塞扎拉姆注射液的适应症和用法

Seizalam适用于成人癫痫持续状态的治疗。

Seizalam注射剂量和给药

推荐剂量

Seizalam的推荐剂量为10毫克，通过肌肉注射给药。

重要管理说明

Seizalam应由接受过有关癫痫持续状态识别和治疗的充分培训的医疗专业人员进行管理。

Seizalam仅用于肌内使用。注入大腿中外侧（外侧血管）。

每当溶液和容器允许时，应在注射前目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色[见剂量形式和剂量（3）]。

监控方式

服用Seizalam后，建议持续监测呼吸和心功能，直到患者稳定下来。使用咪达唑仑已报道了严重且危及生命的心肺不良反应，例如换气不足，气道阻塞，呼吸暂停和低血压。应该在允许立即使用复苏药物的环境中对患者进行监测。应配备适当的复苏设备和经过使用培训并具有气道管理技能的人员[请参阅警告和注意事项（5.2），不良反应（6.1）]。

对于患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者，60岁或60岁以上的患者以及已接受麻醉药或其他中枢神经系统（CNS）抑制剂的患者，观察心肺抑郁的症状尤为重要。

剂型和优势

注射：在多剂量小瓶中注入50 mg / 10 mL（5 mg / mL）无菌，透明，无色至浅黄色液体溶液。

禁忌症

对咪达唑仑过敏的患者禁用塞扎拉姆。

警告和注意事项

与阿片类药物同时使用的风险

并用苯二氮卓类药物（包括Seizalam）和阿片类药物可能会导致严重的镇静作用，呼吸抑制，昏迷和死亡。如果决定将咪达唑仑与阿片类药物同时使用，请密切监测患者的呼吸抑制和镇静作用[见药物相互作用（7.1）]。

服用Seizalam的医生必须具备处理严重心肺不良反应所需的技能，包括气道管理技能。

心脏呼吸不良反应的风险

服用咪达唑仑后出现严重的心肺不良反应。这些包括呼吸抑制，气道阻塞，氧饱和度下降，呼吸暂停，呼吸停止和/或心脏停止，有时会导致死亡或永久性神经损伤。也很少有报告指出在诊断或手术操作期间或之后需要治疗的降压发作，尤其是在血流动力学不稳定的患者中。服用麻醉药的患者低血压发生率更高。通气，气道阻塞或呼吸暂停的危险在老年患者和患有慢性疾病或肺储备降低的患者中更大[见在特定人群中使用（8.5，8.7）] ； COPD患者对咪达唑仑的呼吸抑制作用高度敏感。对患有生命体征下降的休克或昏迷患者，应谨慎使用Seizalam。

服用Seizalam的医生必须具备处理严重心肺不良反应所需的技能，包括气道管理技能。

其他不良反应

当使用咪达唑仑镇静时，已报道了诸如躁动，不自主运动（包括强直/阵挛运动和肌肉震颤），多动和好斗的反应。这些反应可能是由于咪达唑仑的剂量不足或过量或给药不当引起的。但是，应考虑脑缺氧或真正的悖论反应的可能性。 Seizalam对癫痫持续状态患者的随机对照临床研究中也出现躁动[见不良反应（6.1）]。

伴随使用中枢神经系统抑制剂的风险

并用巴比妥类药物，酒精或其他中枢神经系统抑制剂可能会增加换气不足，气道阻塞，脱饱和或呼吸暂停的风险，并可能导致深远和/或长期的药物作用。急性酒精中毒并伴有生命体征下降的患者应谨慎使用Seizalam。麻醉性用药也抑制了对二氧化碳刺激的通气反应。

咪达唑仑在临床使用中的功效和安全性取决于给药剂量，个体患者的临床状况以及使用能够抑制中枢神经系统（CNS）的伴随药物的功能。预期的作用范围从轻度镇静到深层镇静，几乎等同于全身麻醉的状态，在这种状态下，患者可能需要重要功能的外部支持。服用Seizalam的医生必须具备处理严重心肺不良反应所需的技能，包括气道管理技能。有关戒断的信息，请参阅《药物滥用和依赖性》（9.3） 。

认知功能受损

咪达唑仑在给药后数小时内与召回的部分或完全损害的高发生率有关。从咪达唑仑的作用中恢复的总测试不能用来预测压力下的反应时间。建议不要让任何人操作危险的机械或机动车辆，直到睡意等药物作用消退并且在病情允许的情况下。

青光眼

包括Seizalam在内的苯二氮卓类药物可增加青光眼患者的眼内压。对无眼疾患者的眼压测量表明，咪达唑仑诱导后有中等程度的降低；青光眼患者尚未进行研究。开角型青光眼患者在接受Seizalam治疗后可能需要评估其眼科状态。患有小角度青光眼的患者不建议使用Seizalam。

苄醇防腐剂可能导致婴儿发生严重不良反应的风险

Seizalam未获准用于新生儿或婴儿。严重的和致命的不良反应，包括“喘气综合症”，可能发生在用苄醇保存的药物（包括Seizalam）治疗的新生儿和低体重儿中。 “喘气综合症”的特征是中枢神经系统抑制，代谢性酸中毒和喘气。可能发生严重不良反应的苯甲醇的最小量是未知的（Seizalam每毫升包含10 mg苯甲醇） [请参见在特定人群中使用（8.4）] 。

