痛，心，恶心，呕吐，厌食，腹泻，幻觉，头晕或抑郁。

实验室测试

根据临床情况，可能需要进行实验室检查，例如全血细胞计数（CBC），心电图和血清肌酐或尿素氮，并且定期复查CBC和ANA有助于早期发现不良反应。

药物相互作用

如果使用其他抗心律失常药物，则服用PA可能会对心脏产生累加作用，并且有必要降低剂量（请参阅警告）。

与PA并用的抗胆碱能药物可能对AV淋巴结传导产生附加的抗迷走神经作用，尽管PA对奎尼丁的作用尚不充分。

服用PA的需要神经肌肉阻滞剂（例如琥珀酰胆碱）的患者可能需要比通常剂量少的剂量，因为PA可以减少乙酰胆碱的释放。

药物/实验室测试的相互作用

利多卡因和丙氨酯的超药理学浓度可能会抑制PA和NAPA的荧光，而普萘洛尔显示接近PA / NAPA峰值波长的天然荧光，因此依赖于荧光测量的测试可能会受到影响。

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行动物长期研究。

致畸作用：妊娠C类

尚未使用PA进行动物繁殖研究。尚不知道PA对孕妇给药是否会造成胎儿伤害或会影响生殖能力。仅在明确需要的情况下，才应给予孕妇PA。

护理母亲

PA和NAPA均从人乳中排出，并被哺乳婴儿吸收。由于在哺乳期婴儿中可能发生严重的不良反应，因此应考虑到母亲对药物的重要性，决定中止护理或药物治疗。

儿科用

尚未确定儿童的安全性和有效性。

不良反应

心血管的

口服PA后出现低血压的情况很少。低血压和cardiorhythm的严重干扰，如心室停搏或纤颤后较常见的（见药物过量，警告）。据报道，近500名口服PA的患者中有2位患有二级心脏病。

多系统

长期服用PA后，关节炎，胸膜或腹痛，有时关节炎，胸膜积液，心包炎，发烧，发冷，肌痛以及可能的相关血液学或皮肤病变（见下文）的红斑狼疮样综合征十分常见，乙酰化缓慢的患者中可能更常见（请参阅盒​​装警告和注意事项）。虽然某些系列报道的不足500例，但其他报道的长期口服PA治疗的患者中多达30％患有该综合征。如果停用PA不能扭转类卢比症状，则皮质类固醇激素治疗可能有效。

血液学

中性粒细胞减少症，血小板减少症或溶血性贫血可能很少遇到。反复使用PA后发生粒细胞缺乏症，并有死亡报道。 （请参阅带盒警告，警告部分。）

皮肤

偶发性血管神经性水肿，荨麻疹，瘙痒，潮红和斑丘疹。

胃肠道

服用普鲁卡因胺的患者中有3-4％会出现厌食，恶心，呕吐，腹痛，苦味或腹泻。

肝酶升高

有或没有碱性磷酸酶和胆红素升高的转氨酶升高的报道。一些患者有临床症状（例如不适，右上腹疼痛）。据报道，由于肝衰竭而死亡。

神经系统

偶有头晕或头晕，虚弱，精神抑郁和幻觉伴幻觉的报道。

过量

对于给定患者过量的剂量可能会看到QRS复合体的逐渐加宽，QT和PR间隔延长，R和T波降低以及AV阻滞增加。可能发生室性收缩期增加，甚至室性心动过速或心律失常。静脉给药后但很少口服治疗后，短暂的高血浆PA水平可能诱发低血压，对收缩压的影响大于对舒张压的影响，尤其是在高血压患者中。如此高的水平也可能导致中枢神经抑制，震颤，甚至呼吸抑制。

血浆水平高于10 µg / mL越来越与毒性结果相关，有时在10至12 µg / mL范围内出现，更经常在12至15 µg / mL范围内出现，并且通常在血浆水平大于15的患者中出现微克/毫升。单次2 g服药可能会导致服用过量的症状，而3 g则可能是危险的，特别是如果患者乙酰化药缓慢，肾功能下降或潜在的器质性心脏病。

过量或中毒表现的治疗包括一般支持措施，密切观察，生命体征监测以及可能的静脉加压药和机械性心肺支持。如果可能的话，PA和NAPA血浆水平可能有助于评估潜在的毒性程度和对治疗的反应。通过血液透析而不是通过腹膜透析将PA和NAPA从循环中去除。尚无用于PA的特定解毒剂。

炔雌醇剂量和给药

应根据对潜在心肌疾病的程度，患者的年龄和肾功能的临床评估，为每个患者调整口服剂量和给药间隔。

作为一般指南，对于肾功能正常的较年轻的成年患者，可以每隔三小时分次服用Pronestyl胶囊或片剂，每日总口服剂量最高为50 mg / kg体重，以维持治疗性血液水平。对于年龄较大的患者，尤其是50岁以上的患者，或患有肾，肝或心脏功能不全的患者，较少量或较长间隔可能会产生足够的血液水平，并降低发生与剂量相关的不良反应的可能性。每日总剂量应以三，四或六小时的间隔分次给药，并应根据患者的反应进行调整。

前列腺素是如何提供的

炔雌醇胶囊（普鲁卡因胺盐酸盐胶囊USP）

炔诺孕酮片（普鲁卡因胺盐酸盐片USP）

存储

室温保存；避免过热（104°F）；防潮。

* FILMLOK是单板包衣片剂的Squibb商标。

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