雷拉迪

雷拉迪的适应症和用法

Rayaldee是一种维生素D 3类似物，适用于患有3或4期慢性肾脏疾病且血清总25-羟基维生素D水平低于30 ng / mL的成年患者的继发性甲状旁腺功能亢进症。

使用限制

对于患有5期慢性肾脏疾病的患者或患有终末期肾脏疾病的透析患者，Rayaldee不适合治疗继发性甲状旁腺功能亢进症。

Rayaldee剂量和用法

重要剂量和管理信息

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在开始治疗之前，请确保血清钙低于9.8 mg / dL [参见警告和注意事项（ 5.1 ） ]。

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指导患者完整吞服Rayaldee胶囊。

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指导患者跳过错过的剂量，并在下一个定期排定的时间恢复服药。不要额外剂量。

开始剂量和剂量滴定

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Rayaldee的初始剂量为每天30 mcg，每天睡前口服一次。

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维持剂量应以30至100 ng / mL之间的血清总25-羟基维生素D水平，所需治疗范围内的完整甲状旁腺激素（PTH）水平，正常范围内的血清钙（经低白蛋白校正）和血清磷为目标低于5.5 mg / dL。

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在开始治疗或调整剂量后至少3个月，至少每6到12个月，监测血清钙，血清磷，血清总25-羟基维生素D和完整PTH水平。

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如果完整的PTH仍然高于所需的治疗范围，则每天大约3个月后在就寝时间口服一次，将剂量增加至60 mcg。在增加剂量之前，请确保血清钙低于9.8 mg / dL，血清磷低于5.5 mg / dL和血清总25-羟基维生素D低于100 ng / mL。

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如果完整的PTH持续且异常低，则暂停给药，以降低无动力性骨病的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ） ]，如果血清钙持续高于正常范围以降低高钙血症的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.1） ） ]，或者血清总25-羟基维生素D始终高于100 ng / mL。在这些实验室值标准化后，以减少的剂量重新启动。

剂型和优势

Rayaldee 30 mcg缓释胶囊是蓝色椭圆形软胶囊，白色墨水标记为“ O”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

高钙血症

在Rayaldee治疗期间可能会发生高钙血症[见不良反应（ 6.1 ） ]。急性高钙血症可能会增加心律不齐和癫痫发作的风险，并可能增强洋地黄对心脏的作用[见警告和注意事项（ 5.2 ） ]。慢性高钙血症可导致全身血管钙化和其他软组织钙化。严重的高钙血症可能需要紧急注意。

高剂量含钙制剂，噻嗪类利尿剂或其他维生素D化合物的同时给药可加剧高钙血症。此外，钙和磷酸盐与维生素D化合物的大量摄入可能导致高钙血症和高磷血症。在这种情况下，可能需要经常进行血清钙监测和Rayaldee剂量调整。在开始使用Rayaldee进行治疗之前有高钙血症病史的患者应更频繁地监测治疗期间可能的高钙血症。

应告知患者血清钙升高的症状，包括感到疲倦，思维清晰，食欲不振，恶心，呕吐，便秘，口渴，排尿增加和体重减轻。

洋地黄毒性

任何原因的高钙血症，包括Rayaldee [见警告和注意事项（ 5.1 ） ]，都会增加洋地黄毒性的风险。在同时使用Rayaldee和洋地黄化合物的患者中，应同时监测血清钙和患者的洋地黄毒性症状和体征，并在开始或调整Rayaldee剂量时增加监测的频率[见剂量和用法（ 2 ） ]。

无动力性骨病

如果Rayaldee将完整的PTH水平抑制到异常低的水平，则可能会导致无动力性骨病，并随后增加骨折风险。监测完整的PTH水平，并根据需要调整Rayaldee的剂量[参见剂量和用法（ 2.2 ） ]。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下重要的不良反应：

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高钙血症[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]

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无动力性骨病[见警告和注意事项（ 5.3 ） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此观察到的不良反应发生率无法直接与其他试验中的发生率进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