不良反应

其他部分将详细讨论以下严重不良反应：

• 与阿片类药物同时使用的风险[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 心脏呼吸不良反应的风险[见警告和注意事项（5.2）]
• 其他不良反应[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 伴随使用中枢神经系统抑制剂的风险[见警告和注意事项（5.4）]
• 青光眼[请参阅警告和注意事项（5.6）]
• 苯甲酸酒精引起的婴儿发生严重不良反应的风险[见警告和注意事项（5.7）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

癫痫持续状态肌注咪达唑仑的对照研究中的不良反应

在一项双盲，随机，主动控制的临床研究中，将448名患者分配为通过自动注射器接受肌内（IM）咪达唑仑的治疗，并指定445名患者接受静脉注射（IV）劳拉西m的治疗。大约45％的患者为女性，平均年龄为43岁。患者在到达医院之前由医疗保健专业人员（例如，护理人员）进行了治疗。

表1列出了在2％或更多的IM咪达唑仑治疗的患者中发生的不良反应，其发生率高于静脉注射劳拉西m治疗的患者。

其他咪达唑仑研究中的不良反应

生命力波动是在非肠道使用咪达唑仑的成人肠胃外给药后最常见的发现，包括潮汐量减少和/或呼吸频率降低[肌内给药后占患者的11％]，如下所示：以及血压和脉搏率的变化。当将咪达唑仑与其他能够压低中枢神经系统的药物一起给药时，已经报道了大多数严重的不良反应，特别是那些与氧合和通气有关的不良反应。在没有气管插管保护作用的情况下，进行气道手术的患者发生此类事件的几率更高（例如，上镜检查和牙科手术）。

成人肌肉注射后还报告了以下其他不良反应：头痛（1.3％），以及IM注射部位的局部影响，包括疼痛（3.7％），硬结（0.5％），发红（0.5％）和肌肉僵硬（ 0.3％）。

药物相互作用

并用苯二氮卓类药物和阿片类药物的影响

伴随使用苯二氮卓类和阿片类药物会增加呼吸抑制的风险，因为中枢神经系统中控制呼吸的不同受体部位均起作用。苯二氮卓类药物在GABA A位点相互作用，而阿片类药物主要在mu受体处相互作用。当苯并二氮杂和阿片类药物合并使用时，苯并二氮杂类药物会显着加剧与阿片类药物相关的呼吸抑制作用。限制并用苯二氮卓类药物和阿片类药物的剂量和持续时间。密切监测患者的呼吸抑制和镇静作用。

其他中枢神经系统抑制剂和酒精

伴随服用抑制中枢神经系统的药物，尤其是阿片类药物（例如吗啡，吗啡，甲哌丁啶和芬太尼），司可巴比妥和氟哌啶醇，以及酒精，都可以增强西扎拉姆的镇静作用[参见警告和注意事项（5.1、5.2， 5.4）]。

细胞色素P450-3A4抑制剂

建议将Seizalam与已知抑制P450-3A4酶系统的药物（例如西咪替丁，红霉素，地尔硫卓，维拉帕米，酮康唑和伊曲康唑）同时给药。这些药物相互作用可能会导致咪达唑仑血浆清除率降低引起的镇静作用延长[见临床药理学（12.3）]。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接触抗癫痫药物（AED）（例如Seizalam）的妇女的怀孕结局。通过拨打1-888-233-2334或访问http://www.aedpregnancyregistry.org/，鼓励怀孕期间服用Seizalam的妇女加入北美抗癫痫药物（NAAED）怀孕登记系统。

风险摘要

目前尚无针对孕妇的Seizalam的充分且对照良好的研究。现有数据表明，苯二氮杂类与先天性异常风险的明显增加无关。尽管一些早期的流行病学研究表明，怀孕期间使用苯二氮卓类药物与先天性异常（如唇裂和/或pa裂）之间存在关联，但这些研究仍存在很大局限性。最近完成的关于在怀孕中使用苯二氮卓类药物的研究尚未一致地证明特定先天性异常的风险增加。没有足够的证据来评估苯二氮卓妊娠暴露对神经发育的影响。

对于妊娠中期和中期或分娩前或分娩期间接触苯二氮卓类药物有临床考虑。这些风险包括胎儿运动和/或胎儿心率变异性降低，“婴儿软综合症”，依赖和戒断（请参阅临床注意事项和人类数据）。

咪达唑仑在器官发生期间向大鼠和兔子给药，或在妊娠后期以及整个哺乳期向大鼠给药咪达唑仑，其剂量大于临床使用剂量，不会对发育造成不利影响（请参见动物数据）。其他苯二氮卓类药物的数据表明，根据临床相关剂量在产前或产后早期暴露于动物的动物中的发现，可能增加神经元细胞死亡以及对神经行为和免疫功能的长期影响。仅在对母亲的潜在好处足以证明对胎儿的潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Seizalam。建议孕妇和育龄妇女对胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

