里法特

Rifater说明

Rifater（利福平/异烟肼/吡嗪酰胺USP）片剂是包含120 mg利福平，50 mg异烟肼和300 mg吡嗪酰胺的组合片剂，用于抗菌治疗。片剂还含有非活性成分：聚维​​酮，羧甲基纤维素钠，硬脂酸钙，十二烷基硫酸钠，蔗糖，滑石粉，阿拉伯胶，二氧化钛，高岭土，碳酸镁，胶体二氧化硅，干燥的氢氧化铝凝胶，三氧化二铁，黑色氧化铁，巴西棕榈蜡，白蜂蜡，树脂，硬石蜡，卵磷脂，虫胶和丙二醇。 Rifater三联疗法的组合是为给药方便而开发的。

利福平

利福平是利福霉素SV的半合成抗生素衍生物。利福平是一种红棕色结晶粉末，在中性pH值下微溶于水，易溶于氯仿，可溶于乙酸乙酯和甲醇。分子量为822.95，化学式为C 43 H 58 N 4 O 12 。利福平的化学名称为：

3-[[（（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]-利福霉素

要么

5,6,9,17,19,21-六羟基-23-甲氧基-2,4,12,16,18,20,22–七甲基-8- [N-（4-甲基-1-哌嗪基）甲酰亚胺基] -2,7-（环氧戊基[1,11,13]三亚氨基）萘并[2,1- b ]呋喃-1,11（2H）-二酮21-乙酸盐。

其结构式为：

异烟肼

异烟肼是异烟酸的酰肼。它是无色或白色结晶性粉末或白色晶体。它是无味的，受空气和光线的照射会慢慢受到影响。它易溶于水，微溶于醇，微溶于氯仿和乙醚。其分子量为137.14，其化学式为C 6 H 7 N 3 O.

异烟肼的化学名称为4-吡啶羧酸，酰肼，其结构式为：

吡嗪酰胺

吡嗪酰胺是烟酰胺的吡嗪类似物，是一种白色结晶粉末，在室温下稳定，微溶于水。吡嗪酰胺的化学名称为吡嗪羧酰胺，分子量为123.11。化学式为C 5 H 5 N 3 O，结构式为：

Rifater-临床药理学

一般

在健康受试者中同时服用五种Rifater片剂（治疗A，n = 23）与RIFADIN 600 mg，异烟肼250 mg和吡嗪酰胺1500 mg（治疗B，n = 24）的单剂量生物利用度研究中，没有差异这三种成分的吸收程度（通过血浆浓度与时间的关系曲线下的面积（AUC）来衡量）。但是，与与吡嗪酰胺和异烟肼联合给药的RIFADIN相比，单剂量给药Rifater片剂后，利福平的平均血浆峰值浓度降低了约18％。下表总结了平均（±SD）药代动力学参数。

尚未研究食物对Rifater片药代动力学的影响。

利福平很容易从胃肠道吸收。健康成年人和儿科人群的血清峰值水平因人而异。在健康成人中单次口服600毫克利福平后，最高血清平均水平为7 mcg / mL，但可能在4到32 mcg / mL之间变化。食物与食物一起摄入时，利福平的吸收减少约30％。

在健康成年人中，口服利福平后600毫克的血清利福平的生物学半衰期平均为3.35±0.66小时，而服用900毫克后，利福平的平均半衰期达到5.08±2.45小时。重复给药后，半衰期降低并达到约2至3小时的平均值。每天不超过600毫克剂量的肾衰竭患者的半衰期没有差异，因此不需要调整剂量。在肾衰竭患者中，每日720mg利福平的半衰期尚未确定。在不同程度的肾功能不全的患者中单次口服900 mg利福平后，其平均半衰期从健康成人的3.6小时增加到肾小球滤过率30–50 mL /的患者的5.0、7.3和11.0小时。 min，小于30 mL / min的尿酸患者。有关肝功能不全患者的信息，请参阅“警告”部分。