表1中的数据来自以下描述的两项关键性研究[参见临床研究（ 14 ） ]。这些数据反映了285名受试者每天30或60 mcg的Rayaldee暴露长达6个月（平均24周，范围1到31周）。研究人群的平均年龄为66岁（25-85岁）。一半的受试者是男性，白人占65％，非裔美国人或黑人占32％。基线时，受试者患有继发性甲状旁腺功能亢进，3期（52％）或​​4级（48％）慢性肾脏疾病，无巨蛋白尿，血清总25-羟基维生素D水平低于30 ng / mL。慢性肾脏疾病的最常见原因是糖尿病和高血压，基线时的平均估计GFR为31 mL / min / 1.73m 2 。在基线时，平均血浆完整PTH为148 pg / mL，平均血清钙为9.2 mg / dL，平均血清磷为3.7 mg / dL，平均血清25-羟基维生素D为20 ng / mL。

表1显示了在汇总的安慰剂对照试验中与使用Rayaldee相关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，在Rayaldee上比在安慰剂上更常见，并且至少有1.4％的Rayaldee治疗患者发生。

血清钙增加

随机分配给Rayaldee的患者的血清钙平均升高（SE）（P <0.001），高于随机分配给安慰剂的患者[Rayaldee：从基线到安慰剂分别为0.2（0.02）mg / dL与安慰剂的0.1（0.03）mg / dL。试用结束]。 Rayaldee治疗组中有6名受试者（2％），而安慰剂组中没有受试者（0％）要求降低方案定义的高钙血症（两个连续的血清钙值均大于10.3 mg / dL）。总共有4.2％的接受Rayaldee治疗的受试者和2.1％的接受安慰剂治疗的受试者的钙水平至少升高了一个正常值上限（10.5 mg / dL）。

血清磷增加

随机分配给Rayaldee的患者的血清磷平均增加（SE）高于随机分配给安慰剂的患者[即从基线到试验结束，Rayaldee分别为0.2（0.03）mg / dL与安慰剂为0.1（0.04）mg / dL]。与安慰剂组中的无受试者相比，Rayaldee治疗组中的一名受试者（0.4％）达到了方案定义的高磷酸盐血症（两个连续的血清磷值大于5.5 mg / dL被视为与研究药物有关）。总共45％的接受Rayaldee治疗的受试者和44％的接受安慰剂治疗的受试者的血磷至少升高了一个高于正常上限（4.5 mg / dL）的水平。

药物相互作用

CYP3A抑制剂

细胞色素P450抑制剂，例如酮康唑，阿扎那韦，克拉霉素，茚地那韦，伊曲康唑，奈法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，泰利霉素或伏立康唑，可能会抑制参与维生素D代谢的酶（CYP24A1和CYP27B1的CYP27B1和CYP27B1的水平），以及可能需要调整Rayaldee的剂量，并且如果患者开始或终止使用强效CYP3A4抑制剂的治疗，则应密切监测血清25-羟基维生素D，完整PTH和血清钙浓度。

噻嗪类

已知噻嗪类药物通过减少尿液中钙的排泄来诱导高钙血症。

噻嗪类药物与Rayaldee并用可能会引起高钙血症。在这种情况下，患者可能需要更频繁的血清钙监测[见警告和注意事项（ 5.1 ） ]。

胆固醇胺

据报道，胆甾醇胺可减少脂溶性维生素在肠道的吸收，并可能损害瑞拉迪中的活性成分骨化二醇的吸收。可能需要调整Rayaldee的剂量，并且如果患者开始或停用胆甾醇胺治疗，应密切监测血清总25-羟基维生素D，完整PTH和血清钙浓度。

其他代理商

苯巴比妥或其他抗惊厥药或其他刺激微粒体羟基化的化合物会降低瑞拉迪中的活性成分骨化二醇的半衰期。可能需要调整Rayaldee的剂量，如果患者开始或终止苯巴比妥或其他抗惊厥药的治疗，则应密切监测血清总25-羟基维生素D，完整PTH和血清钙浓度。

在特定人群中的使用

怀孕

没有关于孕妇使用降钙糖醇的人类数据来确定与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局风险。母亲和胎儿在怀孕期间有与慢性肾脏病有关的风险（请参阅临床注意事项） 。在动物繁殖研究中，在器官形成期间，按体表面积（mg / m 2 ）计，每天给兔子口服一次口服剂量等于或超过人体剂量的60 mcg /天的6倍，降钙素二醇可增加骨骼和软组织畸形。 。在器官发生过程中，未观察到以人体表面积（mg / m 2 ）为基础，以人剂量的15倍剂量给药的大鼠未出现不利的发育作用。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