在妊娠后期服用苯二氮卓类药物的母亲所生的婴儿在出生后可能会产生依赖性，并随后戒断。戒断或新生儿戒酒综合征的临床表现可能包括高渗，反射亢进，换气不足，易怒，震颤，腹泻和呕吐。这些并发症可在分娩后不久至出生后3周出现，并持续数小时至数月，具体取决于依赖程度和苯二氮卓类药物的药代动力学。症状可能是轻度，短暂或严重的。尚未确定新生儿戒断综合征的标准治疗方法。观察在妊娠后期阶段子宫内暴露于Seizalam的新生儿的戒断症状，​​并进行相应处理。

人工与分娩

分娩前或分娩时立即服用苯二氮卓类药物可导致婴儿软综合症，其特征是嗜睡，体温过低，肌张力低下，呼吸抑制和进食困难。软盘婴儿综合征主要发生在出生后的头几个小时内，可能持续长达14天。观察暴露的新生儿的这些症状，并进行相应处理。

数据

人数据

先天性异常

尽管尚未对孕妇中的塞扎拉姆进行充分且得到良好控制的研究，但有关苯二氮卓类的信息尚可。 Dolovich等。发表了一项包含23项研究的荟萃分析，这些研究检查了妊娠头三个月苯二氮卓类药物暴露的影响。荟萃分析中的23项研究中，有11项考虑使用氯二氮卓和地西epa，而不使用其他苯并二氮杂。作者分别考虑了病例对照研究和队列研究。队列研究的数据并未显示出重大畸形（OR 0.90； 95％CI 0.61–1.35）或口腔裂（OR 1.19； 95％CI 0.34–4.15）的风险增加。病例对照研究的数据表明，苯二氮卓类药物与主要畸形（OR 3.01，95％CI 1.32-6.84）和口腔裂口（OR 1.79； 95％CI 1.13-2.82）之间存在关联。这项荟萃分析的局限性包括分析中报告的数量很少，而且大多数分析口腔裂口和严重畸形的病例仅来自三项研究。这项荟萃分析的后续研究包括3项新的队列研究，研究了重大畸形的风险，以及一项考虑了心脏畸形的研究。作者发现没有新的研究发现有口腔裂的结果。在添加了新的研究后，孕早期暴露于苯二氮卓类药物的主要畸形的比值比为1.07（95％CI 0.91-1.25）。

新生儿退缩和软性婴儿综合征

据报道，在妊娠后期和围产期，新生儿退缩综合征和症状表明与服用苯二氮卓类药物有关的软性婴儿综合征。已发表的科学文献中的发现表明，苯二氮卓类药物的主要新生儿副作用包括镇静和依赖戒断症状。观察性研究的数据表明，胎儿暴露于苯二氮卓类药物与新生儿肌张力低下，呼吸系统疾病，通气不足，Apgar评分低和新生儿戒断综合征等不良事件有关。

动物资料

当咪达唑仑（0、0.2、1或4 mg / kg /天）在器官发生期间静脉内给予怀孕的大鼠时，未观察到对胚胎胎儿发育的不利影响。根据体表面积（mg / m 2 ），所测试的最高剂量与孕产妇毒性的最低证据相关，约为推荐的人剂量（RHD）10 mg的4倍。

当在器官发生期间对兔静脉内给予咪达唑仑（0、0.2、0.6和2 mg / kg /天）时，未见对胚胎胎儿发育的不利影响。以mg / m 2为基础，高剂量与RHD无关，约为母体毒性的4倍。

当在妊娠后期和整个哺乳期对雌性大鼠静脉给予咪达唑仑（0、0.2、1或4 mg / kg /天）时，在后代中没有明显的不良反应。以mg / m 2为基础，高剂量与RHD无关，约为母体毒性的4倍。

在已发表的动物研究中，据报道，对新生大鼠施用苯二氮卓类或其他可增强GABA抑制作用的药物会导致发育中的大脑在与人类癫痫控制相关的血浆浓度下发生广泛的凋亡性神经变性。在大鼠中（出生后0至14天），这些变化的脆弱性窗口包括一段大脑发育时期，该时期发生在人类妊娠的晚期。

哺乳期

风险摘要

咪达唑仑从人乳中排出。尚未进行评估咪达唑仑在母乳喂养儿童中或对乳汁产生/排泄的影响的研究。上市后的经验表明，服用苯二氮卓类药物（如Seizalam）的母亲的母乳喂养婴儿可能会产生嗜睡，嗜睡和吮吸不良的症状。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对咪达唑仑的临床需求以及咪达唑仑或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。苯二氮卓类药物不被认为是新生儿癫痫持续状态的治疗药物，因此不应在该人群中使用。

Seizalam未获准用于新生儿或婴儿。在新生儿重症监护病房中，接受含苯甲醇作为防腐剂的药物的早产新生儿和低出生体重婴儿发生了严重的不良反应，包括致命的反应和“喘气综合征”。在这些情况下，苯甲醇的剂量为99至234 mg / kg / day，会在血液和尿液中产生高水平的苯甲醇及其代谢产物（苯甲醇的血液水平为0.61至1.378 mmol / L）。其他不良反应包括神经系统逐渐恶化，癫痫发作，颅内出血，血液学异常，皮肤破裂，肝肾功能衰竭，低血压，心动过缓和心血管衰竭。早产，低出生体重的婴儿可能更容易发生这些反应，因为他们代谢苯甲醇的能力较弱。可能发生严重不良反应的苯甲醇的最小量是未知的（Seizalam每毫升含10 mg苯甲醇） [请参阅警告和注意事项（5.7）] 。