吸收后，利福平在胆汁中被迅速清除，随后进入肝肠循环。在此过程中，利福平经历了逐步的脱乙酰作用，因此胆汁中几乎所有药物在大约6小时内都处于这种形式。这种代谢物具有抗菌活性。脱乙酰基作用可减少肠道重吸收，并促进消除。多达30％的剂量通过尿液排泄，其中约一半为未改变的药物。

利福平广泛分布于全身。它以有效浓度存在于许多器官和体液中，包括脑脊液。利福平约有80％与蛋白质结合。大部分未结合的部分没有被电离，因此在组织中自由扩散。

儿科

在一项研究中，对6至58个月大的小儿患者给予了利福平悬浮在简单糖浆中或与苹果酱混合的干粉形式，剂量为10 mg / kg体重。餐前摄入药物悬浮液和苹果酱混合物1小时后，血清峰值浓度分别为10.7±3.7和11.5±5.1 mcg / mL。任一种制剂给药后，利福平的t 1/2平均为2.9小时。应当指出，在其他针对儿科人群的研究中，以10 mg / kg体重的剂量报道了平均血清峰值浓度为3.5 mcg / mL至15 mcg / mL。

口服后，异烟肼易于从胃肠道吸收，并在1-2小时内产生峰值血药水平，在6小时内降至50％或更低。它容易扩散到所有体液（脑脊液，胸膜和腹水），组织，器官和排泄物中（唾液，痰液和粪便）。与食物同时使用可能会减少异烟肼的吸收，这可能会降低Rifater的疗效。

异烟肼基本上不结合血浆蛋白。该药物还通过胎盘屏障进入牛奶，其浓度与血浆中的浓度相当。肾功能和肝功能正常的患者中异烟肼的血浆半衰期为1至4小时，具体取决于代谢率。异烟肼剂量的50％到70％在24小时内排泄在尿液中，大部分为代谢产物。

异烟肼主要通过乙酰化和脱水酰化作用在肝脏中代谢。乙酰化的速率由遗传确定。大约50％的非洲裔美国人和高加索人是“慢速灭活剂”，其余的是“快速灭活剂”。爱斯基摩人和亚洲人中的大多数是“快速灭活剂”。乙酰化的速率不会显着改变异烟肼的有效性。但是，缓慢的乙酰化可能会导致药物的血液水平升高，从而增加毒性反应。

吡y醇（B 6 ）缺乏症有时在高剂量异烟肼的成人中观察到，可能是由于其与吡ido醛磷酸盐竞争磷酸色氨酸酶。

吡嗪酰胺可从胃肠道充分吸收，并在2小时内达到血浆峰值浓度。血浆浓度通常为30至50 mcg / mL，剂量为20至25 mg / kg。它广泛分布在人体组织和体液中，包括肝，肺和脑脊液（CSF）。脑膜炎患者的脑脊液浓度大约等于并发稳态血浆浓度。吡嗪酰胺与血浆蛋白结合约10％。肾和肝功能正常的患者吡嗪酰胺的血浆半衰期为9至10小时。肾或肝功能受损的患者可延长药物的半衰期。吡嗪酰胺在肝脏中被水解成其主要的活性代谢物吡嗪酸。吡嗪酸被羟基化为主要的排泄产物5-羟基吡嗪酸。

在24小时内，主要通过肾小球滤过法将大约70％的吡嗪酰胺口服剂量排泄到尿液中。约4％至14％的剂量作为未改变的药物排泄；其余作为代谢产物排出体外。

微生物学

作用机理

利福平抑制易感结核分枝杆菌生物体中的DNA依赖性RNA聚合酶活性。具体而言，它与细菌RNA聚合酶相互作用，但不抑制哺乳动物酶。

异烟肼抑制分枝杆菌酸的生物合成，这是结核分枝杆菌细胞壁的主要组成部分。

吡嗪酰胺抑制结核分枝杆菌生物生长的确切作用机理尚不清楚。

抵抗性

对利福平有抗性的生物很可能对其他利福霉素有抗性。 β-内酰胺酶的产生对利福平活性没有影响。

在结核病的治疗中，大量易感细胞中存在的少量耐药细胞会迅速占主导地位。另外，已经确定对利福平的抗性作为DNA依赖性RNA聚合酶的单步突变发生。由于耐药性会迅速出现，因此，如果持续培养阳性，应进行适当的药敏试验。