怀孕期间的慢性肾脏疾病会增加孕产妇患高血压，流产，早产和先兆子痫的风险。慢性肾脏疾病会增加胎儿受到宫内生长受限（IUGR），早产，羊水过多，死产和低出生体重的风险。

动物资料

在器官发生期间（在妊娠日[GD] 6至15日；在兔子中，GD 6至18日）口服给怀孕的老鼠和兔子口服降钙素二醇。给大鼠0、12、40、60 mcg / kg /天；给予兔子0、5、25、50 mcg / kg /天，分别相当于人体表面积（mg / m 2 ）的60 mcg / kg的15倍和13倍。

在大鼠中，降钙糖醇剂量最高至60 mcg / kg /天时，未观察到不利的发育作用。在兔子中，以25和50 mcg / kg /天的剂量观察到圆顶颅骨，心脏心房扩大和肺动脉扩张的发生率增加（分别是人类60 mcg /天剂量的6倍和13倍） ，根据体表面积（mg / m 2 ），大鼠在产前/产后（断奶15 GD）服用了降钙素，在降钙素剂量不超过25毫克时，未观察到对妊娠，分娩，泌乳或存活的不利影响60 mcg / kg /天。

哺乳期

没有关于母乳中降钙素二醇的存在，该药物对母乳喂养婴儿的影响或该药物对乳汁产生的影响的信息。应监测可能通过母乳暴露于降钙素的婴儿的高钙血症征象和症状（请参阅临床注意事项） 。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Rayaldee的临床需求以及Rayaldee或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

监测通过母乳暴露于降钙素的婴儿的高钙血症的体征和症状，包括癫痫，呕吐，便秘和体重减轻。考虑监测婴儿的血清钙。

儿科用

尚未在儿童患者中确定Rayaldee的安全性和有效性。

老人用

在Rayaldee的安慰剂对照3期临床研究的总受试者中，年龄≥65岁的占63％，年龄≥75岁的占22％。在65岁以上的受试者与年轻受试者之间，未观察到Rayaldee的安全性或疗效的总体差异。

肾功能不全

在亚组分析中，在患有3期慢性肾脏疾病的患者或患有4期疾病的患者之间未观察到疗效差异。这些亚组的安全性结果相似。尚未确定Rayaldee在2期或5期慢性肾脏病患者和终末期肾脏疾病透析患者中​​治疗继发性甲状旁腺功能亢进的安全性和有效性[见适应症和用法（ 1 ） ]。

过量

过量服用Rayaldee可能会导致尿钙过多，高钙血症，高磷酸盐血症或完整PTH的过度抑制。过量服用维生素D的常见症状可能包括便秘，食欲下降，脱水，疲劳，易怒，肌肉无力或呕吐。

用Rayaldee治疗急性意外过量的药物应包括一般支持措施。如果在短时间内发现过量，请进行呕吐或洗胃以防止进一步吸收。获得连续的血清和尿钙测量值，并评估由于高钙血症引起的任何心电图异常。停止补充钙。如果血清钙水平持续且显着升高，请进行标准医疗护理。

透析中的降钙素并没有明显去除。

Rayaldee说明

Calcifediol，USP，Rayaldee中的活性成分，是由calcifediol一水合物合成制成的。降钙素二醇也称为钙化二醇，25-羟基胆钙化固醇或25-羟基维生素D 3 。

Calcifediol一水合物是白色结晶性粉末，计算分子量为418.65，可溶于乙醇和脂肪油，但实际上不溶于水。化学上，calcifediol一水合物是（3β，5Z，7E）-9,10-secocholesta-5,7,10（19）-三烯-3,25-二醇一水合物，其结构式为：

Rayaldee被配制成含有30 mcg降钙糖醇的缓释胶囊。每个胶囊包含以下赋形剂：矿物油，甘油一酸酯和甘油二酸酯，石蜡，羟丙甲纤维素，月桂酰聚氧甘油酯，脱水醇和丁基化羟基甲苯。胶囊壳包含改性淀粉，角叉菜胶，磷酸钠，二元碱，山梨醇脱水山梨糖醇溶液，FD＆C Blue＃1，二氧化钛和纯净水。中链甘油三酸酯（椰子油）在制造过程中用作润滑剂，最终配方中可能存在痕量。