老人用

在Seizalam的临床试验中，意向性治疗（ITT）人群总数中，有14.9％的患者为65岁及以上，而8.3％的患者为75岁及以上。

老年患者的药物分布可能已改变；肝和/或肾功能减弱；咪达唑仑及其代谢物的消除半衰期更长，并且70岁以上的受试者可能特别敏感[请参见临床药理学（12.3）]。在与心肺抑郁相适应的情况下，对老年患者使用IM咪达唑仑与死亡的罕见报道有关[见警告和注意事项（5.2）] 。在大多数情况下，患者还接受了其他能够抑制呼吸的中枢神经系统抑制剂，特别是麻醉药[见警告和注意事项（5.1，5.4）]。建议密切监测老年患者。

肾功能不全

肾功能不全的患者对咪达唑仑及其代谢产物的清除速度可能较慢，这可能导致药物暴露时间延长[见临床药理学（12.3）] 。

充血性心力衰竭

充血性心力衰竭患者消除咪达唑仑的速度较慢，这可能导致药物暴露时间延长[见临床药理学（12.3）] 。

药物滥用和依赖性

受控物质

Seizalam含有咪达唑仑盐酸盐，是一种附表IV受控物质。

滥用

咪达唑仑在灵长类动物模型中主动自我管理，用于评估精神活性药物的正增强作用。服用5至10周后，咪达唑仑对食蟹猴产生了轻度至中度强度的身体依赖性。

关于咪达唑仑的药物滥用和依赖潜力的现有数据表明，它的滥用潜力至少等于地西epa。

依存关系

在突然停用苯二氮卓类药物（包括咪达唑仑）后，出现了戒断症状，​​其症状与巴比妥类药物和酒精相似（抽搐，幻觉，震颤，腹部和肌肉抽筋，呕吐和出汗）。腹胀，恶心，呕吐和心动过速是婴儿退缩的主要症状。较严重的戒断症状通常仅限于在较长时间内接受过量剂量的患者。据报道，在治疗水平连续几个月停用苯二氮卓类药物突然停药后，通常出现较轻的戒断症状（例如烦躁不安和失眠）。因此，在延长治疗后，通常应避免突然停药，并遵循逐渐减少剂量的时间表。在医学文献中，关于缩减时间表尚无共识。因此，建议从业者个体化治疗以满足患者的需求。在某些病例报告中，由于高剂量长期长期服用咪达唑仑突然停药而出现严重戒断反应的患者，已经成功地从咪达唑仑中撤出了几天。

过量

病征

报道的咪达唑仑过量使用与其他苯二氮卓类药物相似，包括镇静，嗜睡，神志不清，协调性受损，反射减弱，昏迷以及对生命体征的不良影响。

治疗

注射用咪达唑仑过量的治疗与其他苯二氮卓类药物过量的治疗相同。应监测呼吸，脉搏和血压，并应采用一般的支持措施。应注意维持呼吸道通畅和通气支持，包括氧气管理。应该开始静脉输液。如果发生低血压，则治疗可能包括静脉输液，重新定位，根据临床情况适当使用升压药（如果有指示）以及其他适当的对策。没有关于腹膜透析，强制利尿或血液透析在咪达唑仑过量治疗中是否有价值的信息。

氟马西尼是一种特殊的苯并二氮杂-受体拮抗剂，可完全或部分逆转苯并二氮杂pine的镇静作用，可用于已知或怀疑过量服用苯并二氮杂pine的情况。有传闻报道，将氟马西尼施用于儿科患者后，与咪达唑仑有关的不良血流动力学反应逆转。在给予氟马西尼之前，应采取必要措施以确保气道安全，确保足够的通风并建立足够的静脉通路。在某些高风险患者中，苯二氮卓类药物作用的逆转可能与癫痫发作有关。处方者应意识到与氟马西尼治疗有关的癫痫发作风险，尤其是长期使用苯二氮卓类药物的患者。在苯二氮卓类药物过量的情况下给予氟马西尼可导致戒断和不良反应，包括增加癫痫发作。通常不建议将其用于癫痫患者。

Seizalam注射液说明

咪达唑仑是白色至浅黄色的结晶化合物，不溶于水。原位生成的咪达唑仑的盐酸盐可溶于水溶液。化学上，咪达唑仑HCl是8-氯-6-（2-氟苯基）-1-甲基-4 H-咪唑并[1,5-a] [1,4]苯二氮卓盐酸盐。盐酸咪达唑仑的经验式为C 18 H 13 ClFN 3 •HCl，计算分子量为362.24，其结构式如下：

Seizalam是一种用于肌肉注射的无菌，无热原的溶液。每毫升包含5 mg咪达唑仑（相当于5.6 mg盐酸咪达唑仑），与1％苯甲醇作为防腐剂，0.01％乙二胺四乙酸二钠和0.8％氯化钠混合。用盐酸和氢氧化钠将pH调节至大约3。