体外和体内活性

利福平，异烟肼和吡嗪酰胺的治疗水平已显示出对细胞内和细胞外结核分枝杆菌生物的杀菌活性（参见适应症和用法）。

单独的吡嗪酰胺仅在体外和体内在弱酸性pH（pH 5.5）下才有活性。异烟肼杀死活跃生长的结核杆菌。

药敏试验

有关此药物的药敏测试标准以及相关测试方法和FDA认可的质量控制标准的特定信息，请访问：www.fda.gov/STIC。

临床试验

总共有250名患者参加了一项开放性，前瞻性，随机分组，平行对照组，主动对照试验，用于治疗肺结核。有241例可评估疗效的患者，123例患者分别接受异烟肼，利福平和吡嗪酰胺作为独立的片剂和胶囊剂治疗56天，而118例患者则按体重计算4至6剂利福特片剂治疗56天。根据下表，在治疗的强化阶段，根据体重给予利福特片剂和分别作为片剂和胶囊剂给药的药物。

在延续阶段，如果患者体重<50 kg，则两个治疗组每天接受450 mg利福平和300 mg异烟肼，如果患者体重≥≥4个月则每天接受600 mg rifampin和300 mg异烟肼，持续4个月。 50公斤在治疗结束后长达30个月的随访期间随访患者的复发情况。

在试验期间和随访期间，两种治疗在2、6个月之间阴性细菌痰结果（部分患者可用）无显着差异。见下表。

对于不良事件，请参阅不良反应。

利福特的适应症和用法

利福特在肺结核短期治疗的初始阶段被指出。在此阶段（应持续2个月），应每天，连续地进行Rifater的给药（请参阅剂量和管理）。

在初始阶段并用Rifater治疗后，应继续用利福平和异烟肼（例如RIFAMATE）治疗至少4个月。如果患者的痰液或培养阳性，或者存在耐药菌，或者艾滋病毒呈阳性，应该继续治疗更长的时间。

在结核病的治疗中，大量易感细胞中存在的少量抗性细胞可以迅速成为主要类型。由于耐药性会迅速出现，因此在治疗过程中如果持续出现阳性培养物，应进行药敏试验。在治疗开始前应进行细菌涂片检查或培养，以确认该生物体对利福平，异烟肼和吡嗪酰胺的敏感性，并应在整个治疗过程中重复进行以监测对治疗的反应。如果测试结果显示对Rifater的任何成分有抗药性，并且患者对治疗无反应，则应修改药物治疗方案。

禁忌症

对利福平，异烟肼，吡嗪酰胺或任何成分或任何利福霉素有超敏反应史的患者禁用利福特。

利福平

含有利福平的利福特在以下患者中禁用：

• 由于严重肝细胞毒性的风险增加，利托那韦增强的沙奎那韦。 （请参阅预防措施，药物相互作用。）
• Atazanavir，darunavir，fosamprenavir，saquinavir或tipranavir，因为利福平有可能大幅降低这些抗病毒药物的血浆浓度，这可能会导致抗病毒功效的丧失和/或病毒耐药性的发展。
• 吡喹酮，因为可能无法达到吡喹酮的治疗有效血液水平。对于需要立即接受吡喹酮治疗的接受Rifater的患者，应考虑使用其他药物。但是，如果需要使用吡喹酮治疗，应在给药吡喹酮之前4周停用Rifater。吡喹酮治疗完成后的一天，可以开始使用Rifater治疗。