Rayaldee-临床药理学

作用机理

Calcifediol（25-hydroxyvitamin D 3 ）是维生素D 3活性形式的激素，骨化三醇（1,25‑dihydroxyvitamin D 3 ）。 Calcifediol通过细胞色素P450 27B1（CYP27B1）（也称为1-α羟化酶）主要在肾脏中转化为骨化三醇。骨化三醇与靶组织中的维生素D受体结合并激活维生素D反应性途径，从而导致肠道对钙和磷的吸收增加，甲状旁腺激素合成减少。

药效学

在使用Rayaldee进行的重复剂量临床研究中，在Rayaldee治疗的前两周内观察到血清总25-羟基维生素D水平升高与血清总1,25-dihydroxyvitamin D浓度相应升高以及循环血浆完整PTH降低有关[参见临床研究（ 14 ） ]。

药代动力学

吸收性

没有使用30 mcg和60 mcg的Rayaldee进行食品效果研究。然而，在健康受试者中进行450 mcg超治疗剂量的食品效果研究显示，当高剂量的Rayaldee给药时，最大血清降钙素浓度（ C max ）增加约5倍，AUC 0-t增加3.5倍脂肪，高热量餐相比禁食。

对患有继发性甲状旁腺功能亢进，慢性肾脏疾病和维生素D功能不全的受试者在就寝时间反复每日服用Rayaldee之后，在30至90 mcg的剂量范围内，降钙化二醇的暴露成比例增加。大约3个月后达到血清总25-羟基维生素D的稳态水平[参见临床研究（ 14 ） ]。

分配

Calcifediol与血浆蛋白广泛结合（> 98％）。在健康受试者中，单次口服Rayaldee后，平均表观分布体积为8.8 L，在反复给药后，患有3期或4期慢性肾脏疾病的受试者为30.1L。

消除

在健康个体中，单次服用Rayaldee后，降钙素的平均消除半衰期约为11天，而每天重复一次，在患有3期或4期慢性肾脏疾病的患者中，降钙素的平均消除半衰期约为25天。

代谢

由降钙素二醇生成骨化三醇是由位于肾脏和其他组织中的1-α-羟化酶CYP27B1催化的。 CYP24A1位于所有对维生素D敏感的组织中，可将钙化二醇和骨化三醇分解为无活性的代谢产物。

排泄

降钙素的排泄主要通过胆汁的粪便途径发生。

特定人群

年龄，性别和种族

根据人群药代动力学分析，Rayaldee给药后，年龄，性别和种族对降钙素稳态浓度没有有意义的影响。

肝功能不全

尚未对患有肝功能不全患者的Rayaldee药代动力学进行研究。

肾功能不全

根据人群药代动力学分析，在患有3期或4期慢性肾脏疾病的患者中，反复重复Rayaldee给药后，降钙素二醇稳态浓度没有有意义的差异。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在一项为期26周的rasH2转基因小鼠研究中，在皮下注射3、10和33 mcg / kg /天的剂量时，未观察到因降钙素引起的肿瘤改变。

Rayaldee尚未进行体外或体内诱变研究。

尚未显示降钙化二醇对大鼠的生育能力有显着影响。

临床研究

在两项相同的多中心，随机，安慰剂对照，双盲试验中，对继发性甲状旁腺功能亢进，3或4期慢性肾脏病和血清总25-羟基维生素D水平在10到30 ng /之间的患者进行了Rayaldee的有效性和安全性评估毫升按慢性肾脏疾病阶段对受试者进行分层，并按2：1的比例将其随机分组，以在26周的就寝时间接受Rayaldee或匹配的安慰剂。在最初的12周中，Rayaldee的剂量为每天30 mcg，在最后14周中，剂量为每天30或60 mcg。如果血浆完整PTH水平大于70 pg / mL，血清25-羟基维生素D水平小于65 ng / mL，血清钙水平小于9.8，则在第13周开始时将剂量增加至60 mcg。毫克/分升