塞扎拉姆注射液-临床药理学

作用机理

咪达唑仑在治疗癫痫持续状态中的确切作用机理尚不完全清楚，但据认为与增强GABA A受体的苯并二氮杂位结合导致的GABA能神经传递增强有关。

药效学

咪达唑仑对中枢神经系统的作用取决于给药剂量，给药途径以及是否存在其他药物。

药代动力学

在一个单剂量递增试验中，对健康受试者进行了咪达唑仑的药代动力学评估。 IM注射咪达唑仑的剂量介于固定总剂量5 mg至30 mg（建议剂量的一半至三倍）或基于体重的剂量0.10 mg / kg至0.49 mg / kg之后，达到最高给药后约0.5小时观察到血浆浓度（T max ）。从最大血浆浓度（C max ）和血浆药物浓度-时间曲线下的面积（从时间0到无穷大（AUC0 -∞ ））评估的全身暴露的速率和程度，随剂量从5 mg增加而呈比例增加至30毫克。

吸收性

以下的单个10毫克的剂量咪达唑仑健康受试者IM施用，咪达唑仑与中位数t最大（范围）的0.5（0.25〜0.5）小时吸收;咪达唑仑平均C max和AUC0 -∞分别为113.9（±30.9）ng / mL和402.7（±97.0）ng∙hr / mL。

分配

在健康受试者中，单次IM剂量10 mg咪达唑仑后，咪达唑仑的平均（±SD）表观分布体积（Vz / F）为2117（±845.1）mL / kg。

在人类中，已证明咪达唑仑可穿过胎盘并进入胎儿循环，并已在人乳和脑脊液中检测到[见特定人群的使用（8.1，8.2）]。

在成人中，咪达唑仑约97％与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。 1-羟基代谢物与血浆蛋白结合约89％。

消除

母体药物的消除是通过咪达唑仑经肝代谢为羟基化代谢物而实现的，这些代谢物在尿液中结合并排泄。

代谢

对人肝微粒体的体外研究表明，咪达唑仑的生物转化是由细胞色素P450-3A4（CYP3A4）介导的。该酶存在于胃肠道粘膜以及肝脏中。 1-羟基咪达唑仑（也称为α-羟基咪达唑仑）代谢物占咪达唑仑的生物转化产物的60％至70％，而4-羟基咪达唑仑构成5％或更少的生物转化产物。也已经检测到少量的二羟基衍生物，但尚未定量。主要的尿排泄产物是羟基化衍生物的葡糖苷酸结合物。

对人体内1-羟基咪达唑仑的静脉内给药的研究表明，1-羟基咪达唑仑的效力至少与母体化合物一样强，并且可能有助于咪达唑仑的净药理活性。体外研究表明，相对于咪达唑仑，1-和4-羟基咪达唑仑与苯并二氮杂receptor受体的亲和力分别约为20％和7％。

排泄

IM给药10 mg咪达唑仑后，咪达唑仑的平均（±SD）消除半衰期和表观总体清除率（CL / F）分别为4.2（±1.87）小时和367.3（±73.5）mL / hr / kg。

主要的尿排泄产物是葡糖醛酸苷结合物形式的1-羟基-咪达唑仑；还检测到较少量的4-羟基-和二羟基-咪达唑仑的葡糖醛酸苷缀合物。单次静脉内给药后，咪达唑仑在尿液中排泄不变的量少于0.5％。在5名健康志愿者中进行一次静脉输注后，尿液中的1-羟甲基咪达唑仑偶联物排泄了45％至57％的剂量。

特定人群

由于药物相互作用，生理变量等导致的咪达唑仑药代动力学特征的变化，可能导致这些患者的血浆浓度-时间曲线和对咪达唑仑的药理反应发生变化。例如，患有急性肾功能衰竭（ARF）的患者对咪达唑仑的消除半衰期似乎更长[请参见在特定人群中使用（8.6）]。在其他组中，尚未确定延长的半衰期与作用持续时间之间的关系。

肥胖

在一项比较正常（n = 20）和肥胖患者（n = 20）的研究中，肥胖组的平均半衰期更长（5.9与2.3小时）。这是由于校正了总体重的分配体积（V d ）大约增加了50％。两组之间的清除率无显着差异。

老年患者

在三个平行组研究中，比较了在年轻（平均年龄29岁，n = 52）和健康的老年受试者（平均年龄73岁，n = 53）中静脉注射或IM给予咪达唑仑的药代动力学。老年人的血浆半衰期大约高2倍。在老年人中，基于总体重的平均V d持续增加15％至100％。在两项研究中，老年人的平均CL（总清除率）下降了约25％，与另一项研究中年轻患者的平均CL相似[见在特定人群中使用（8.5）] 。

男性和女性患者

No meaningful differences in midazolam exposures (C max and AUC) were observed between male and female adults after IM administration.

Patients with Congestive Heart Failure

In patients suffering from congestive heart failure, a 2-fold increase in the elimination half-life, a 25% decrease in the plasma clearance, and a 40% increase in the volume of distribution of midazolam were observed.

肾功能不全的患者

Patients with renal impairment may have longer elimination half-lives for midazolam and its metabolites [see Use in Specific Populations (8.6)] .