异烟肼

其他禁忌症包括严重肝损害的患者；对异烟肼（利福特的一种成分）的严重不良反应，例如药物发烧，发冷和关节炎；有任何病因的急性肝病患者；和急性痛风患者。

警告事项

利福特是利福平，异烟肼和吡嗪酰胺这三种药物的组合。这些药物中的每一种都与肝功能障碍有关。

据报道，利福特的所有三个成分（利福平，异烟肼和吡嗪酰胺）均发生全身性超敏反应。过敏反应的体征和症状可能包括发烧，皮疹，荨麻疹，血管性水肿，低血压，急性支气管痉挛，结膜炎，血小板减少症，中性粒细胞减少症，肝转氨酶升高或流感样综合征（虚弱，疲劳，肌肉疼痛，恶心，呕吐，头痛，发冷，疼痛，瘙痒，出汗，头晕，呼吸急促，胸痛，咳嗽，晕厥，心）。即使皮疹不明显，也可能出现超敏反应，例如发烧，淋巴结肿大或实验室异常（包括嗜酸性粒细胞增多，肝异常）。监测接受Rifater的患者是否有超敏反应的体征和/或症状。如果出现这些迹象或症状，请停用Rifater并采取支持措施。

据报道，Rifater的所有三种成分（利福平，异烟肼和吡嗪酰胺）均会引起严重的皮肤不良反应，例如与嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）综合征的药物反应。如果出现严重的皮肤不良反应的症状或体征，请立即停用Rifater并采取适当的治疗方法。

利福平

据报道，利福平的一种成分利福平治疗的患者具有肝细胞，胆汁淤积和混合型肝毒性。严重程度从无症状的肝酶升高，孤立的黄疸/高胆红素血症，有症状的自限性肝炎到暴发性肝衰竭和死亡。据报道，患有肝病的患者以及服用利福平的利福平和其他肝毒性药物的患者均患有严重的肝功能不全，包括死亡。

监测肝损伤的症状和临床/实验室迹象，尤其是如果延长治疗时间或与其他肝毒性药物一起治疗时。肝功能不全的患者仅在必要时才应给予Rifater，然后在严格的医疗监督下。在这些患者中，应在治疗前仔细监测肝功能，然后在治疗期间每2至4周进行一次。如果出现肝损害迹象或恶化，请停用Rifater。

利福平的成分利福平具有酶诱导特性，包括诱导δ氨基乙酰丙酸合成酶。个别报道将卟啉症加重与利福平（利福特的一种成分）给药有关。

据报道，有严重的皮肤不良反应（SCAR），如史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS），中毒性表皮坏死溶解症（TEN），急性全身性皮疹性脓疱病（AGEP）以及药物反应与嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的病例。利福平。如果出现严重的皮肤不良反应的症状或体征，请立即停用Rifater并采取适当的治疗方法。

利福平的成分利福平可能引起维生素K依赖性凝血功能紊乱和出血（请参阅“不良反应” ）。在有维生素K缺乏风险的患者（例如患有慢性肝病，营养状况差，长期服用抗菌药物或抗凝剂的患者）中，进行Rifater治疗期间的凝血试验（凝血酶原时间和其他凝血试验）。如果发生异常凝血试验和/或出血，请考虑停用Rifater。适当时应考虑补​​充维生素K。

上市后的报告表明，同时服用大剂量的头孢唑啉和利福平（利福特的一种成分）可能会延长凝血酶原时间，导致严重的维生素K依赖性凝血功能障碍，可能危及生命或致命。在出血风险增加的患者中，避免同时使用头孢唑林和利福特。如果没有其他替代治疗方法，请密切监测凝血酶原时间和其他凝血试验，并按指示使用维生素K。

异烟肼

（请参阅盒​​装警告。）

由于Rifater含有异烟肼，因此应在治疗开始前进行眼科检查（包括检眼镜），此后应定期进行检查，即使没有出现视觉症状。

据报道，使用利福特的一种成分异烟肼可导致严重的皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和毒性表皮坏死溶解症（TEN），其中一些具有致命的后果（请参阅“不良反应” ）。监测皮肤反应并建议患者立即报告皮疹或粘膜病变。如果发生这些反应，请中止Rifater。

吡嗪酰胺

由于Rifater包含吡嗪酰胺，因此开始使用Rifater的患者应具有基线血清尿酸和肝功能测定值。既往有肝病的患者或与药物相关的肝炎风险增加的患者（例如，酗酒者）应密切随访。

因为它含有吡嗪酰胺，所以如果出现肝细胞损伤或高尿酸血症并伴有急性痛风性关节炎的迹象，应停用Rifater，不要重新使用。如果发生高尿酸血症并伴有急性痛风性关节炎而没有肝功能障碍，则应将患者转入不含吡嗪酰胺的治疗方案。