在一项试验中，共有213名受试者被随机分组​​（72名接受了安慰剂，而141名受试者接受了Rayaldee），在第二项试验中随机化了216名受试者（72名接受了安慰剂，144名接受了Rayaldee）。受试者的平均年龄为66岁（范围为25-85），其中50％为男性，65％白人，32％非裔美国人或黑人以及3％其他。在基线时，受试者患有继发性甲状旁腺功能亢进，并且患有3期（52％）或​​4期（48％）的慢性肾脏疾病而无巨蛋白尿。慢性肾脏疾病的最常见原因是糖尿病和高血压，平均估计GFR为31 mL / min / 1.73m 2 。患有3期疾病的受试者（n = 222）的平均基线完整PTH为130 pg / mL，患有4期疾病的受试者（n = 207）的平均基线完整PTH为166 pg / mL。平均血清钙为9.2 mg / dL，平均血清磷为3.7 mg / dL，平均血清25-羟基维生素D为20 ng / mL。在随机分配的429位受试者中，有354位（83％）完成了研究。

初步分析比较了从基线到试验结束（平均20、22、24和26周）血浆完整PTH降低至少30％的个体比例。与安慰剂相比，随机分配给Rayaldee的患者中，与基线相比，血浆完整PTH较基线降低了至少30％[在第一次试验中，分别为33％和8％（P <0.001），在试验中，分别为34％和7％。第二次试验（P <0.001）]。

图1显示了在两次合并试验中，访视期间血浆完整PTH相对于基线的平均（SE）百分比变化的描述。在两项研究中，接受Rayaldee治疗的受试者的血清总25-羟基维生素D水平增加至至少30 ng / mL，而接受安慰剂治疗的受试者的血清总25-羟基维生素D水平分别升高至3％和7％（P <0.001）。在第一项和第二项研究中，每天接受30 mcg的受试者的平均稳态25-羟基维生素D水平分别为50和56 ng / mL，以及每天接受60 mcg的受试者的69和67 ng / mL。

图1.每个方案人群中血浆完整PTH的基线的平均（±SE）百分比变化（来自两项3期研究的汇总数据）

每方案（PP）人群由在计算的基线和功效评估期（EAP）值中具有至少2个完整PTH值且在研究治疗期间没有重大方案偏差的所有受试者组成。 PP人群占随机受试者的83％。

供应/存储和处理方式

Rayaldee以30 mcg calcifediol的形式提供，呈蓝色椭圆形缓释胶囊，印有O：

30瓶[ NDC 70301-1001-1 ]

60瓶[ NDC 70301-1001-2 ]

储存在20-25°C（68-77°F）;允许在15-30°C（59-86°F）的温度范围内偏移[请参阅USP控制的室温]。

病人咨询信息

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告诉患者睡前服用Rayaldee并吞下整个胶囊。

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如果患者未服药，则通知患者，在下一个预定时间服用Rayaldee。不要服用额外的剂量来弥补错过的剂量。

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告知患者在服用Rayaldee时需要常规监测实验室参数，例如钙，iPTH和总25-羟基维生素D。

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如果患者出现钙升高的症状（例如，感到疲倦，思维困难，食欲不振，恶心，呕吐，便秘，口渴，排尿增加或体重减轻），建议患者与医疗保健提供者联系。

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劝告患者告知其医生所有药物的使用，包括处方药和非处方药，补品和草药制剂，以及医疗状况的任何变化。还应该建议患者在接受新处方药物时告知其医生正在服用Rayaldee。

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告知哺乳妇女，需要监测通过母乳暴露于Rayaldee的婴儿的高钙血症迹象，包括癫痫发作，呕吐，便秘和体重减轻[见特定人群的使用（ 8.2 ） ] 。

Rayaldee®是OPKO爱尔兰环球控股有限公司的注册商标。

专利：https：//www.opko.com/what-we-do/our-research/patents

制造用于：
OPKO Pharmaceuticals，LLC
4400比斯坎大道。
迈阿密FL 33137美国

©2019 OPKO爱尔兰全球控股有限公司。

主要显示面板NDC：70301-1001-1-30个瓶子标签

30支瓶标签

NDC 70301-1001-1 OPKO

Rayaldee®（骨化）
延长释放胶囊

30微克

仅Rx

每个胶囊包含：
30微克Calcifediol
详见包装说明书
处方信息
30粒

制造用于：
OPKO Pharmaceuticals，LLC
4400比斯坎大道
迈阿密FL 33137

修订版8/17

PC1568

储存在20-25°C之间
（68-77°F）远足
允许在15-30°C下
（59-86°F）见[USP
室温控制]