Midazolam and 1-hydroxy-midazolam pharmacokinetics were compared between 6 intensive care unit (ICU) patients who developed acute renal failure (ARF) and a control group of subjects with normal renal function. Midazolam was administered as an IV infusion (5 to 15 mg/hour). Midazolam clearance was reduced (1.9 versus 2.8 mL/min/kg), and the half-life was prolonged (7.6 hours versus 13 hours) in the ARF patients. The renal clearance of the 1-hydroxy-midazolam glucuronide was prolonged in the ARF group (4 versus 136 mL/min), and the half-life was prolonged (12 hours versus >25 hours). Plasma levels accumulated in all ARF patients to about ten times that of the parent drug. The relationship between accumulating metabolite levels and prolonged sedation is unclear.

In a study of chronic renal failure patients (n=15) receiving a single IV dose of midazolam, there was a 2-fold increase in the clearance and volume of distribution, but the half-life remained unchanged. Metabolite levels were not studied.

肝功能不全患者

Midazolam pharmacokinetics were studied after a single IV dose (0.075 mg/kg) was administered to 7 patients with biopsy-proven alcoholic cirrhosis and 8 control patients. The mean half-life of midazolam increased 2.5-fold in the patients with cirrhosis. Clearance was reduced by 50% and V d increased by 20%. In another study in 21 male patients with cirrhosis, without ascites and with normal kidney function as determined by creatinine clearance, no changes in the pharmacokinetics of midazolam or 1-hydroxy-midazolam were observed when compared to healthy individuals.这些发现的临床意义尚不清楚。

药物相互作用研究

CYP3A4 Inhibitors

Drugs that inhibit the activity of CYP3A4 may inhibit midazolam clearance and elevate midazolam concentrations [see Drug Interactions (7.3)] .

• The effect of single oral doses of 800 mg cimetidine and 300 mg ranitidine on steady-state concentrations of oral midazolam was examined in a randomized crossover study (n=8). Cimetidine increased the mean midazolam steady-state concentration from 57 to 71 ng/mL. Ranitidine increased the mean steady-state concentration to 62 ng/mL. No change in choice reaction time or sedation index was detected after dosing with the H2 receptor antagonists.
• In a placebo-controlled study, erythromycin administered as a 500 mg dose, three times a day, for 1 week (n=6), reduced the clearance of midazolam following a single 0.5 mg/kg IV dose. The half-life was approximately doubled.
• The effects of diltiazem (60 mg three times a day) and verapamil (80 mg three times a day) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of midazolam were investigated in a three-way crossover study (n=9). The half-life of midazolam increased from 5 to 7 hours when midazolam was taken in conjunction with verapamil or diltiazem. No interaction was observed in healthy subjects between midazolam and nifedipine.
• In a placebo-controlled study, where saquinavir or placebo was administered orally as a 1200 mg dose three times a day for 5 days (n=12), a 56% reduction in the clearance of midazolam following a single 0.05 mg/kg IV dose was observed. The half-life was approximately doubled.

CYP3A4诱导剂

Drugs that induce the activity of CYP3A4 may increase midazolam clearance and decrease midazolam concentrations.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenesis

Midazolam maleate was administered in the diet to mice and rats for 2 years at doses of 0, 1, 9, or 80 mg/kg/day. In female mice in the highest dose group there was a marked increase in the incidence of hepatic tumors. In high-dose male rats there was a small but statistically significant increase in benign thyroid follicular cell tumors. The highest dose not associated with increased tumor incidences in mice and rats (9 mg/kg/day) is approximately 4 and 9 times, respectively, the recommended human dose (RHD) of 10 mg based on body surface area (mg/m 2 ). The pathogenesis of induction of these tumors is not known. These tumors were found after chronic administration, whereas human use will ordinarily be of single or several doses.

Mutagenesis

Midazolam was negative for genotoxicity in in vitro (Ames, mammalian cell clastogenicity) and in vivo (mouse bone marrow micronucleus) assays.

Impairment of Fertility

When midazolam (0, 1, 4, or 16 mg/kg) was orally administered to male and female rats prior to and during mating and continuing in females throughout gestation and lactation, no adverse effects on male or female fertility were noted. Midazolam plasma exposures (AUC) at the highest dose tested were approximately 6 times that in humans at the RHD.

临床研究

The safety and effectiveness of Seizalam for the treatment of status epilepticus was established in a multi-center, randomized, double-blind (double-dummy), active-control trial comparing midazolam administered intramuscularly (IM) via an auto-injector to lorazepam administered intravenously (IV). Patients meeting the diagnosis of status epilepticus, with continuing convulsive seizure activity after the arrival of paramedics, were eligible for enrollment. The ITT population consisted of 893 patients who were randomized to receive either IM midazolam (n=448) or IV lorazepam (n=445). Following randomization, each patient received study treatments administered by a healthcare professional (eg, paramedic) prior to arrival at a hospital. According to the double-dummy design, adult patients received 10 mg IM midazolam followed by IV placebo or received IM placebo followed by 4 mg IV lorazepam. The primary efficacy endpoint was the termination of convulsive seizure activity (without the need for rescue medication) prior to arrival at the emergency department (ED) as determined by the ED attending physician. A statistically significantly higher percentage of midazolam-treated patients met the primary efficacy endpoint, as shown in Table 2.