预防措施

一般

有糖尿病史的患者应谨慎使用Rifater，因为糖尿病管理可能更困难。

为了治疗肺结核，利福平是利发特的一种成分，通常每天服用。每周一次或两次服用利福平（> 600毫克）导致不良反应的发生率更高，包括“流感综合症”（发烧，发冷和不适）；造血反应（白细胞减少症，血小板减少症或急性溶血性贫血）；皮肤，胃肠道和肝反应；气促;休克，过敏反应和肾衰竭。最近的研究表明，每周两次使用利福平600 mg加异烟肼15 mg / kg的方案耐受性更好。

不建议使用Rifater进行间歇治疗；应提醒患者注意避免有意或无意地中断每日剂量方案，因为在这种情况下恢复治疗时已报告罕见的肾脏超敏反应。

利福平的成分利福平具有酶诱导特性，可以增强内源性底物的代谢，包括肾上腺激素，甲状腺激素和维生素D。

应在首次出现超敏反应征兆时停止Rifater并对患者进行评估。

Rifater的使用由于含有异烟肼，因此应在以下方面进行仔细监测：

1. 同时接受苯妥英钠（二苯乙内酰脲）的患者。异烟肼可能会降低苯妥英的排泄或增强其作用。为避免苯妥英钠中毒，应适当调整抗惊厥药的剂量。
2. 每日饮酒。每天摄入酒精可能与异烟肼肝炎的高发有关。
3. 当前患有慢性肝病或严重肾功能不全的患者。

吡嗪酰胺是Rifater的一种成分，可抑制尿酸盐的肾脏排泄，经常导致通常无症状的高尿酸血症。如果高尿酸血症伴有急性痛风性关节炎，应停用Rifater。

给患者的信息

由于异烟肼是Rifater的成分，具有一定的单胺氧化酶抑制活性，因此可能与含酪胺的食物（奶酪，红酒）发生相互作用。二胺氧化酶也可能被抑制，引起对含有组胺的食物（例如skip鱼，金枪鱼，其他热带鱼）的过度反应（例如头痛，出汗，心，潮红，低血压）。接受Rifater的患者应避免使用含有酪胺和组胺的食物。

Rifater含有利福平，可能会导致牙齿，尿液，汗水，痰液和眼泪变色（黄色，橙色，红色，棕色），因此应提前告知患者。柔软的隐形眼镜可能会永久染色。

利福平的一个组成部分利福平是一种表征良好且有效的药物代谢酶和转运蛋白的诱导剂，因此可能会降低伴随的药物暴露和疗效（请参阅药物相互作用）。因此，应建议患者在没有医疗建议的情况下不要服用任何其他药物。

建议患者口服或其他全身激素避孕药的可靠性受到影响；应考虑使用其他避孕措施。

应指导患者在饭前1小时或饭后2小时服用全脂水服用Rifater。

如果出现以下任何情况，应指导患者立即通知医生：出疹或发烧或水疱，皮肤有无脱皮，瘙痒或淋巴结肿大，食欲不振，不适，恶心，呕吐，腹痛，变黑尿液，皮肤和眼睛的淡黄色变色，浅色的肠蠕动，咳嗽，呼吸急促，喘息，关节疼痛或肿胀。

建议患者在服用Rifater时戒酒，服用肝毒性药物或草药。

必须强调对整个治疗过程的依从性，并且必须强调不丢失任何剂量的重要性。

实验室测试

接受Rifater治疗的成人结核病患者应具有肝酶，胆红素，血清肌酐，全血细胞计数（CBC）和血小板计数（或估计值）以及血尿酸的基线测量值。

在治疗过程中，至少应每月检查一次患者，并应特别询问与不良反应相关的症状。如有必要，所有异常患者均应进行随访，包括实验室检查。通常不需要对基线水平正常的人进行常规的实验室毒性监测。