供应/存储和处理方式

供应方式

Seizalam (midazolam injection) is a clear, colorless to light yellow sterile solution available in multiple-dose fliptop vials containing 50 mg/10 mL (5 mg/mL).

Seizalam is supplied in the following packaging configurations:

• One vial: NDC 11704-650-01
• Carton of 10 vials: NDC 11704-650-10

储存和处理

Store at 20 ºC to 25 ºC (68 ºF to 77 ºF); excursions permitted between 15 ºC and 30 ºC (59 ºF and 86 ºF) [See USP Controlled Room Temperature].

病人咨询信息

Patients having seizures will likely be unresponsive or may have difficulty in comprehending counseling information.

Risks from Concomitant Use with Opioids

Inform patients and caregivers that potentially fatal additive effects may occur if Seizalam is used with opioids and not to use such drugs concomitantly unless supervised by a healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.1), Drug Interactions (7.1)].

Concomitant Medications

Advise patients to inform their physician about any alcohol consumption and medicine they are now taking, especially blood pressure medication and antibiotics, including drugs they buy without a prescription. Alcohol has an increased effect when consumed with benzodiazepines; therefore, caution should be exercised regarding simultaneous ingestion of alcohol during benzodiazepine treatment [see Warnings and Precautions (5.4), Drug Interactions (7)].

Impaired Cognitive Function

Advise patients not to operate hazardous machinery or a motor vehicle until the effects of the drug, such as drowsiness, have subsided [see Warnings and Precautions (5.5)].

怀孕

Instruct patients to inform their physician if they are pregnant or are planning to become pregnant. Several studies have suggested an increased risk of congenital malformations associated with the use of benzodiazepine drugs. Animal studies have demonstrated an effect on early brain development and long-term cognitive effects with exposure to anesthetic and sedation drugs in the third trimester of gestation. Encourage patients to enroll in the North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry if they become pregnant. This registry is collecting information about the safety of antiepileptic drugs during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1)] .

哺乳期

Instruct patients to inform their physician if they are nursing [see Use in Specific Populations (8.2)] .

由制造：
Hospira, Inc.
Lake Forest, IL 60045
A Pfizer Company

发行人：
Meridian Medical Technologies, Inc.
Columbia, MD 21046
A Pfizer Company

LAB-1070-2.0

Principal Display Panel - Seizalam 5mg/mL Carton Label

10 x 10 mL Multiple-Dose Vials

NDC 11704-650-10

仅Rx

Seizalam™ (midazolam injection)
for Intramuscular Use Only

50 mg / 10 mL (5 mg/mL)

For Adult Use Only

不育

CIV

MERIDIAN
MEDICAL TECHNOLOGIES®

A Pfizer Company

Principal Display Panel - Seizalam 5mg/mL Vial Label

仅Rx

NDC 11704-650-01

Seizalam™ CIV

(midazolam injection)

Multiple-Dose Vial for Intramuscular Use Only

50 mg / 10 mL (5 mg/mL)

For Adult Use Only

不育

注意：本文档包含有关咪达唑仑的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Seizalam品牌。

对于消费者

适用于咪达唑仑：注射液

其他剂型：

• 鼻喷雾剂
• 口服糖浆

需要立即就医的副作用

咪达唑仑（塞扎拉姆所含的活性成分）及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用咪达唑仑时，请立即咨询您的医生或护士是否有以下任何副作用：

不常见

• 好斗
• 搅动
• 焦虑
• king死
• 混乱
• 意识或反应能力下降
• 尿量减少
• 走路，说话或写作困难
• 灰心
• 头晕
• 感到悲伤或空虚
• 发热
• 头痛
• 易怒
• 食欲不振
• 失去膀胱或肠管
• 意识丧失
• 失去兴趣或愉悦
• 记忆丧失
• 肌肉抽搐
• 恶心
• 噩梦或异常生动的梦
• 体重快速增加
• 癫痫发作
• 严重嗜睡
• 小便的强烈欲望
• 脸，脚踝或手肿胀
• 口渴
• 麻烦集中
• 睡眠困难
• 呼吸困难
• 无法说话
• 不寻常的嗜睡，迟钝，疲倦，虚弱或呆滞感

不需要立即就医的副作用

咪达唑仑可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 出血，起泡，灼热，寒冷，皮肤变色，压力感，荨麻疹，感染，炎症，瘙痒，肿块，麻木，疼痛，皮疹，发红，疤痕，酸痛，刺痛，肿胀，压痛，刺痛，溃疡或温暖在注射部位

罕见

• 肌肉僵硬

对于医疗保健专业人员

适用于咪达唑仑：复方散剂，注射液，静脉内溶液，鼻喷雾剂，口服糖浆

一般

口服制剂最常报告的副作用包括呕吐和恶心。肠胃外制剂最常报告潮气量/呼吸速率和呼吸暂停减少。 ^[参考]

呼吸道

口服：

非常常见（10％或更多）：呼吸不良事件（高达11％）

常见（1％至10％）：呼吸抑制，缺氧，喉痉挛，上呼吸道阻塞，支气管炎，充血

罕见（0.1％至1％）：打喷嚏/鼻漏

未报告频率：呼吸暂停，高碳酸血症，去饱和，喘鸣，打，

肠胃外：

非常常见（10％或更多）：潮气量/呼吸率降低（最高23.3％），呼吸暂停（最高15.4％）

常见（1％至10％）：咳嗽，咳嗽，脱饱和

非常罕见（少于0.01％）：呼吸困难，打ic，喉痉挛，呼吸停止

未报告频率：呼吸抑制

上市后报告：支气管痉挛，过度换气，喘息，浅呼吸，气道阻塞，呼吸急促，呼吸困难，打哈欠，持续发声^[参考]

呼吸不良事件包括缺氧，喉痉挛，支气管炎，咳嗽，呼吸抑制，气道阻塞，上呼吸道充血和浅呼吸。这些副作用在高剂量下更频繁地发生。

静脉用药的患者中，潮气量/呼吸频率下降的发生率为23.3％，IM剂的患者中为10.8％。

静脉注射制剂的患者中有15.4％发生呼吸暂停。 ^[参考]

胃肠道

口服：

很常见（10％或更多）：呕吐/呕吐（高达11％）

常见（1％至10％）：恶心

未报告频率：作呕，流涎

肠胃外：

常见（1％至10％）：恶心，呕吐

非常罕见（少于0.01％）：便秘，口干

售后报告：酸味，流涎过多，干呕，牙痛^[参考]

神经系统

口服：

常见（1％至10％）：镇静/长时间镇静，嗜睡，意识下降

未报告频率：流口水，头晕，共济失调，眩晕，构音障碍，失去平衡

肠胃外：

常见（1％至10％）：头痛，镇静，嗜睡，癫痫样活动

非常罕见（少于0.01％）：运动障碍，共济失调，头晕，癫痫发作，顺行性健忘症

未报告的频率：不自主运动，活动过度，警觉性下降，嗜睡，长时间/术后镇静，抽搐/戒断抽搐，感觉晕厥，强直/阵挛性运动和肌肉震颤

上市后报告：迷走神经发作，逆行性健忘症，浮躁，无力动作，嗜睡，言语不清，感觉异常，失去平衡，头昏眼花，烧灼感，emerge妄或躁动^[参考]

心血管的

口服：

常见（1％至10％）：心动过缓，重婚

未报告频率：心率增加，心脏骤停，心力衰竭，收缩压和舒张压降低

肠胃外：

常见（1％至10％）：低血压

非常罕见（少于0.01％）：心动过缓，心脏骤停，血管舒张

未报告频率：血栓性静脉炎，血栓形成，血压和脉搏率变化

上市后报告：双重症，室性早搏，心动过速，淋巴节律，血肿，心血管衰竭，心血管反应，严重的心肺不良事件^[参考]

本地

肠胃外：

常见（1％至10％）：IM注射部位疼痛，IV部位压痛/注射时疼痛/发红/渗入

罕见（0.1％至1％）：IM注射部位硬结/发红/肌肉僵硬，IV部位静脉炎

未报告频率：注射部位红斑，注射部位疼痛

上市后报告：注射部位蜂巢状升高，注射部位温暖或寒冷^[参考]

精神科

口服：

普通（1％至10％）：躁动

未报告的频率：烦躁不安，禁忌，兴奋，攻击性，情绪波动，幻觉，意识错乱，不适当/不良行为，行为/情绪障碍，幸福感，性欲障碍，躁动，易怒，妄想，愤怒爆发，噩梦，精神病，身体依赖，戒断症状，​​虐待，抑郁症（现有的，未观察到的抑郁症）

肠胃外：

非常罕见（少于0.01％）：攻击/攻击性，躁动，愤怒，幻觉，敌意，混乱/混乱状态，欣快情绪/欣快感

未报告的频率：愤怒，兴奋/阵发性兴奋，滥用，药物依赖和戒断综合征

售后报告：议论，神经质，焦虑，不安，睡眠障碍，失眠，噩梦，烦躁不安，烦躁不安，紧张，情绪变化，梦during以求^[参考]

皮肤科

口服：

普通（1％至10％）：皮疹

罕见（0.1％至1％）：瘙痒和荨麻疹

肠胃外：

未报告频率：血管性水肿

上市后报告：荨麻疹，皮疹，瘙痒，皮肤反应^[参考]

眼科

口服：

未报告频率：复视，斜视，视力模糊

肠胃外：

常见（1％至10％）：眼球震颤

售后报告：视力模糊，复视，精确的瞳孔，视力障碍，眼睛聚焦困难，眼睑周期性运动^[参考]

其他

口服：

未报告频率：疲劳，跌倒

肠胃外：

常见（1％至10％）：矛盾的反应

非常罕见（少于0.01％）：疲劳，跌倒，攻击/身体攻击

上市后报告：麻醉后长时间出现，耳朵阻塞，发冷，虚弱，肿胀，出现时做梦^[参考]

过敏症

口服：

未报告频率：超敏反应

肠胃外：

未报告频率：过敏，过敏性休克

上市后报告：过敏反应，类过敏反应^[参考]

肌肉骨骼

口服：

未报告频率：肌肉无力，骨折

肠胃外：

未报告频率：骨折^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。