利福特各成分的药物相互作用

没有使用Rifater进行药物相互作用的试验。

下面提供了有关与Rifater各个成分潜在药物相互作用的信息。这些建议包括基于药物相互作用试验的定量临床效果，主要文献中提到的定性效果，或由于预期的相互作用程度和严重不良事件或功效丧失的可能性而导致的预测相互作用。 [参见禁忌症。

药效相互作用

健康受试者接受每日一次600毫克的利福平与1000毫克沙奎那韦/利托那韦100毫克每天两次（利托那韦增强的沙奎那韦）同时服用，会产生严重的肝细胞毒性。禁忌同时使用利托那韦增强的沙奎那韦和利发特。 （请参阅禁忌症。）

当利福平与其他肝毒性药物（如氟烷或异烟肼）同时使用时，肝毒性的可能性增加。避免同时使用Rifater和氟烷。监测接受Rifater治疗的患者的肝毒性。 （请参阅盒​​装警告。）

利福平对其他药物的作用

药物代谢酶和转运系统的诱导

受利福平影响的药物代谢酶和转运蛋白包括细胞色素P450（CYP）1A2、2B6、2C8、2C9、2C19和3A4，UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT），磺基转移酶，羧基酯酶以及包括P-糖蛋白（P-gp）和多药耐药相关蛋白2（MRP2）。大多数药物是这些酶或转运蛋白途径中一种或多种的底物，这些途径可能同时被利福平诱导。因此，利福平可能会加速某些同时使用的药物的代谢并降低其活性，并且有可能使针对多种药物和跨多种药物类别的临床上重要的药物-药物相互作用永久存在（表1）。

表1汇总了利福平对其他药物或药物类别的影响。除非另有说明，否则请根据批准的药物标签和治疗药物监测（如适用）调整伴随药物的剂量。

其他药物对利福平的作用

与抗酸药同时使用可能会减少利福平的吸收，这可能会降低Rifater的疗效。摄入抗酸剂前至少1小时使用Rifater。

与丙磺舒和cotrimoxazole并用会增加利福平的浓度，这可能会增加利福特中毒的风险。共同给药期间监测与Rifater相关的不良反应。

其他互动

阿托伐醌

Rifater与atovaquone并用会降低atovaquone的浓度并增加rifampin的浓度，这可能会增加Rifater毒性的风险。不建议将Rifater与atovaquone并用。

药效相互作用

与每日摄入酒精同时使用可能与异烟肼肝炎的高发有关。异烟肼与利福平同时使用可能会增加两种药物的肝毒性。监测与利福特一样接受利福平和异烟肼治疗的患者的肝毒性。

并用可能会加剧哌替啶（嗜睡），环丝氨酸（头昏，嗜睡）和双硫仑（急性行为和协调改变）对中枢神经系统的影响。

与左旋多巴同时使用可能会产生过量儿茶酚胺刺激（躁动，潮红，心）或左旋多巴作用不足的症状。

与口服降糖药同时使用可能会产生高血糖症，并导致血糖控制丧失。

与异戊烷同时使用可能会产生高浓度的肼，这会由于异烟肼的快速乙酰化而促进异戊烷的脱氟。监测肾功能。

药代动力学相互作用

异烟肼对其他药物的影响

抑制药物代谢酶

已知异烟肼是Rifater的一种成分，可抑制某些细胞色素P-450酶（例如CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4）。并用可能会减少由这些酶代谢的药物的清除，这可能会增加这些药物毒性的风险。根据批准的药物标签和治疗药物监测，调整通过这些酶代谢的药物剂量。

据报道，异烟肼会抑制以下药物的代谢：抗惊厥药（例如卡马西平，苯妥英，普立米酮，丙戊酸），苯并二氮杂卓（例如地西epa），氟哌啶醇，酮康唑，茶碱和华法林。因此，异烟肼可能会增加这些药物毒性的风险。但是，由于利福特同时含有异烟肼（抑制剂）和利福平（诱导剂），因此与利福特同时使用时，上述药物对代谢的影响尚不清楚。不能排除增加毒性的可能性。密切监视不良反应。

其他互动

抗酸剂

与抗酸剂同时使用可能会减少异烟肼的吸收，这可能会降低Rifater的疗效。行政机关